The Importance of Heterocyclic Compounds in Anti-Cancer Drug Design

The Importance of Heterocyclic Compounds in Anti-Cancer Drug Design

Heterocykle są kluczowymi składnikami strukturalnymi wielu leków przeciwnowotworowych dostępnych obecnie na rynku. Rzeczywiście, spośród nowych molekularnych środków przeciwnowotworowych zatwierdzonych przez FDA w latach 2010-2015, prawie dwie trzecie zawierało pierścienie heterocykliczne w swoich strukturach.

Ich przewaga w projektowaniu leków przeciwnowotworowych może być częściowo przypisana temu, że są one niezwykle powszechne w przyrodzie, a ogromna liczba procesów i mechanizmów komórkowych rozwinęła zdolność do interakcji z nimi. Ich wszechstronność oznacza, że istnieje wiele szlaków metabolicznych i procesów komórkowych w patologii nowotworowej, które mogą być podatne na leki oparte na heterocyklach.

W tym artykule przyjrzymy się niektórym z najważniejszych związków heterocyklicznych stosowanych obecnie w terapii nowotworów, zarówno dostępnych na rynku, jak i będących w fazie rozwoju, omówimy właściwości, które czynią je cennymi jako leki przeciwnowotworowe, oraz rozważymy korzyści płynące z włączenia heterocykli do bibliotek badań przesiewowych o wysokiej wydajności.

Definiowane jako związki cykliczne zawierające atomy węgla i co najmniej jednego innego pierwiastka (takiego jak azot, tlen i siarka), heterocykle są powszechne w biologii, występując w szerokim zakresie struktur od kofaktorów enzymatycznych do aminokwasów i białek. Odgrywają one istotną rolę w metabolizmie wszystkich istot żywych i są wykorzystywane na prawie każdym etapie wielu procesów biochemicznych niezbędnych do podtrzymania życia.

Ich powszechność wynika częściowo z szerokiego zakresu interakcji, w które są zaangażowane te struktury, co jest możliwe dzięki fizykochemicznym właściwościom ich heteroatomów, które mogą zachowywać się jak kwasy lub zasady, w zależności od pH ich środowiska (1).

Zdolność heterocykli do angażowania się w różnorodne oddziaływania międzycząsteczkowe, w tym zdolność donora/akceptora wiązań wodorowych, oddziaływania pistacji, wiązania koordynacyjne metali, jak również siły van der Waalsa i siły hydrofobowe, pozwala im wiązać się z enzymami na wiele sposobów. Ponadto, szeroki zakres rozmiarów pierścieni i permutacji strukturalnych oznacza, że heterocykle występują w szerokim zakresie kształtów i rozmiarów, co pozwala im dopasować się do równie zróżnicowanego zakresu strukturalnego kieszeni wiążących enzymów.

Dzięki ich funkcjonalnej wszechstronności, niezwykle powszechnemu występowaniu w przyrodzie i zaangażowaniu w dużą liczbę szlaków biologicznych, czy zwiększone inwestycje w projektowanie leków przeciwnowotworowych na bazie heterocykli będą nadal uzasadniać ich miejsce w wyścigu do zwalczania jednej z najbardziej wyniszczających chorób świata?

Rola heterocykli w projektowaniu leków przeciwnowotworowych

To właśnie dlatego, że heterocykle są tak powszechne w przyrodzie, stały się tak ważne w projektowaniu leków przeciwnowotworowych. Stanowiąc niezwykle liczną grupę cząsteczek o niespotykanym dotąd poziomie zmienności pod względem oddziaływań, w jakie mogą się angażować, związki oparte na heterocyklach, co nie dziwi, raz po raz tworzyły podstawę terapii lekowych.

W wyniku tych czynników struktury heterocykliczne od dawna odgrywają kluczową rolę w projektowaniu leków przeciwnowotworowych, występując w znaczącym stopniu w związkach przeciwnowotworowych dostępnych obecnie na rynku. Rzeczywiście, 65% leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych na rynek przez FDA w latach 2010-2015 zawierało heterocykle, a heterocykle stanowią podstawę wielu leków przeciwnowotworowych obecnie opracowywanych.

Heterocykle na bazie azotu

Heterocykle na bazie azotu mają szczególne znaczenie w projektowaniu leków przeciwnowotworowych, występując w prawie trzech czwartych heterocyklicznych leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych przez FDA w latach 2010-2015. Spośród wszystkich heterocykli azotowych indole są jednymi z najbardziej wartościowych, a badania wykazały ich zdolność do indukowania śmierci komórek w wielu liniach komórek nowotworowych (2).

W ciągu ostatnich kilku dekad wykazano, że indol i jego pochodne modulują szereg szlaków biologicznych implikowanych w progresji nowotworu. Obejmują one zapobieganie sygnalizacji komórkowej, normalnej progresji cyklu komórkowego, unaczynienia guza i naprawy DNA, jak również zdolność do wywoływania komórkowego stresu oksydacyjnego i śmierci komórek. Dwa z najważniejszych wczesnych środków przeciwnowotworowych na bazie indolu to winkrystyna i winblastyna – rozpoznawane ze względu na hamowanie polimeryzacji tubuliny od wczesnych i średnich lat 60-tych XX wieku, a oba nadal mają znaczenie kliniczne.

Winkrystyna (ryc. 1) jest stosowana jako lek kombinowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej oraz zarówno chłoniaka Hodgkina, jak i chłoniaków nieziarniczych, natomiast winblastyna jest typowo stosowana w leczeniu zaawansowanej choroby Hodgkina oraz przeciwko rakowi jąder. Hamowanie polimeryzacji tubuliny jest mechanizmem działania winblastyny, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego, wstrzymując podział komórek nowotworowych (3).

Indolokarbazole są blisko spokrewnionymi pochodnymi indoli, które, podobnie jak w przypadku szerszego zakresu samych heterocykli, wykazują szeroki zakres działań i dlatego w ostatnich latach skupiono się na ich potencjale przeciwnowotworowym. Szczególne znaczenie ma biegłość wielu indolokarbazoli jako inhibitorów kinazy białkowej, gdzie konstytutywnie aktywne kinazy białkowe są często kluczowymi czynnikami w złośliwej transformacji komórek podczas inicjacji nowotworu.

Jeden z takich indolokarbazoli, środek przeciwnowotworowy midostaurin (wielocelowy inhibitor kinazy białkowej oparty na indolokarbazolu), został zatwierdzony przez FDA do leczenia ostrej białaczki szpikowej jeszcze w kwietniu 2017 r., co pokazuje, jak istotne są heterocykle oparte na azocie do projektowania leków przeciwnowotworowych, nawet do dnia dzisiejszego.

Heterocykle na bazie tlenu

Heterocykle zawierające tlen są również obecne w wielu lekach przeciwnowotworowych. Wśród najwcześniej odkrytych, paklitaksel jest kluczowym lekiem w terapii nowotworów. Zawierający pierścień oksetanowy, jego sposób działania opiera się na depolimeryzacji polimerów mikrotubul, co skutkuje zahamowaniem mitozy w komórkach nowotworowych. Podobnie do sposobu działania winblastyny, powoduje to zahamowanie podziału komórek nowotworowych, co ostatecznie zatrzymuje raka na jego drodze.

Pomimo swoich korzyści, istnieje jednak szereg ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które zostały skorelowane z lekiem, w tym nadwrażliwość, problemy hematologiczne i neurotoksyczność. W rezultacie wiele wysiłku poświęcono znalezieniu alternatywnych terapii, które mają mniej działań niepożądanych, ale nadal wykazują silny potencjał terapeutyczny paklitakselu.

Najnowsze ostatnio opracowane heterocykliczne leki przeciwnowotworowe zawierające tlen obejmują inhibitory mikrotubul kabazytaksel i eribulinę, stosowane odpowiednio w leczeniu raka prostaty i przerzutowego raka piersi. Kabazytaksel (rysunek 2) jest stabilizatorem tubuliny, ale uważa się, że jest szczególnie interesujący w leczeniu wielolekoopornych nowotworów ze względu na jego oporność na komórkowy efflux przez pompę efflux p-glikoproteiny, wyrażaną przez wiele komórek raka opornościowego (4,5).

Kabazitaksel jest również zdolny do przekraczania bariery krew-mózg. Z drugiej strony mechanizm działania eribuliny jest nieco unikalny, wiąże się ona tylko z rosnącymi końcami mikrotubul podczas podziału komórki (gdzie inne leki wiążą zarówno rosnące, jak i skracające się końce), co prowadzi do przedłużonej blokady mitotycznej i ostatecznie śmierci komórki na drodze apoptozy (6). Jak wspomniano, eribulina jest stosowana w leczeniu zaawansowanego raka piersi i jest nie tylko skuteczna, ale wykazuje niski poziom toksyczności w porównaniu z alternatywnymi środkami cytotoksycznymi, co czyni ją idealną dla pacjentów (7).

Oprócz tego ostatnie badania doprowadziły do ponownego wykorzystania istniejących leków heterocyklicznych na bazie tlenu, pierwotnie opracowanych dla innych obszarów chorobowych, do stosowania jako środki przeciwnowotworowe. Jednym z godnych uwagi przykładów jest auranofin, związek heterocykliczny zawierający złoto, stosowany historycznie w leczeniu reumatycznego zapalenia stawów.

Podejmowane są liczne badania mające na celu ocenę auranofiny jako środka terapeutycznego w leczeniu wielu rodzajów nowotworów, w tym białaczki, chłoniaka i raka jajnika (gdzie ostatnio otrzymała ona zgodę FDA na przejście do II fazy badań klinicznych). Ponowne wykorzystanie leków w ten sposób jest znacznie bardziej przystępnym podejściem do odkrywania leków, ze względu na znaczne koszty związane z identyfikacją nowego kandydata i innymi działaniami badawczo-rozwojowymi (8).

Heterocykle na bazie siarki

Siarka jest kluczowym składnikiem kilku kofaktorów witaminowych, cukrów i kwasów nukleinowych, a także odgrywa ważną rolę w regulacji translacji poprzez sulfuryzację transferowego RNA. Biorąc pod uwagę znaczenie siarki w systemach biologicznych, heterocykle zawierające siarkę otrzymały wiele uwagi w rozwoju leków przeciwnowotworowych, podobnie jak ich odpowiedniki oparte na tlenie i azocie.

Na przykład, w niedawnym badaniu przesiewowym, pochodne tiofenu zostały ocenione pod kątem ich aktywności antyproliferacyjnej przeciwko ludzkim komórkom gruczolakoraka piersi, z szeregiem związków wykazujących obiecujące efekty hamujące. Badacze poinformowali, że ich wyniki mogą stanowić podstawę, dzięki której można zaprojektować przyszłe inhibitory kinazy tyrozynowej o mniejszej liczbie skutków ubocznych (9).

In addition, thiadiazole and thiazole structures have also shown to be of importance for cancer research in recent years; with a number of thiazolebased nitrogen mustard heterocycles having recently been shown to exhibit strong inhibitory activity towards a panel of human cancer cell lines. Dabrafenib jest cząsteczką leku przeciwnowotworowego zawierającą tiazol, która została zatwierdzona przez FDA w 2013 roku do stosowania u pacjentów z nowotworami związanymi ze zmutowaną wersją genu BRAF.

Jedną z takich grup pacjentów stanowili chorzy na przerzutowego czerniaka, w którym wykazano, że prawie połowa osób posiada zmutowaną wersję BRAF. Wstępne badania wykazały, że pacjenci ci mieli znacznie lepsze wyniki kliniczne i naprawdę zachęcające wskaźniki przeżycia w wyniku leczenia dabrafenibem (10).

Z tych postępów jasno wynika, że heterocykle wielu różnych gatunków nadal stanowią podstawę wielu skutecznych terapii przeciwnowotworowych. Nic więc dziwnego, że są one nadal w centrum uwagi w przemyśle odkrywania leków, a twórcy leków rozumieją, że ich szeroki repertuar oddziaływań molekularnych czyni z nich fantastycznych kandydatów do leków przeciwnowotworowych.

Postawienie heterocykli w centrum odkrywania leków przeciwnowotworowych

Pomimo szerokiej gamy heterocyklicznych leków przeciwnowotworowych dostępnych obecnie na rynku, wyzwania związane z opornością wielolekową, niską skutecznością terapeutyczną, niepożądanymi skutkami ubocznymi i słabą dostępnością biologiczną wymagają ciągłego rozwoju nowych środków przeciwnowotworowych. Większość leków dostępnych na rynku rozpoczyna swoją podróż w zakresie odkrywania i opracowywania leków jako związki „trafione” w badaniach przesiewowych o dużej wydajności.

Take olaparib, na przykład, heterocykliczny inhibitor PARP-1, który został zatwierdzony przez FDA pod koniec 2014 roku do leczenia raka jajnika (rysunek 3).

PARP-1 jest najobficiej występującym członkiem rodziny enzymów polimerazy poli ADP rybozowej (PARP), które są zaangażowane w szereg ważnych funkcji komórkowych, w tym naprawę DNA, replikację i różnicowanie komórek oraz martwicę. Niektóre formy raka są bardziej zależne od PARP w porównaniu z normalnymi komórkami, w tym te zawierające mutację BRCA, które polegają na PARP jako krytycznym mechanizmie naprawy DNA. To sprawia, że enzymy PARP są szczególnie atrakcyjnym celem leków w badaniach nad rakiem.

Wiele inhibitorów PARP naśladuje strukturę nikotynamidową biologicznej cząsteczki dinukleotydu nikotynamidowo-adeninowego (NAD+), która jest zaangażowana w normalną funkcję PARP-1, w celu zakłócania wiązania substratu z miejscem aktywnym enzymu. Olaparib działa w ten sposób, a zapobiegając podejmowaniu przez komórki nowotworowe naprawy DNA z udziałem PARP, jest w stanie powstrzymać je od podziału, ponieważ komórka nie jest w stanie naprawić śmiertelnych uszkodzeń DNA.

Niedawne badanie kliniczne III fazy z udziałem około 300 kobiet z przerzutowym rakiem piersi związanym z BRCA wykazało, że otrzymywanie olaparybu zmniejszyło szansę na progresję zaawansowanego raka o 42%, a sama progresja została opóźniona o około trzy miesiące (11).

Rozwój samego olaparybu rozpoczął się od wstępnego badania kolekcji związków Maybridge, biblioteki ponad 53 000 związków podobnych do hitów i związków wiodących. Na podstawie tego badania zidentyfikowano mimik nikotynamidu S 15065 jako posiadający potencjalną aktywność przeciwko PARP-1.

Poprzez systematyczne badania struktura-aktywność oparte na wydłużaniu łańcucha i podstawianiu pierścienia fenylowego, struktura S 15065 była systematycznie modyfikowana i ulepszana w celu maksymalizacji zdolności wiązania między związkiem a PARP-1. Ten proces rozwoju został znacznie ułatwiony i przyspieszony poprzez identyfikację silnego kandydata „hit” o pożądanych właściwościach wiążących.

Wniosek

Dzięki ich powszechnemu występowaniu w przyrodzie, jak również ich różnorodności strukturalnej i chemicznej, heterocykle odgrywają niezmiernie ważną rolę w odkrywaniu leków przeciwnowotworowych. Ich włączenie do około dwóch trzecich leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych przez FDA w pierwszej połowie tej dekady podkreśla ich ciągłe znaczenie w badaniach nad rakiem, z badaniami wykazującymi raz po raz główną rolę, jaką mają do odegrania w walce z rakiem.

Użycie kolekcji związków przesiewowych z silnym naciskiem na struktury oparte na związkach heterocyklicznych może nie tylko prowadzić do identyfikacji szerokiej liczby potencjalnie skutecznych kandydatów na leki, ale może również przyspieszyć proces opracowywania leków, ostatecznie oszczędzając czas, pieniądze i zasoby. DDW

–

Ten artykuł pierwotnie ukazał się w wydaniu DDW Summer 2017 Issue

–

Simon Pearce jest menedżerem segmentu rynkowego chemikaliów organicznych w Thermo Fisher Scientific, nadzorując zarówno portfele produktów organicznych Acros Organics, jak i Alfa Aesar. Simon dołączył do Thermo Fisher jako chemik syntetyczny w 1984 roku w ramach Maybridge i ma ponad 30-letnie doświadczenie w przemyśle chemicznym.

1 Komeilizadeth, H (2006). Does Nature Prefer Heterocycles? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.

2 El Sayed, MT et al (2015). Indole as Anticancer Agents. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.

3 Haque, IU (2010). Vinblastine: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.

4 National cancer institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.

5 Callagham, R et al (2014). Inhibition of the Multidrug Resistance P-Glycoprotein: Time for a Change of Strategy? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.

6 Shetty, N and Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.

7 Ates, O et al (2016). Efficacy and Safety of Eribulin Monotherapy in Patients with Heavily Pretreated Metastatic Breast Cancer. J BUON, 21: 375-381.

8 Roder, C and Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.

9 Said, M and Elshihawy, H (2014). Synteza, aktywność przeciwnowotworowa i zależność struktura-aktywność niektórych środków przeciwnowotworowych opartych na rusztowaniu cyklopenta (b) tiofenowym. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.

10 Welsh, S and Corrie, P (2015). Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.

11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib Slows Growth of BRCA-Related Metastatic Breast Cancer.

.