Terapie przeciwdrobnoustrojowe w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie

Terapie przeciwdrobnoustrojowe w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie

Wprowadzenie

Drobnoustroje Gram-dodatnie (w tym bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus i Enterococcus) należą do najczęstszych bakteryjnych przyczyn zakażeń klinicznych. Wynika to przede wszystkim z ich związku z różnorodnym spektrum patologii, od łagodnych infekcji skóry i tkanek miękkich (SSTI) do zagrażającej życiu sepsy ogólnoustrojowej i zapalenia opon mózgowych
. Chociaż w leczeniu takich chorób istnieje już wiele środków przeciwdrobnoustrojowych, pojawiające się problemy, takie jak oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) i innowacje w świadczeniu usług opieki zdrowotnej, stworzyły zapotrzebowanie na środki przeciwdrobnoustrojowe o nowym spektrum działania i profilach farmakokinetycznych (PK).

Chociaż ostatnio uwaga na całym świecie skupiła się szczególnie szczegółowo na problemie oporności wielolekowej (MDR) u bakterii Gram-ujemnych, oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe u bakterii Gram-dodatnich jest również poważnym problemem
. Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) jest być może paradygmatycznym przykładem i ma duże znaczenie globalne jako przyczyna zakażeń nabytych w społeczności i związanych z opieką zdrowotną,

. MRSA jest patogenem budzącym niepokój ze względu na jego wrodzoną oporność na prawie wszystkie β-laktamowe środki przeciwdrobnoustrojowe (tj. penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy), z obecnymi wyjątkami w postaci niektórych nowych cefalosporyn omówionych w dalszej części niniejszego przeglądu. Biorąc pod uwagę wyższą skuteczność porównawczą β-laktamów pierwszego rzutu w zakażeniach gronkowcowych, takich jak flukloksacylina i cefazolina, jest to szczególnie problematyczne w kontekście ciężkich zakażeń, w przypadku których stosowanie leków drugiego rzutu wiąże się z udowodnioną utratą korzyści w zakresie przeżywalności,
,
,

. Podobnie, enterokoki oporne na glikopeptydy (GRE) są uznawane za nowe patogeny, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością lub hospitalizowanych, i były związane z wybuchami epidemii w placówkach opieki zdrowotnej na całym świecie,

.

Zarządzanie zakażeniami klinicznymi musi być również rozpatrywane w kontekście zmieniającego się krajobrazu świadczenia opieki zdrowotnej
. Coraz częściej na całym świecie wdrażane są nowe metody zapewniania opieki szpitalnej pacjentom w warunkach ambulatoryjnych, w tym ambulatoryjna terapia przeciwdrobnoustrojowa (OPAT). Podejście OPAT ma udowodnioną skuteczność w leczeniu wielu zakażeń, w tym poważnych schorzeń, które wcześniej były leczone wyłącznie w warunkach szpitalnych,

. Efektywność kosztowa tego podejścia została wykazana w różnych systemach opieki zdrowotnej,
,

. Co więcej, usługa OPAT może zwiększyć autonomię pacjenta poprzez ułatwienie wcześniejszego wypisu i jako taka wiąże się z wysokim poziomem satysfakcji pacjenta
. W celu zapewnienia OPAT wzrosło zainteresowanie opracowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych o schematach dawkowania umożliwiających poruszanie się. Obejmuje to opracowanie nowych leków o odpowiednich profilach PK, a także innowacyjnych strategii podawania istniejących leków w warunkach ambulatoryjnych. Celem niniejszego artykułu jest przegląd dowodów dotyczących leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie, w tym szczepów opornych. Rozważono również wpływ schematów i strategii podawania zgodnych z OPAT.

Źródła i kryteria wyboru

Podjęto ukierunkowany przegląd literatury w internetowych biomedycznych bazach danych (PUBMED, EMBASE i Cochrane Library), biorąc pod uwagę opublikowane artykuły w czasopismach i streszczenia z konferencji istotne dla każdej pozycji tematycznej. Cytowania dostępne za pośrednictwem powyższych źródeł w dniu lub przed 26 lipca 2017 r. były brane pod uwagę w celu włączenia.

Glikopeptydy

Glikopeptydy, wankomycyna (VANC) i teikoplanina (TEIC), są bakteriobójczymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi o aktywności wyłącznie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim. Ich wspólny mechanizm działania jest podobny do mechanizmu działania β-laktamów, z tą różnicą, że ich działanie na syntezę ściany komórkowej odbywa się poprzez interakcję z cząsteczką D-alanylo-D-alaniny (DADA) prekursorów peptydoglikanu, hamując w ten sposób etap stabilizacji wiązań krzyżowych w tworzeniu ściany komórkowej bakterii
. Wszystkie dostępne dotychczas glikopeptydy mają znikomą dostępność biologiczną po podaniu doustnym i dlatego w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych muszą być podawane pozajelitowo – zwykle drogą dożylną (IV). TEIC oraz nowsze lipofilne glikopeptydy odgrywają coraz większą rolę w dostarczaniu OPAT; na nich skupimy się w tym rozdziale.

TEIC jest glikopeptydem silnie związanym z białkami, którego końcowy okres półtrwania wynosi około 150 godzin
. Podobnie jak w przypadku innych leków silnie związanych z białkami, w celu osiągnięcia szybkiego stanu stacjonarnego w osoczu konieczne jest obciążenie: zwykle zaleca się dwunastogodzinne dawkowanie przez trzy do pięciu dawek, a następnie dawkowanie raz na dobę
. Odpowiednie dawkowanie jest kluczowe dla skuteczności TEIC, szczególnie w głęboko zakorzenionych lub ciężkich infekcjach. Aktualne wytyczne zalecają obecnie dawki 12mg/kg, ponieważ wykazano, że niższe dawki są znacznie gorsze od leków porównawczych w przypadku głęboko zakorzenionych lub złożonych zakażeń i wiążą się z niepowodzeniem
. Ze względu na tę zmianę w zaleceniach dotyczących dawkowania, Europejska Agencja Leków (EMA) nakazała przeprowadzenie dodatkowych badań monitorujących bezpieczeństwo i nadała status czarnego trójkąta (â-¼) wszystkim produktom zawierającym TEIC, wprowadzonym do obrotu w krajach europejskich
. TEIC jest ogólnie dobrze tolerowany z mniejszą liczbą reakcji związanych z nerkami lub infuzją niż VANC, chociaż należy przyznać, że obserwacja ta pochodzi w dużej mierze z wczesnych danych i niższych schematów dawkowania. Rzeczywiście, podwyższone poziomy TEIC mogą być związane ze zmęczeniem, a przy dłuższym stosowaniu opisywano odwracalną neutropenię
. Stężenia terapeutyczne można również osiągnąć przy dawkowaniu trzy razy w tygodniu; odnotowano pomyślne wyniki przy zastosowaniu tego schematu w przypadku wielu zakażeń, w tym zapalenia kości i szpiku wywołanego przez MRSA
. TEIC nie jest aktywny w przypadku większości zakażeń wywołanych przez GRE, z wyjątkiem tych, które wykazują fenotypy wrażliwe na TEIC, w tym vanB i vanC
. Odsetek gronkowców koagulazoujemnych jest również oporny. Zaleca się ścisłą współpracę z lekarzem specjalistą w dziedzinie chorób zakaźnych lub mikrobiologii w celu uzyskania porady dotyczącej interpretacji testów wrażliwości in vitro.

Nowe lipoglikopeptydy, ortawancyna (ORI) i dalbawancyna (DAL), są obecnie dopuszczone w Europie wyłącznie do leczenia SSTI, podczas gdy telawancyna (TELA) posiada licencję na leczenie szpitalnego/ wentylacyjnego zapalenia płuc (HAP/VAP). W Stanach Zjednoczonych (USA) licencja Food and Drug Administration (FDA) dla TELA różni się tym, że jest ona również dopuszczona do leczenia SSTI. Wszystkie te lipoglikopeptydy zawierają dodatkowy lipofilowy łańcuch boczny do macierzystej struktury glikopeptydowej, który, jak się uważa, zapewnia dodatkowe korzyści w porównaniu z TEIC i VANC na dwa sposoby. Po pierwsze, ta cząsteczka wchodzi w bliskie interakcje z hydrofobowymi składnikami w dwuwarstwie fosfolipidowej bakteryjnej błony plazmatycznej, w ten sposób zakotwiczając cząsteczkę glikopeptydu do błony – w bliskim sąsiedztwie docelowych peptydoglikanów
. Uważa się, że to zjawisko skutkuje lepszą porównywalną aktywnością bakteriobójczą. Po drugie, lipofilna natura tych środków zwiększa penetrację komórkową; w połączeniu z wysokim poziomem wiązania z białkami osocza, uważa się, że jest to przyczyną znacznie dłuższych biologicznych okresów półtrwania tych środków, szczególnie w porównaniu z VANC.
. Chociaż pojawiły się obawy dotyczące możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u podatnych pacjentów ze względu na znaczną ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu pojedynczej dawki, dane te sugerują, że ORI jest dobrze tolerowany w tym wskazaniu, a profil działań niepożądanych jest w dużej mierze nie do odróżnienia od VANC,

. Jednorazowy schemat dawkowania jest bezprecedensowy w leczeniu ciężkich zakażeń i może być bardzo korzystny dla pacjentów, u których przestrzeganie zaleceń lub założenie wenflonu może być mniej odpowiednie
. ORI jest również unikalny w swojej klasie pod względem aktywności wobec GRE wyrażających zarówno fenotyp vanA, jak i vanB, a zatem może stanowić nową opcję w leczeniu złożonych zakażeń związanych z GRE, w tym zapalenia wsierdzia
. DAL jest licencjonowany (Xydalba®, Correvio UK Ltd) do podawania jako pojedyncza dawka dożylna 1,5 g lub jako dwie dawki (1 g i 500 mg) podawane w dniu pierwszym i ósmym
; oba schematy wydają się mieć równoważną skuteczność w tym wskazaniu
. Dane z podwójnie ślepych badań RCT DISCOVER 1 i 2 sugerują, że DAL był nie gorszy od co najmniej trzydniowego dożylnego podawania VANC, kontynuowanego lub uzupełnionego doustnym linezolidem (LZD) w celu zakończenia 10-14-dniowej terapii ostrych bakteryjnych SSTI. Skuteczność utrzymywała się u pacjentów z MRSA,

. DAL jest nieaktywny dla fenotypu vanA GRE, ale zachowuje aktywność w przypadku fenotypów vanB i vanC (niski poziom oporności na VANC)
. Wskazania dla DAL będą prawdopodobnie podobne do ORI w przewidywalnej przyszłości, biorąc pod uwagę ich podobne profile PK i wskazania licencyjne. TELA jest licencjonowana (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) do leczenia SZP (w tym VAP), o którym wiadomo (lub podejrzewa się), że jest wywołane przez MRSA, w dawce dobowej 10 mg/kg
. W badaniach ATTAIN 1 i 2, TELA (w połączeniu z odpowiednią osłoną przed bakteriami Gram-ujemnymi, jeśli jest to wymagane) była nie gorsza niż VANC u pacjentów z HAP/VAP
. Na podstawie danych z badań pojawiły się jednak obawy dotyczące nefrotoksyczności preparatu TELA; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w niepublikowanej analizie post-hoc stwierdzono zwiększoną nadumieralność w ramieniu TELA w porównaniu z VANC
. Znalazło to odzwierciedlenie w licencjach europejskich i amerykańskich, które wykluczają stosowanie u tych pacjentów. Jest kwestią sporną, czy jest to związane z wewnętrzną nadmierną toksycznością, czy też odzwierciedla jedynie znaczną ilość danych informujących o bezpieczniejszym przepisywaniu VANC u tych pacjentów. Biorąc pod uwagę dostępność tańszych i potencjalnie bezpieczniejszych środków, rola TELA w jej licencjonowanym wskazaniu pozostaje niejasna. Dalsze dane z RCT mogą być pomocne w ustaleniu, czy środek ten ma niszę terapeutyczną niezaspokojoną przez inne środki przeciwbakteryjne.

Daptomycyna

Cykliczny lipopeptyd Daptomycyna (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) ma szerokie spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, w tym GRE i MRSA. Strukturalnie, DAPT składa się z 13-członowego hydrofobowego polipeptydu z lipofilowym łańcuchem bocznym
. Uważa się, że struktura ta nadaje unikalny mechanizm działania, choć nie jest on w pełni poznany. Sugeruje się, że region lipofilowy wbudowuje się w błonę komórkową bakterii, oligomeryzując w struktury przypominające pory, przez które następuje znaczny odpływ jonów potasu
. Natychmiastowe zatrzymanie syntezy DNA, RNA i białka następuje za depolaryzacją błony, co prowadzi do szybkiej śmierci komórki bakteryjnej. Lek jest silnie związany z białkami, a jego biologiczny okres półtrwania wynosi około dziewięciu godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co jest zgodne z dawkowaniem raz dziennie. DAPT jest dopuszczony do obrotu w Europie i Stanach Zjednoczonych w leczeniu SSTI (w dawce 4mg/kg raz na dobę) oraz prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE) i/lub bakteriemii wtórnej do S. aureus (w dawce 6mg/kg raz na dobę). Leczenie zakażeń dróg oddechowych jest przeciwwskazane, ponieważ DAPT jest wiązany i inaktywowany przez surfaktant płucny, co powoduje minimalną penetrację do miąższu płuc
. Wyniki pierwotnego otwartego badania, na podstawie którego zatwierdzono DAPT do stosowania we wskazaniu RIE, obejmowały niewystarczającą liczbę danych od pacjentów z lewostronnym (tj. zastawką aortalną lub mitralną) infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (LIE) otrzymujących DAPT, z tendencją do negatywnych wyników w tej podgrupie
. Jednakże ograniczone dane sugerują, że może to być związane z niewystarczającym dawkowaniem w LIE, ponieważ pomyślne wyniki osiągano stosując większe dawki w zakresie 10-12 mg/kg raz na dobę
. Jest to być może intuicyjne, biorąc pod uwagę, że DAPT wykazuje zależną od stężenia aktywność bakteriobójczą, ale jest również silnie związany z białkami, co skutkuje niższym poziomem wolnego, aktywnego leku przy niższych dawkach
. Jednak głównym działaniem niepożądanym DAPT jest zależna od dawki toksyczność mięśniowa. Zgłaszano bezobjawowe zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśniowe oraz, rzadziej, rabdomiolizę, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego u pacjentów otrzymujących długotrwale DAPT zaleca się regularne, co najmniej cotygodniowe monitorowanie CK; pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy związane z mięśniami. Należy unikać jednoczesnego przepisywania z innymi lekami związanymi z miopatią (w tym statynami). Zgłaszano oporność na DAPT u pałeczek Gram-dodatnich, ale obecnie jest ona stosunkowo rzadka. Niemniej jednak, oporność była zgłaszana podczas długotrwałego leczenia zakażeń o dużym obciążeniu mikrobiologicznym, takich jak głęboko umiejscowione ropnie lub infekcyjne zapalenie wsierdzia. Mechanizmy leżące u podstaw oporności na DAPT są obecnie słabo poznane, ale postuluje się istnienie niezwiązanych ze sobą mutacji, w znacznym stopniu zaangażowanych w syntezę prekursorów ściany komórkowej, u wielu organizmów Gram-dodatnich, w tym gronkowców i enterokoków,

. Mimo że DAPT jest atrakcyjną opcją do stosowania raz dziennie w leczeniu OPAT złożonych zakażeń, farmaceuci muszą zadbać o zrównoważenie ryzyka miopatii z bardzo realnym ryzykiem niepowodzenia leczenia w przypadku podania zbyt małej dawki DAPT. Dokładne monitorowanie odpowiednich parametrów klinicznych oraz staranny dobór pacjentów będą prawdopodobnie miały kluczowe znaczenie dla zapewnienia pomyślnych wyników w takich przypadkach.

Oksazolidynony

Oksazolidynony (OXAs) są najnowszą klasą środków przeciwdrobnoustrojowych, które zostały dopuszczone do stosowania u ludzi. OXA posiadają szerokie spektrum działania bakteriostatycznego, głównie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, w tym MRSA i enterokokom opornym na wankomycynę (VRE). Uważa się, że OXAs hamują syntezę białek bakteryjnych poprzez hamowanie tworzenia się „kompleksu inicjacyjnego” – złożonej struktury podjednostek 30S i 50S rybosomalnego kwasu rybonukleinowego (rRNA), transferowego RNA (tRNA) i messenger RNA (mRNA). Oksyny wiążą się z częścią 23S podjednostki 50S rRNA, hamując w ten sposób translację mRNA na najwcześniejszym etapie
. Jest to przeciwieństwo innych środków o aktywności inhibitora syntezy białek (takich jak makrolidy i linkozamid, klindamycyna), które zapobiegają wydłużaniu powstającego łańcucha peptydowego
. Dotychczas zidentyfikowano kilka głównych mechanizmów oporności na OXA, z których najczęstszy jest specyficzny dla tej klasy, obejmujący mutację G2576T/U podjednostki 23S rRNA
. Drugi mechanizm oporności obejmuje kodowany w plazmidzie gen cfr, enzym o aktywności metylotransferazy 23S rRNA, który nadaje fenotyp panoporności obejmujący chloramfenikol, klindamycynę i LZD
. Podobnie, panoporność OXA, w której pośredniczy gen przenośnego transportera, optrA, została zaobserwowana zarówno u ludzi, jak i u zwierząt weterynaryjnych w całych Chinach, w tym u zwierząt, od których pozyskuje się żywność
. Biorąc pod uwagę skłonność do przenoszenia plazmidów pomiędzy szczepami, cfr i optrA są prawdopodobnie najbardziej niepokojącymi mechanizmami oporności na OXA zaobserwowanymi do tej pory. Niemniej jednak oporność na OXA pozostaje stosunkowo rzadka zarówno u gronkowców, jak i enterokoków, a ich unikalny sposób działania zachowuje aktywność w obecności mutacji nadających oporność na inne inhibitory syntezy białek.

LZD był pierwszym OXA, który uzyskał europejską licencję na produkt w 2000 r. do empirycznego stosowania w ciężkim zapaleniu płuc i powikłanych SSTI, gdy alternatywne środki są nieodpowiednie. Niemniej jednak, istnieje znaczne doświadczenie wspierające stosowanie LZD w zakażeniach kości i stawów, zapaleniu wsierdzia i bakteriemiach, pomimo pewnych obaw dotyczących stosowania środka bakteriostatycznego w takich warunkach,

. Rzeczywiście, w przypadku zakażeń związanych z GRE, LZD jest zwykle lekiem pierwszego rzutu, niezależnie od miejsca i ciężkości zakażenia. W przeciwieństwie do licencji europejskiej, wskazanie to było od początku uwzględnione na etykiecie FDA
. Podobnie, etykiety FDA uznają również wartość LZD w leczeniu zakażeń wywołanych przez MDR Streptococcus pneumoniae (pneumokoki) i Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B). Ostatnio europejskie i amerykańskie organy regulacyjne zatwierdziły tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, Wielka Brytania; TZD), OXA drugiej generacji, do leczenia ostrych zakażeń skóry i struktur skóry (SSSI) u dorosłych pacjentów. Dane z ESTABLISH-1 i ESTABLISH-2, obu badań RCT fazy III z podwójnie ślepą próbą, wykazujące brak wyższości TZD nad LZD w leczeniu SSSI, stanowiły podstawę decyzji o przyznaniu licencji,

. Co ważne, metodologia powyższych badań wykazała, że sześciodniowy kurs TZD podawany raz dziennie jest równoważny dziesięciodniowemu kursowi LZD podawanemu dwa razy dziennie w tym wskazaniu – prawdopodobnie odzwierciedlając biologiczny okres półtrwania około dwa razy dłuższy niż w przypadku LZD
. Podobnie jak LZD, TZD jest dostępny zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej i ma niemal całkowitą biodostępność dojelitową. TZD może być również skuteczny wobec organizmów opornych na LZD, w tym tych posiadających gen cfr
. Podsumowując, TZD może być stosowany w krótkotrwałym, ambulatoryjnym leczeniu SSSI, szczególnie u pacjentów, u których przestrzeganie zaleceń lub stosowanie terapii dożylnej może być problematyczne. Jednak wpływ TZD na koszty jest znaczny, zwłaszcza że LZD jest obecnie dostępny jako preparat generyczny w wielu częściach świata, w tym w Wielkiej Brytanii. W związku z tym LZD jest obecnie szeroko stosowany w brytyjskich ośrodkach OPAT do ambulatoryjnego leczenia zakażeń, w tym SSTI, w których normalnie wskazana byłaby terapia dożylna. Konieczne są dalsze dane, aby odpowiedzieć na pytanie o wyższość tej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych, a stosowanie TZD będzie prawdopodobnie ważne tylko w indywidualnych warunkach.

Dzięki hamującemu wpływowi na syntezę białek, OXAs są szczególnie przydatne w łagodzeniu zakażeń i zjawisk parazakaźnych wywołanych przez egzotoksyny polipeptydowe. Leukocydyna Pantona-Valentyny (PVL) jest wysoce wirulentną egzotoksyną wytwarzaną przez niektóre szczepy S. aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA) i MRSA, która jest związana z ciężkimi SSTI, martwiczym zapaleniem płuc i piorunującą sepsą układową,

. LZD jest jednym z leków z wyboru w ciężkich zakażeniach MRSA PVL-dodatnich, zwykle w połączeniu z innym skutecznym lekiem (tj. glikopeptydem i/lub ryfampicyną), ponieważ zarówno jawna, jak i indukowana oporność na klindamycynę jest w tej sytuacji stosunkowo powszechna
. Podobnie, LZD może odgrywać ważną rolę w leczeniu zakażeń wywołanych przez toksyczne szczepy Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A; GAS), odpowiedzialne za szkarlatynę, martwicze zapalenie powięzi i posocznicę ogólnoustrojową
.

Pomimo wyraźnych korzyści oferowanych w porównaniu z innymi środkami, profil działań niepożądanych OXAs może być problematyczny. Do najpoważniejszych z nich należą mielosupresja i toksyczność neurologiczna, w tym ciężka i czasami nieodwracalna neuropatia nerwu wzrokowego i obwodowego u maksymalnie 0,1% pacjentów,

. Istnieje hipoteza, że takie działania niepożądane są związane z hamującym wpływem na syntezę białek mitochondrialnych w sposób zasadniczo podobny do niektórych analogów nukleozydów, takich jak zydowudyna (AZT) i stawudyna (d4T), stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV
. Wpływ OXAs na szpik kostny i czynność nerwów wydaje się kumulować, chociaż obserwowano ciężkie działania niepożądane już po minimalnej ekspozycji. Dlatego też zdecydowanie odradza się długotrwałe stosowanie LZD, przekraczające cztery tygodnie, bez nadzoru specjalisty
. Większość międzynarodowych wytycznych nakazuje cotygodniowe monitorowanie pełnej morfologii krwi u wszystkich pacjentów otrzymujących LZD oraz staranne poradnictwo w zakresie objawów i oznak dysfunkcji neurologicznej. Dane z badań sugerują, że TZD może oferować korzystniejszy profil działań niepożądanych niż LZD, ale biorąc pod uwagę sześciodniowe ograniczenie leczenia, nie jest jasne, czy takie wyniki są miarodajne w kontekście terapii długoterminowej,

. Inną niepokojącą kwestią jest interakcja między OXAs, niektórymi pokarmami i lekami. Zarówno LZD, jak i TZD posiadają odwracalne działanie inhibitora monoaminooksydazy (rMAOI) i dlatego są generalnie przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z lekami sympatykomimetycznymi lub serotoninergicznymi, odpowiednio ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub zespołu serotoninowego (5-hydroksytryptaminowego)
. Podobnie, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, podczas leczenia najlepiej unikać nadmiernego spożycia pokarmów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (w tym dojrzałych serów, wędlin, produktów sojowych i piw warzonych)
. Farmaceuci będą prawdopodobnie odgrywać kluczową rolę w procesie doradztwa, aby upewnić się, że pacjenci otrzymujący te leki są w pełni świadomi tych ważnych interakcji.

Nowe cefalosporyny

Cefetarolina (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) i ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) to cefalosporyny piątej generacji, obie posiadające unikalne spektrum działania bakteriobójczego wśród β-laktamów. CTA i CBA wiążą się z wysokim powinowactwem do białek wiążących penicylinę (PBPs) 2A, 2X i 5 – transpeptydaz nadających oporność na β-laktamy u MRSA, pneumokoków opornych na penicylinę i Enterococcus faecium, odpowiednio,
,

. CTA jest dopuszczony do obrotu w Europie i USA w leczeniu powikłanych SSTI i zapalenia płuc nabytego w środowisku (CAP) u dorosłych. Dane z badań RCT CANVAS 1 i 2 przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby sugerują nie mniejszą skuteczność CTA niż VANC (plus aztreonam) w leczeniu powikłanych SSSI w zmodyfikowanej analizie intention-to-treat (mITT),

. Wykazano zgodność skuteczności między populacją mITT a populacją ocenianą klinicznie, co jest wynikiem uspokajającym. Istotnie, stało się tak pomimo obecności MRSA w około jednej trzeciej posiewów pacjentów. Jednakże, biorąc pod uwagę stosunkowo niską skuteczność ramienia porównawczego (tj. VANC) w leczeniu powikłanego zakażenia gronkowcowego, takie wyniki nie są chyba zaskakujące. Niemniej jednak CTA może odegrać rolę w leczeniu SSTI wywołanych przez MRSA, w przypadku których VANC i inne leki są nieodpowiednie lub nieskuteczne. W przypadku wskazań do leczenia CAP, w badaniach FOCUS 1 i 2, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo, stwierdzono, że CTA jest nie gorszy niż ceftriakson (CRO) w dawce 1 g raz na dobę w leczeniu CAP przy braku atypowych patogenów,

. Ponadto, w surowej analizie populacji mITTE, odsetek wyleczeń w przypadkach z wynikiem dodatnim na obecność pneumokoków był znacznie wyższy w ramieniu CTA (88,9% w porównaniu z 66,7%). Chociaż liczby są małe i uniemożliwiają wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, jest to prawdopodobnie spowodowane większą skutecznością CTA w przypadku szczepów opornych na penicylinę. Jednak wnioskowanie o jakiejkolwiek ogólnej korzyści może być trudne do uogólnienia na obszary o niższych wskaźnikach oporności pneumokokowej, takie jak Wielka Brytania, i może nie uzasadniać dodatkowych kosztów w porównaniu ze standardowymi terapiami pierwszego rzutu. Dodatkowo warto zauważyć, że w obu badaniach zastosowano stosunkowo niską dawkę CRO w ramieniu porównawczym (1 g raz na dobę). Pneumokoki z podwyższonymi minimalnymi stężeniami hamującymi penicyliny (MIC) mogą być skutecznie leczone poprzez zwiększoną ekspozycję na β-laktamy i dlatego nie jest jasne, czy CTA przyniosłoby podobne korzyści w porównaniu z większymi dawkami CRO u takich pacjentów, prawdopodobnie zgodnie ze standardową praktyką kliniczną
. Pomimo tych zastrzeżeń, CTA może być użytecznym lekiem ratunkowym w najtrudniejszych do leczenia zakażeniach, a wczesne dane sugerują potencjalne korzyści adiuwantowe w opornej na leczenie bakteriemii MRSA i zakażeniach enterokokowych MDR,

.

CBA posiada ogólnoeuropejską licencję na empiryczne leczenie CAP i HAP, z wyłączeniem VAP
. Licencję poparto danymi z dwóch badań RCT z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, które sugerowały brak wyższości CBA nad CRO± LZD (w przypadku WPR) i ceftazydymem (CFZ) ± LZD (w przypadku SZP) w populacji ocenianej klinicznie i mITTE,

. W badaniu CAP częstość występowania MRSA i pneumokoków MDR była niska, co wskazuje, że opcjonalny adiuwant LZD w ramieniu komparatora był w większości przypadków zbędny. W związku z tym tam, gdzie lokalna epidemiologia jest taka, że MRSA lub pneumokoki oporne na penicylinę są rzadkimi przyczynami CAP, CBA jest nie gorsze niż CRO, ale tam, gdzie wskaźniki są wyższe, dopiero okaże się, czy CBA oferuje korzyść w postaci wyleczenia klinicznego w porównaniu z CRO. Pozostaje to w bezpośredniej sprzeczności z wynikami badania HAP, w którym MRSA występowały u około 10% badanej populacji. U tych pacjentów CBA przyniosło dodatkową korzyść w porównaniu z ramieniem komparatora pod względem subiektywnej poprawy klinicznej do czwartego dnia leczenia (94,7% w porównaniu z 52,6%; różnica: 42,1%; 95% CI: 17,5-66,7). Możliwe, że ta obserwacja wiąże się z bakteriobójczymi właściwościami CBA na MRSA – patogen o wysokiej wirulencji – w porównaniu z bakteriostatycznym LZD
. Jednak podczas wizyty testowej (test-of-cure, TOC) nie stwierdzono różnicy w odsetku wyleczeń u pacjentów zakażonych MRSA. Dlatego też znaczenie kliniczne podkreślonego wyniku jest niejasne. CBA może być zatem korzystne u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z MRSA; połączenie z LZD może być realną opcją ratunkową dla pacjentów z ciężkim zakażeniem związanym z PVL-MRSA. Należy zaznaczyć, że europejskie i amerykańskie licencje na CBA wyraźnie wykluczają jego stosowanie we wskazaniu VAP. Wiąże się to z obserwacją wynikającą z analizy podgrup wspomnianego badania, w którym CBA nie spełnił pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w tym wskazaniu (37,7% vs 55,9%; różnica: -18,2%; 95% CI: 36,4;0). Przyczyny tego są niejasne, ale mogą być związane z brakiem aktywności przeciwpseudomonalnej CBA, ponieważ Pseudomonas izolowano w wydzielinie z dróg oddechowych w około jednej piątej przypadków VAP.

Profile działań niepożądanych CTA i CBA są stosunkowo nijakie, co jest fenomenem tej klasy, i są ogólnie dobrze tolerowane przez pacjentów. Farmaceuci kliniczni i lekarze wypisujący recepty muszą jednak pamiętać o związku między cefalosporynami a zakażeniami Clostridium difficile, który dotyczy w równym stopniu CBA i CTA, jak i innych leków z tej klasy.

Pompy elastomerowe: stosowanie flukloksacyliny w warunkach ambulatoryjnych

Flukloksacylina jest pochodną penicyliny o wąskim spektrum działania, drugiej generacji, o lepszej skuteczności porównawczej w leczeniu zakażeń wywołanych przez MSSA i paciorkowce wrażliwe na penicylinę w porównaniu z większością innych środków przeciwdrobnoustrojowych,

. U osób z prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) biologiczny okres półtrwania flukloksacyliny wynosi około 1,6 godziny, co powoduje konieczność stosowania sześciogodzinnego schematu dawkowania (w postaci przerywanego wlewu dożylnego) w celu zapewnienia wystarczającej ekspozycji ogólnoustrojowej
. Podawanie β-laktamów, w tym flukloksacyliny, w ciągłym wlewie dożylnym jest znane od około 20 lat. Początkowo miało to na celu wykorzystanie ustalonej zależności pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową (area-under-the-curve, AUC) a aktywnością bakteriobójczą leków przeciwbakteryjnych z grupy β-laktamów,

. Ostatnio, w celu ułatwienia podawania środków przeciwdrobnoustrojowych w OPAT, w tym flukloksacyliny, stosuje się elastomerowe pompy infuzyjne. Te przenośne urządzenia są noszone przez pacjenta, zwykle w saszetce wokół talii, i są zaprojektowane tak, aby dostarczać infuzję automatycznie po podłączeniu do odpowiedniej kaniuli dożylnej. Opublikowane dane dotyczące wyników tego podejścia wydają się być bardzo korzystne
. Nie ma jednak danych z RCT porównujących infuzje dożylne flukloksacyliny z bardziej uznanymi terapiami, w tym dożylną CRO. W zasadzie każdy lek przeciwdrobnoustrojowy może być podawany w ten sposób, pod warunkiem, że istnieją solidne dane dotyczące bezpieczeństwa i stabilności danego środka. Jest jednak jasne, że obecna baza danych dotyczących stabilności środków przeciwdrobnoustrojowych w urządzeniach przenośnych nie spełnia zalecanych wytycznych krajowych; przynajmniej w Wielkiej Brytanii
. W związku z tym unikalna baza wiedzy i umiejętności farmaceutów klinicznych – w tym doświadczenie w bezpiecznym dostarczaniu i zamawianiu leków – prawdopodobnie pozostanie centralnym elementem struktury zarządzania wysokiej jakości usług OPAT w przyszłości.

Skanowanie horyzontu w terapii przeciwdrobnoustrojowej Gram-dodatnich: od nowych związków do leków renesansowych

Rosnący problem globalnej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe doprowadził do zwiększonego zainteresowania stosowaniem i rozwojem środków przeciwdrobnoustrojowych o nowych właściwościach w zakresie oporności. Solitromycyna (SOL) jest nowym środkiem przeciwdrobnoustrojowym z klasy fluoroketolidów; pochodna istniejących makrolidów, w tym erytromycyny
. Podobnie jak jego strukturalni homologowie, SOL posiada aktywność bakteriostatyczną poprzez hamowanie podjednostki rybosomalnej 50S
. Zapewnia to stosunkowo szerokie spektrum działania wobec wielu bakterii Gram-dodatnich (w tym MSSA i pneumokoków)
. Oporność wydaje się być rzadka, z zachowaną aktywnością wobec szczepów MDR pneumokoków, w tym tych z wysokim poziomem oporności na makrolidy
. Rzeczywiście, dane z dwóch badań RCT z podwójnie ślepą próbą potwierdziły brak wyższości SOL podawanego doustnie i dożylnie (w porównaniu z moksyfloksacyną) w leczeniu CAP, w tym w przypadkach wywołanych przez pneumokoki oporne na makrolidy,

. SOL wykazuje jednak duże podobieństwo strukturalne do telitromycyny, ketolidu wycofanego w 2007 roku przez FDA w związku z istotnymi obawami dotyczącymi bezpieczeństwa wątrobowego i neurologicznego,

. Podobne obawy pojawiły się w przypadku SOL, a FDA niedawno odmówiła zatwierdzenia leku w oczekiwaniu na dalsze dane – co prawdopodobnie uniemożliwi powszechne stosowanie tego środka w przewidywalnej przyszłości
.

W trakcie opracowywania jest szereg fluorochinolonów nowej generacji (FQ), o kluczowej aktywności wobec organizmów Gram-dodatnich. FQs posiadają silne działanie bakteriobójcze poprzez interakcje z bakteryjną gyrazą DNA i topoizomerazą IV, obie niezbędne do replikacji DNA
. Delafloksacyna ma szerokie spektrum działania wobec ważnych patogenów Gram-dodatnich, w tym MRSA i GRE. Dane z badań II fazy sugerują, że delafloksacyna jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu SSTI, w porównaniu z VANC, tigecykliną (TIGE) i LZD,

. Dane doświadczalne sugerują również potencjalną rolę w zakażeniach dolnych dróg oddechowych (RTI),

. Podobnie, nemnonoksacyna i zabofloksacyna są spokrewnionymi FQ z danymi wspierającymi ich zastosowanie w infekcyjnych zaostrzeniach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i CAP,

. Miejscowo stosowana ozenoksacyna posiada silną aktywność in vitro wobec MRSA i MSSA, w tym szczepów opornych na ciprofloksacynę, i wydaje się być skuteczna w empirycznym leczeniu powierzchownych zakażeń skóry, takich jak liszajec lub zakażony wyprysk
. Dlatego ozenoksacyna może w przyszłości odgrywać rolę w protokołach dekolonizacji MRSA, gdy oporność lub alergia uniemożliwiają stosowanie mupirocyny (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) lub kremu do nosa zawierającego chlorheksydynę/neomycynę (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals). Rozwój nowych FQ musi być jednak rozpatrywany w kontekście obaw dotyczących toksyczności. Biorąc pod uwagę potencjalnie poważny profil działań niepożądanych istniejących FQ (w tym zerwanie ścięgna, zaburzenia rytmu serca i odwarstwienie siatkówki), nowe środki z tej klasy będą prawdopodobnie przedmiotem intensywnej kontroli przed i po udzieleniu licencji. Konieczne będzie uzyskanie dalszych danych w celu spełnienia wymagań amerykańskich i europejskich organów regulacyjnych, ale środki te mogą odegrać pewną rolę w leczeniu zakażeń MDR, w przypadku których istniejące środki są nieodpowiednie.

Zgodnie z koncepcją cyklicznego stosowania i mieszania środków przeciwdrobnoustrojowych farmaceuci kliniczni muszą być świadomi wartości, jaką starsze środki przeciwdrobnoustrojowe mogą mieć w leczeniu zakażeń MDR oraz jako składniki schematów zgodnych z OPAT: zostały one omówione w tej sekcji. Ponadto stosowanie doustnych środków przeciwdrobnoustrojowych o wysokiej biodostępności prawdopodobnie wzrośnie, biorąc pod uwagę wstępne dane z OVIVA – wieloośrodkowego RCT porównującego skuteczność doustnych i dożylnych środków przeciwdrobnoustrojowych u dorosłych z zakażeniami kości, stawów lub ortopedycznymi zakażeniami związanymi z metalami
. Wczesne dane z tego badania potwierdzają brak wyższości leków doustnych w tym przypadku. Bardzo ważne jest jednak uwzględnienie heterogeniczności populacji badania OVIVA, obejmującej różnorodne cechy demograficzne, typowe dla zakażenia i mikrobiologiczne. Dlatego też analiza podgrup będzie miała kluczowe znaczenie dla zrozumienia optymalnego postępowania na poziomie indywidualnego pacjenta, a obecnie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Szczególnie ważne jest zwrócenie uwagi na fakt, że oznaczanie wrażliwości jest niezbędne do prowadzenia terapii doustnej w tym środowisku. Gronkowce, w szczególności, są zmiennie wrażliwe na środki doustne z wysokim poziomem heterogenności pomiędzy izolatami
. Klindamycyna, doksycyklina i trimetoprim-sulfametoksazol (ko-trimoksazol) mają dobrą skuteczność wobec wrażliwych szczepów gronkowców, w tym MRSA i gronkowców koagulazoujemnych. Środki te są wysoce biodostępne doustnie, a przy dłuższym stosowaniu dobrze penetrują przez skórę i tkanki mięśniowo-szkieletowe (MSK)
. Podobnie, doustny kwas fusydynowy (fusydynian sodu) i ryfampicyna mogą być przydatne w leczeniu wspomagającym głęboko umiejscowionych zakażeń gronkowcowych w MSK, w tym MRSA. Żaden z tych środków nie powinien być nigdy stosowany jako monoterapia; oporność pojawia się łatwo, nawet podczas leczenia,

. Ryfampicyna może być również przydatna w zapobieganiu tworzenia się biofilmu u pacjentów z zakażonymi protezami lub w zapobieganiu kolonizacji u pacjentów z bakteriemią i urządzeniami wewnątrzkanałowymi (np. stałe rozruszniki serca lub protezy zastawek serca),

. Niezbędne jest regularne monitorowanie testów czynności wątroby, ponieważ zapalenie wątroby wywołane przez leki występuje stosunkowo często i może zagrażać życiu. Fosfomycyna (FOS), środek zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1969 r., była wcześniej dostępna w Wielkiej Brytanii jedynie jako nielicencjonowany preparat doustny do leczenia niepowikłanych zakażeń dróg moczowych (UTI)
. W dobie rosnącej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe IV FOS otrzymał ostatnio europejską licencję na leczenie szerokiego zakresu zakażeń głębokich, w tym bakteriemii, zapalenia kości i szpiku kostnego oraz zapalenia opon mózgowych. Rzeczywiście, pojawiają się dane dotyczące jego skutecznego stosowania w różnych ciężkich infekcjach,

. FOS hamuje enzym bakteryjny, UDP-N -acetyloglukozaminę-3-enolpyruvyltransferazę (MurA), zaangażowaną w syntezę składników ściany komórkowej peptydoglikanu zarówno u organizmów Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych
. W związku z tym FOS posiadają szerokie spektrum działania bakteriobójczego, w tym pewne działanie przeciwko Pseudomonas aeruginosa. Ten unikalny sposób działania sprawia, że FOS jest potencjalną opcją w leczeniu infekcji wywołanych przez organizmy Gram-dodatnie MDR, w tym MRSA i VRE. Ogólnie uważa się, że FOS posiadają niską barierę dla rozwoju oporności, przy czym zmutowane szczepy łatwo rozwijają się in vitro

; w mniejszym stopniu może to wystąpić in vivo, nawet podczas dawkowania terapeutycznego,

. Można to do pewnego stopnia obejść poprzez stosowanie FOS w połączeniu z innymi środkami, takimi jak DAPT
. Ze względu na wysoką predyspozycję do oporności i wyjątkową aktywność wobec organizmów wysoce opornych, FOS powinny być zarezerwowane jako lek ostatniej szansy, gdy inne środki są przeciwwskazane z powodu oporności lub alergii. Chociaż preparat doustny (trometamol fosfomycyny) jest obecnie dopuszczony do obrotu w UE, nie udowodniono jego skuteczności poza wskazaniami do niepowikłanego zakażenia układu moczowego, dlatego nie powinien być stosowany w zakażeniach złożonych lub jako doustny środek wspomagający po terapii dożylnej. TIGE, półsyntetyczny analog tetracykliny, wykazuje aktywność wobec MRSA i VRE, a obecnie posiada licencję UE na leczenie powikłanych SSTI i zakażeń wewnątrzbrzusznych. TIGE działa bakteriostatycznie i dlatego jest mniej odpowiedni do leczenia bakteriemii, w których pożądane jest szybkie zabijanie bakterii. Zwykle podawany jako dożylna dawka obciążająca 100 mg, a następnie 50 mg dwa razy na dobę, TIGE może być użyteczną opcją terapeutyczną w leczeniu OPAT pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez organizmy MDR lub w przypadku, gdy alergia na β-laktamy wyklucza zastosowanie leków pierwszego rzutu. Pojawiające się dane sugerują, że schemat raz na dobę (w dawce 100 mg) wydaje się być wykonalny i dobrze tolerowany, i może być korzystny w przypadku podawania OPAT
.

Paradygmat praktyki klinicznej w zakresie zakażeń, której leczenie zakażeń wywołanych przez organizmy Gram-dodatnie jest tylko jednym z elementów, może ulec zmianie w erze rosnącego wykorzystania OPAT, wraz z głównym problemem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Farmaceuci prawdopodobnie odegrają znaczącą rolę w bezpiecznym i skutecznym stosowaniu i dostarczaniu leków przeciwinfekcyjnych poprzez podejście zespołu wielodyscyplinarnego. Łącznie będzie to miało krytyczne znaczenie, aby farmaceuci kliniczni utrzymywali i napędzali świadomość zasad zarządzania środkami przeciwdrobnoustrojowymi oraz znaczenia zaangażowania zespołu specjalistów ds. zakażeń w opiekę nad złożonymi pacjentami.