The Genotyping Blog
. 
Rosario García
Jakiś czas temu rozmawialiśmy o trisomiach występujących u ludzi, i komentowaliśmy, że istnieje osobna grupa trisomii, które są wyjątkowo zgodne z życiem. Te trisomies są te spowodowane przez duplikację lub podwójne dziedziczenie jednego z chromosomów płci, X i Y.
Trisomies, które występują w chromosomach płci mogą przejść niezauważone przez długi czas. Czasami ludzie, którzy je mają, dowiedzieli się o nich, ponieważ test genetyczny, który mieli w innym celu, był pozytywny.
Fakt, że większość z tych trisomii pozostaje niewykryta, ponieważ w obecności więcej niż jednego chromosomu X, jeden z nich jest „losowo” wybrany, a reszta jest nieaktywna, każdy z nich tworzy ciałko Barra, które jest po prostu „kulką” DNA z nieaktywnego chromosomu X. Inaktywacja chromosomu X następuje, aby zapobiec nadekspresji genów na chromosomie, gdy są one potrzebne tylko w pojedynczych dawkach. Po tej inaktywacji dochodzi jedynie do ekspresji genów na wybranym chromosomie X, co skutkuje normalnym lub prawie normalnym fenotypem.
Przyjrzyjrzyjmy się niektórym z tych trisomii, które mogą wystąpić na chromosomach płci:
Zespół potrójnego X (XXX)
Częstość występowania zespołu potrójnego X wynosi 1 dotknięta na 1 000 żywo urodzonych dziewcząt, chociaż może to być tylko szacunek, ponieważ większość osób z zespołem osiąga dorosłość nieświadomie i bez diagnozy.
Zespół potrójnego X polega na dziedziczeniu dodatkowego chromosomu X, tak że w genomie znajduje się 47 chromosomów zamiast zwykłych 46. Obecność tego dodatkowego chromosomu X jest spowodowana sporadycznymi niepowodzeniami w tworzeniu gamet u rodziców. Warto również wspomnieć, że ryzyko wystąpienia tych błędów w tworzeniu jajeczek i plemników wzrasta wraz z wiekiem ojca i matki. Stwierdzono również, że w przypadku zespołu potrójnego X większość tych błędów występuje w jajach.
Ale większość dodatkowych chromosomów X pochodzi z tych błędów w tworzeniu gamet, zaobserwowano, że około 20% dodatkowych chromosomów X powstaje w wyniku duplikacji jednego z dwóch chromosomów X we wczesnych etapach podziału zygoty. Ponadto, ten rodzaj duplikacji na wczesnym etapie rozwoju jest najczęstszym typem przyczyny obecności dodatkowego chromosomu X w mozaice, co występuje u tych osób, które mają dodatkowy chromosom w niektórych swoich komórkach, a nie w innych.
Jeśli chodzi o objawy, które pojawiają się w tym zespole, uważa się, że są one spowodowane nadmierną ekspresją niektórych genów chromosomu X, które wymykają się inaktywacji. Normalnie, te nieaktywowane geny w ciałku Barra przyczyniają się do normalnego fenotypu, ponieważ są potrzebne w „podwójnej dawce”. Ale w zespole potrójnego X wykazują większą dawkę ekspresji: „potrójną dawkę”, która może być nawet poczwórna lub pięciokrotna (w przypadku tetra- i pentasomii chromosomu X, które również istnieją i czasami występują). Pamiętaj, że dla każdego dodatkowego chromosomu X, będzie jeden więcej Barr corpuscle.
Symptomy nie zawsze są wspólne dla wszystkich dotkniętych osób i są dość zróżnicowane. Niektóre z najczęstszych objawów to: zwiększony wzrost, trudności w nauce (zwłaszcza w zakresie umiejętności motorycznych i językowych), hipotonia, problemy z nerkami, a czasami napady drgawkowe.
Inne objawy, które zostały zgłoszone w związku z zespołem potrójnego X obejmowały: fałdy epicanthal (takie jak fałda w powiece, która lekko zakrywa wewnętrzną część oka, gdzie znajduje się kanalik łzowy), nieprawidłowa krzywizna małego palca, mikrocefalia, pewne problemy z koordynacją, zwiększone ryzyko skoliozy, niska samoocena i zwiększone ryzyko lęku i/lub depresji, nieco niższy niż przeciętny iloraz inteligencji, dysleksja, zaburzenia językowe, nieprawidłowo szeroko rozstawione oczy, ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi), brak lub wady rozwojowe jajników i/lub macicy, utrata funkcji jajników na długo przed menopauzą, opóźnione dojrzewanie płciowe lub przedwczesne dojrzewanie płciowe, płaskostopie, infekcje dróg moczowych itp.
Pomimo wszystkich powyższych objawów, osoby dotknięte tym zespołem zazwyczaj nie wykazują wielu charakterystycznych cech fizycznych, ani nie mają zazwyczaj problemów z płodnością lub reprodukcją. Ponadto duża liczba osób dotkniętych tym zespołem jest bezobjawowa (nie wykazuje żadnych oznak wskazujących na występowanie zespołu), co przyczynia się do tego, że mogą one nie być świadome posiadania dodatkowego chromosomu X
Leczenie pacjentów z zespołem potrójnego X polega na ogół na pomocy psychologicznej i edukacyjnej w celu wyrównania opóźnień w nauce, doradztwie w zakresie leczenia bezpłodności oraz wsparciu ze strony organizacji zrzeszających osoby dotknięte tym zespołem. Jednakże, jak wspomniano powyżej, objawy mogą być bardzo łagodne i osobom dotkniętym tym schorzeniem bardzo łatwo jest prowadzić normalne życie.
Zespół Klinefeltera (XXY)
Zespół Klinefeltera występuje u około 1 chorego na 500 żywych urodzeń. Jednakże, podobnie jak w przypadku zespołu potrójnego X, możliwe jest, że liczba ta jest jedynie szacunkowa, ponieważ duża część osób dotkniętych zespołem Klinefeltera osiąga dorosłość nie wiedząc o jego istnieniu.
Zespół ten występuje u osób, które posiadają parę chromosomów XY oraz od jednego do trzech dodatkowych chromosomów X (XXY, XXXY, XXXXY). Dlatego osoby te mają odpowiednio 47, 48 lub 49 chromosomów w swoich komórkach. Najczęściej obecny jest tylko jeden dodatkowy chromosom X, a objawy stają się tym bardziej dotkliwe, im więcej dodatkowych chromosomów X dana osoba ma w swoich komórkach. Z drugiej strony, ciałko Barra pojawia się również dla każdego dodatkowego chromosomu X w parze XY.
W przypadku zespołu Klinefeltera duplikacja (lub triplikacja, lub quadruplacja) chromosomu X występuje częściej podczas pierwszych podziałów zygoty, co jest spowodowane błędem w tworzeniu gamet rodziców (jajeczek XX lub plemników XY, w zależności od tego, u którego z rodziców występuje błąd). Chociaż najczęstszą przyczyną zespołu są błędy podczas wczesnego rozwoju zygoty, nie oznacza to, że nie może on być również spowodowany niepowodzeniem w tworzeniu gamet.
Objawy, które mogą wystąpić u osób dotkniętych zespołem Klinefeltera zostały opisane, ponieważ jest on przedmiotem badań od wielu lat, a zatem zebrano wiele danych i oznak zespołu.
Głównym objawem jest niepłodność, której przyczyną może być obniżony poziom testosteronu lub funkcja endokrynologiczna, mniejsze jądra, a czasami azoospermia (całkowity brak plemników i niezdolność do produkcji plemników) u osób z chromosomami XXY.
Inne objawy, które mogą być również charakterystyczne to: ginekomastia lub powiększenie piersi (chociaż jest to zazwyczaj spotykane tylko u jednej trzeciej osób z zespołem Klinefeltera), zwiększony wzrost, zmniejszona ilość i rozmieszczenie włosów na twarzy i ciele, zmniejszona koordynacja, pewien stopień hipotonii i nieco szersze biodra.
Te cechy występują od okresu dojrzewania i mogą mieć różny stopień zaangażowania. W rzeczywistości tylko około 10% osób cierpiących na zespół Klinefeltera rozważa przeprowadzenie operacji usunięcia piersi, a wiele z nich ma operację w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka piersi.
Niewiele cech fenotypowych odróżniłoby dorosłego osobnika XXY od osobnika XY. Wiele osób z zespołem XXY jest diagnozowanych dopiero w klinice leczenia niepłodności lub wspomaganego rozrodu.
Zespół Klinefeltera może być również wykryty w genetycznej diagnostyce prenatalnej lub zdiagnozowany w okresie dojrzewania, kiedy obecne są łagodne zmiany w rozwoju drugorzędowych cech płciowych.
Jak wspomniano powyżej, chociaż zespół Klinefeltera nie jest wyleczalny, niektóre z metod leczenia w celu złagodzenia lub zmniejszenia objawów obejmują zmniejszenie piersi, leczenie egzogennym testosteronem lub terapią hormonalną, leczenie bezpłodności i wspomaganego rozrodu oraz wsparcie edukacyjne i psychologiczne
Zespół XYY
Zespół XYY występuje u około 1 dotkniętego na 1 000 żywych urodzeń. Spośród nich, tylko 30% jest diagnozowanych prenatalnie, a 20% jest diagnozowanych w okresie dojrzewania lub gdy ujawniają się trudności w uczeniu się.
Zespół ten charakteryzuje się obecnością dodatkowego chromosomu Y, tak że osoba ma 47 chromosomów, a jej chromosomy płciowe to XYY. Większość przypadków, w których obecny jest dodatkowy chromosom Y, wynika z błędów w tworzeniu plemników, przez co niektóre z nich niosą ładunek genetyczny YY zamiast X lub Y. W wyniku fuzji z jajeczkiem zawierającym chromosom X powstaje trio chromosomalne XYY.
Podobnie jak w powyższych przypadkach, zespół XYY nie daje zbyt widocznych objawów, a wielu cierpiących nie zdaje sobie sprawy, że są dotknięci tym schorzeniem. Z drugiej strony, niektóre z bardziej widocznych objawów mogą obejmować: zwiększony wzrost (według niektórych badań, około 8 cm wyższy niż oczekiwano), zwiększone ryzyko trądziku, pewne trudności w nauce i opóźniony rozwój umiejętności werbalnych.
Powiększony rozmiar głowy, nieprawidłowo duże zęby, płaskostopie, zwiększona ilość tłuszczu w jamie brzusznej, skolioza, nieprawidłowo szeroko osadzone oczy i krzywizna małego palca w kierunku innych palców zostały również zgłoszone jako fizyczne oznaki zespołu XYY. Sporadycznie mogą wystąpić tiki, napady drgawkowe, astma, zwiększone ryzyko ADHD, depresja, lęk i/lub zaburzenia ze spektrum autyzmu.
Zespół XYY nie ma specyficznego leczenia z wyjątkiem wsparcia psychologicznego i edukacyjnego dla osób dotkniętych chorobą, ponieważ są one generalnie bezobjawowe i mogą prowadzić całkowicie normalne życie. Jak wspomniano powyżej, ponieważ nie mają żadnych objawów, większość cierpiących nigdy nie jest diagnozowana i nigdy nie jest świadoma, że ma dodatkowy chromosom Y.
***
Było wiele spekulacji na temat pewnych teorii i fałszywych mitów dotyczących trisomii chromosomów płci. Termin superkobieta nie jest już akceptowany w odniesieniu do kobiet z zespołem potrójnego X. Nie jest również prawdą, że większy odsetek mężczyzn z zespołem Klinelfeltera jest homoseksualny niż w ogólnej populacji mężczyzn. I nie znaleziono dowodów, że mężczyźni z zespołem XYY są bardziej agresywne i bardziej skłonny do offend.
Wszystkie te przekonania pochodzą ze starszych badań, które włączone koncepcji społecznych czasu i teraz zostały obalone kilka razy. Zespoły potrójnego X, Klinefeltera i XYY polegają jedynie na obecności dodatkowego chromosomu w genomie danej osoby.
Do zobaczenia w innym poście!
Referencje
O. Robinson i P. A. Jacobs. The Origin of the Extra Y Chromosome in Males with a 47, XYY Karyotype. (1999). Genetyka molekularna człowieka. Tom 8, numer 12, strony 2205-2209.
.