Uaktualniona klasyfikacja i wyniki leczenia u chorych na nisko zróżnicowane nowotwory śluzowe wyrostka robaczkowego
W tym badaniu LAMN ograniczone do ściany wyrostka robaczkowego i powierzchni błony surowiczej, bez rozsiewu do otrzewnej w momencie rozpoznania, nie miały ryzyka progresji choroby, podczas gdy te z chorobą otrzewnową składającą się z nowotworowego nabłonka niskiej klasy miały znaczne ryzyko. Co istotne, LAMNs prezentujące się z otrzewnowym rozprzestrzenianiem się acellularnej mucyny miały pośrednie ryzyko progresji choroby między tymi dwoma, wspierając ostatnie aktualizacje w staging tych nowotworów.
Nasze wyniki dostarczają dodatkowych dowodów, że pacjenci z LAMNs ograniczonymi do wyrostka robaczkowego nie mają ryzyka progresji choroby lub nawrotu. Dotyczy to zarówno LAMN z rozszerzeniem do mięśniówki właściwej (pTis), jak i tych z nabłonkiem nowotworowym lub acellularną mucyną w tkance miękkiej podtorebkowej (pT3), bez zajęcia powierzchni surowicy. W rzeczywistości, włączając 82 takie przypadki w obecnym badaniu, obecnie w literaturze opisano ponad 300 przypadków LAMN bez zajęcia powierzchni błony surowiczej i żaden z nich nie miał nawrotu choroby. Łącznie, wyniki te wspierają aktualne zalecenia, że pacjenci z takimi nowotworami powinni być uważani za odpowiednio leczonych wyłącznie przez appendektomię i sugerowałyby dalej, że kategoria pT3 w aktualnej klasyfikacji AJCC może być prawdopodobnie obniżona, z aktualnej grupy prognostycznej IIA (jeśli pM0) bliżej do oznaczenia pTis(LAMN) i ogólnej grupy prognostycznej 0.
Kliniczny dylemat, który może pojawić się w tej sytuacji, dotyczy rokowania i dalszych wymagań dotyczących obserwacji guzów z dodatnimi marginesami resekcji chirurgicznej, czy to z powodu acellularnej mucyny, czy nabłonka nowotworowego. W obecnym badaniu nie stwierdzono nawrotu choroby ani progresji wśród 4 przypadków pTisM0 i 2 przypadków pT4aM0 z dodatnimi marginesami resekcji, nie stwierdziliśmy również, aby status marginesu appendektomii był statystycznie związany z progresją choroby w naszej serii. Dane te potwierdzają wyniki wcześniejszych badań dotyczących marginesów chirurgicznych w LAMNs i potwierdzają wcześniejsze zalecenia dotyczące postępowania zachowawczego w tych przypadkach. Jednakże określenie statusu marginesu w resekcji LAMN jest z natury rzeczy trudne ze względu na obecność mucyny i jej tendencję do zanieczyszczania wycinków histologicznych. Tak więc, jeśli niewłaściwie oznaczone przypadki z „dodatnimi” marginesami z powodu wynaczynienia mucyny zostałyby włączone, znikome wskaźniki nawrotów, które zostały zgłoszone w tym otoczeniu, byłyby zawyżone. Rzeczywiście, przypadki, w których guz jest przylegający do marginesu, powinny prawdopodobnie cieszyć się korzyściami z ciągłej kontroli klinicznej .
Zidentyfikowaliśmy również 16 przypadków LAMN z acellularną mucyną rozciągającą się na powierzchnię surowicy wyrostka robaczkowego lub mezoappendix, ale bez dowodów na rozprzestrzenianie się wewnątrzotrzewnowe (pT4aM0). W jednym przypadku mucyna była obecna lokalnie w okolicy okołowyrostkowej w prawym dolnym kwadrancie (RLQ), ale została włączona do tej grupy (w przeciwieństwie do klasyfikacji jako pM1a), biorąc pod uwagę, że kryteria AJCC dla oznaczenia pM1a opisują „rozsiane śluzowate złogi w otrzewnej”. Jest to prawdopodobnie najmniej dobrze zdefiniowana i zbadana podkategoria zmian LAMN, z niewielką liczbą opisanych przypadków i brakiem szczegółowych informacji na temat składu komórkowego pozajelitowego komponentu choroby. Przeszukanie literatury ujawniło ~118 przypadków LAMN (włączając niniejsze badanie) z acellularną mucyną obecną w, ale zlokalizowaną w błonie surowiczej wyrostka robaczkowego i/lub otaczającym obszarze okołowyrostkowym (tj. bez rozsianej choroby otrzewnej). W sumie, wśród tych zgłoszonych przypadków, tylko 3 (2,5%) miały nawrót choroby podczas obserwacji. Wśród 12 pacjentów z pT4aM0 LAMNs i obserwacją kliniczną w naszym badaniu, żaden nie miał nawrotu choroby w ciągu średnio ~3,5 roku (mediana 3 lata). Jednak ponad połowa z tych pacjentów (58,3%) otrzymała śródoperacyjną HIPEC, a jeden pacjent z mucyną w RLQ przeszedł również CRS, interwencje, które mogły wpłynąć na ich korzystny wynik.
Tylko kilka z tych wcześniejszych badań dodatkowo oceniało przypadki, w których takie zlokalizowane depozyty poza-jelitowe zawierały komórki nowotworowe i razem stwierdzili, że w sumie 8 z 22 (36,4%) takich pacjentów rozwinęło śluzowate wodobrzusze podczas obserwacji, w tym dwóch, którzy ostatecznie zmarli z powodu choroby. Różnica rzędu wielkości w tempie progresji choroby pomiędzy LAMN z zlokalizowanymi acellular vs. cellular periappendiceal mucin deposits sugerowałaby, że nie należą one razem do tej samej grupy zaawansowania IIB AJCC. Tak więc, o ile brak rozróżnienia między mucyną acellularną a nabłonkiem nowotworowym przy ocenie LAMN może mieć zastosowanie dla kategorii pTis i pT3, o tyle pT4a może wymagać modyfikacji w celu wyodrębnienia przypadków, które wiążą się z udokumentowanym gorszym rokowaniem. Z pewnością wydają się one należeć do wyższego ogólnego stopnia zaawansowania prognostycznego w porównaniu z guzami pT3M0, które są obecnie oznaczane jako IIA.
Podobnie jak w przypadku statusu marginesu resekcji, szereg czynników może wpłynąć na właściwe oznaczenie stopnia zaawansowania pT4a w tych przypadkach. Acellular mucin, or even neoplastic epithelium, can appear on the serosal surface of the appendix due to intraoperative contamination or improper handling during gross sectioning, leading to inappropriate upstaging of the tumor. Biorąc pod uwagę, że odsetek progresji choroby w pT4aM0 LAMN jest niebagatelny, szczególnie w przypadkach spowodowanych obecnością nabłonka nowotworowego, należy zadbać o wykluczenie choroby resztkowej w otaczającej otrzewnej (RLQ). W wielu instytucjach, w tym w naszej, chirurgiczna ocena otrzewnej (wszystkich 4 kwadrantów) jest rutynowo wykonywana podczas laparoskopii diagnostycznej w tych przypadkach, podobnie jak nadzór radiologiczny co 6 miesięcy przez 5 lat. W pokrewnej kwestii, wiele badań wykazało znaczące współistnienie choroby uchyłkowej wyrostka robaczkowego z obecnością LAMN, co sugeruje, że uchyłki mogą powstawać z powodu zwiększonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego w otoczeniu LAMN lub mogą istnieć wcześniej i być wtórnie zaangażowane przez sam nowotwór śluzowy. W rzeczywistości, pęknięte lub nie, uchyłki wyrostka robaczkowego mogą symulować cechy LAMN i powodować błędną nadrozpoznawalność
W naszym badaniu, rażąca perforacja wyrostka robaczkowego była jedyną zmienną istotnie związaną z wyższym patologicznym stadium LAMN w analizie wieloczynnikowej. Podobnie jak w przypadku uchyłków, perforacja brutto może stanowić drogę wydostania się nabłonka nowotworowego lub acellularnej mucyny przez ścianę wyrostka robaczkowego, uwypuklając guz. Ponadto, perforacja może być wtórna do ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, przepukliny śluzówkowej lub prawdziwego rozrostu guza. Mimo, że LAMN z definicji nie są guzami inwazyjnymi o destrukcyjnym wzroście, ich forsowny wzrost lub rozcinanie mucyny może spowodować perforację wyrostka robaczkowego lub odwrotnie, perforacja spowodowana uciskiem światła i/lub zapaleniem (zapalenie wyrostka robaczkowego) może pozwolić na ucieczkę guza. Ta ostatnia sytuacja może być uważana za sytuację, w której guz jest nieprawidłowo upstaged, zwłaszcza, że kryteria AJCC staging uznają komórki guza lub acellular mucin continuous with the serosal surface through inflammation jako pT4a . Niezależnie od tego, co było pierwsze lub kwestii semantyki, rażąca perforacja wyrostka robaczkowego prawie na pewno doprowadziłaby do znalezienia guza poza wyrostkiem robaczkowym i wyższego przypisanego stadium. Jednakże, samo w sobie, nie musi to być oznaką agresywności nowotworu. Na poparcie tej tezy, rażąca perforacja nie była związana z progresją choroby w naszym badaniu i nie było progresji wśród przypadków pT4aM0. Perforacja może umożliwić wydostanie się mucyny i/lub komórek nowotworowych na powierzchnię błony surowiczej i do otaczającego obszaru okołoaortalnego, ale prawdopodobnie nie prowadzi do rozsiewu choroby do otrzewnej, chyba że guz ma do tego biologiczną zdolność.
Jedna z głównych zmian w najnowszej klasyfikacji AJCC nowotworów wyrostka robaczkowego dotyczy definicji zajęcia otrzewnej przez acellular mucin jako choroby przerzutowej, oznaczonej jako pM1a, mimo że uważa się, że ma ona najbardziej korzystne rokowanie wśród fenotypów histologicznych związanych z PMP . We wcześniejszych badaniach zaobserwowano mieszane wyniki wśród pacjentów z takimi guzami, przy czym w około połowie serii nie odnotowano progresji choroby, a w pozostałych opisano tylko po jednym przypadku z nawrotem w różnych liczbach przypadków i po różnej długości obserwacji. Biorąc pod uwagę wyniki tych badań razem, ogólny wskaźnik nawrotów w tej grupie wydaje się wynosić ~4-5%, chociaż niektóre z tych serii z mniejszą liczbą przypadków zgłaszały wskaźniki tak wysokie, jak 10-25% . W naszym raporcie stwierdziliśmy, że 22,2% przypadków z acellular peritoneal mucin at presentation had subsequent disease progression, despite that all cases that progressed had received HIPEC and had und undergone CRS, as well as receiving adjuvant systemic chemotherapy in one case. Może być wiele powodów, dla których nasze przypadki z acellular mucin in the peritoneum (pM1a) miały wyższy wskaźnik progresji w porównaniu ze średnią doniesień w literaturze. Badania mogą zawierać istotne różnice w populacji badanej (nasza instytucja jest ośrodkiem kierującym na leczenie LAMN), długości czasu obserwacji (nasze badanie miało medianę 3 lat), metodzie nadzoru (uwzględniliśmy progresję stwierdzoną w badaniach obrazowych) oraz liczbie przypadków w tej podgrupie zaawansowania (nasze badanie miało dość dużą liczbę takich przypadków: 27).
Analiza statystyczna (taka jak przeżycie Kaplana-Meiera) w obrębie tej samej badanej populacji najlepiej nadaje się do porównywania wskaźników nawrotów w grupach zaawansowania i stwierdziliśmy, że pacjenci z pM1a LAMNs mieli znacznie wyższy wskaźnik progresji w porównaniu z przypadkami pM0 i znacznie niższy w porównaniu z pacjentami pM1b, różnice, które utrzymywały się, gdy analiza została ograniczona do pacjentów, którzy przeszli udaną cytoredukcję. Jednak obecność acellular peritoneal mucin nie była związana ze wzrostem śmiertelności specyficznej dla choroby, która była znacznie mniejsza niż obserwowana w przypadku guzów pM1b. Niedawna, duża seria prospektywna potwierdziła, że choroba otrzewnej sklasyfikowana jako acellular mucin zgodnie z ostatnim konsensusem PSOGI (odpowiednik pM1a w systemie staging AJCC/TNM) ma korzystne rokowanie i znacznie wyższe 10-letnie przeżycie w porównaniu z PMP o niskim stopniu zaawansowania . Tak więc, chociaż nasze dane wspierają niedawne oznaczenie acellular peritoneal mucin jako pM1a, uważamy, że niekoniecznie należy on do tej samej ogólnej grupy prognostycznej, co pM1b (tj, etap IVA), biorąc pod uwagę znacznie niższe ryzyko progresji choroby i śmiertelności specyficznej dla choroby.
Różnica między komórkową i acellularną chorobą otrzewnej może być częściowo sztuczna, ponieważ przypuszczalnie nawet w przypadkach ze złogami acellularnymi komórki nowotworowe musiałyby być obecne w pewnym momencie, aby wytworzyć mucynę. Wspierając tę hipotezę, badania, które dotyczyły odpowiedniego pobierania próbek, wykazały, że dodatkowe bloki tkanek mogą pomóc w identyfikacji komórek nowotworowych w ~17% przypadków, tym samym podnosząc stopień zaawansowania takich przypadków do pM1b . Co ważne, z 6 przypadków pM1a, które nawróciły w naszym badaniu, w 4 (66,7%) stwierdzono nabłonek nowotworowy o niskim stopniu złośliwości, co nasuwa pytanie, czy tak właśnie było i czy był to właściwy stopień zaawansowania przez cały czas. Niemniej jednak, istotne różnice w częstości progresji choroby i DSS wśród tych grup zaawansowania sugerują, że istnieją rzeczywiste, biologicznie ważne rozróżnienia między nimi. Być może jest to kwestia liczby i / lub gęstości komórek nowotworowych obecnych w otrzewnowych basenach mucyny, które określają zarówno długoterminowe zachowanie choroby, jak i tempo, w którym są one wykrywane .
Jak oczekiwano, zaobserwowaliśmy rosnące wykorzystanie leczenia z wyższym etapem LAMN. Jednakże, ponieważ nie był to niezależny związek, próbowaliśmy włączyć miarę odpowiedzi na leczenie do analizy parametrów wpływających na progresję choroby, oceniając sukces cytoredukcji z CCS. Udana CRS była istotnie związana z niższymi wskaźnikami progresji choroby w analizie wieloczynnikowej: 52,3% pacjentów z CCS 0-1 uniknęło progresji choroby podczas obserwacji klinicznej. Ponadto, progresja choroby była istotnie związana z grupą zaawansowania AJCC/TNM nawet u pacjentów, u których wykonano CRS z dużym powodzeniem, co sugeruje, że stadium LAMN pozostaje najważniejszym czynnikiem prognostycznym dla wyników leczenia. Dwóch pacjentów z chorobą ograniczoną do wyrostka robaczkowego (1 pTis i 1 pT3) otrzymało HIPEC, ale obaj mieli dowody na rażącą perforację w wyrostku robaczkowym. Ponadto 7 (58,3%) pacjentów z acellularną mucyną okołowyrostkową (pT4aM0) otrzymało HIPEC, w tym trzy przypadki z rażącą perforacją i jeden z dodatnim marginesem resekcji. Brak ustalonych wytycznych dotyczących zaleceń terapeutycznych w tej sytuacji oraz zamieszanie dotyczące terminologii, klasyfikacji i rokowania prawdopodobnie przyczyniają się do nadużywania leczenia, co nie jest pozbawione niekorzystnych skutków ubocznych. Wspólne wysiłki patologów w celu osiągnięcia i wyegzekwowania konsensusu w nomenklaturze, klasyfikacji i inscenizacji przeszłyby długą drogę w kierunku osiągnięcia bardziej spójnych podejść do zarządzania .
Interesująco, 4,7% pacjentów w naszym badaniu miało równoczesne rozpoznanie IBD. Chociaż jest to prawie czterokrotnie wyższe niż częstość występowania IBD w populacji ogólnej w Stanach Zjednoczonych, nasze centrum medyczne jest głównym ośrodkiem referencyjnym dla diagnostyki, leczenia i nadzoru pacjentów z IBD, co wyjaśniałoby zwiększoną stawkę w tej kohorcie pacjentów. Większość z tych pacjentów (7 z 9, 77,8%) miała LAMN w stadium pTisM0, co sugeruje, że zwiększony nadzór u tych pacjentów, w tym przy użyciu takich metod, jak kolonoskopia i tomografia komputerowa, mógł doprowadzić do zwiększenia wykrywalności przypadkowych LAMN we wczesnym stadium. Ponadto, pacjenci ci byli równomiernie rozmieszczeni wśród podtypów IBD (pięciu z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i czterech z chorobą Crohna), co przemawia za tym, że zapalenie błony śluzowej jelita grubego nie jest czynnikiem predysponującym lub przyczyniającym się do patogenezy LAMNs. Ponadto, mimo że rozpoznanie IBD było istotnie skorelowane z brakiem nawrotów choroby w analizie jednoczynnikowej, związek ten znikał po włączeniu grupy zaawansowania do analizy wieloczynnikowej. Wreszcie, duże badanie case-control nie wykazało różnic w ogólnej częstości występowania śluzowatych torbielowatości wyrostka robaczkowego między pacjentami z IBD i kontrolami bez IBD .
Istnieją pewne ograniczenia w tym retrospektywnym badaniu, takie jak możliwość selekcji i stronniczości skierowania, biorąc pod uwagę, że nasze centrum medyczne leczy dużą populację pacjentów z tymi nowotworami. Staraliśmy się ograniczyć ten efekt, ustanawiając ściśle zdefiniowane i kompleksowe kryteria włączenia i wyłączenia oraz przeglądając wszystkie kolejne przypadki zidentyfikowane przez nasze wyszukiwanie. Skłonność do próbkowania wynikająca z różnic w postępowaniu z materiałami do badań patologii brutto lub oceny choroby otrzewnej podczas operacji mogła wpłynąć na wskaźniki wykrycia nabłonka nowotworowego w naszych przypadkach. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę, że jest to seria z jednego ośrodka, ograniczona liczba chirurgów operujących tych pacjentów i jednolita procedura grossing ustanowiona dla obsługi takich przypadków, powinny zminimalizować ten efekt. Nasze badanie miało znaczącą obserwację, szczególnie w przypadku pacjentów bez progresji choroby (średnia 48,7 miesiąca), co minimalizuje błąd przeniesienia i pozwala nam interpretować wyniki z pewną pewnością.
Podsumowując, donosimy, że progresja choroby w LAMNs jest istotnie związana z grupami prognostycznymi AJCC/TNM, szczególnie jeśli odnoszą się one do zakresu i rodzaju choroby otrzewnej w czasie diagnozy. Pacjenci z LAMN bez zajęcia otrzewnej (pM0) nie mieli progresji choroby w czasie obserwacji, podczas gdy pacjenci ze złogami otrzewnowymi zawierającymi komórki nowotworowe (pM1b) wykazywali znacząco gorsze wyniki, a pacjenci z wewnątrzotrzewnową acellularną mucyną (pM1a) mieli pośrednie ryzyko progresji choroby. Tak więc, podczas gdy ostatnie zmiany w klasyfikacji AJCC/TNM są wspierane przez nasze dane, dodatkowe modyfikacje specyficzne dla LAMN, takie jak obniżenie stopnia zaawansowania pT3, rozróżnienie mucyny komórkowej od acelularnej w kategorii pT4a oraz oddzielenie pM1a od pM1b w ramach grupy prognostycznej IVA, mogą być uzasadnione, zwłaszcza jeśli zostaną potwierdzone w przyszłych badaniach.