Primary Raynaud’s phenomenon in an infant: a case report and review of literature
De in dit rapport beschreven zuigeling presenteerde zich met een unilaterale acrocyanose toen hij één maand oud was. Met 9 maanden werd primaire RP bij hem vastgesteld. Deze diagnose was gebaseerd op zijn klinisch beloop en uitsluiting van andere oorzaken van unilaterale acrocyanose waaronder vasculaire anomalieën, trombo-embolie en thoracic outlet syndroom. (Tabel 1) . Hoewel acrocyanose zeer vaak voorkomt bij pasgeborenen, was de betrokkenheid van slechts één hand een atypische bevinding voor infantiele acrocyanose. Deze bevinding gaf een aanwijzing om de mogelijkheid van RP in de differentiële diagnose te overwegen.
In de afgelopen tien jaar is aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van de pathofysiologie van RP . Ongeacht de onderliggende etiologie manifesteert RP zich via vasospasme van de kleine musculaire arteriën en arteriolen van de vingers. Net als goedaardige acrocyanose bij kinderen wordt RP ook uitgelokt door blootstelling aan koude en emotionele stress. Het kan asymmetrisch zijn en langer duren dan goedaardige acrocyanose. Op basis van de beschikbare gegevens kan een overactiviteit van het sympathische zenuwstelsel, samen met een onevenwicht tussen vasodilaterende en vasocontrictor stoffen, de meest waarschijnlijke etiologie voor RP zijn. Bij patiënten met RP vertonen de digitale cutane neuronen een tekort aan afgifte van een krachtige vasodilator, het calcitonine-gen verwante peptide. Deze primaire pathologie kan ook verergerd worden door andere factoren, waarvan sommige beïnvloed worden door koude of emotionele triggers. Bijvoorbeeld, als reactie op koude komen verschillende vaatvernauwende stoffen vrij, zoals catecholamines, endotheline-1, en 5-hydroxytryptamine. Deze chemische mediatoren kunnen de vasoconstrictie van de digitale slagaders en de symptomen van RP veroorzaken. In sommige gevallen kan dit een cascade van activatie van neutrofielen en bloedplaatjes teweegbrengen, die door het vrijkomen van ontstekingsstoffen zoals endotheline-1 en TNF-alfa, bijdragen tot de endotheelschade die bij ernstigere RP wordt waargenomen. Er is enige aanwijzing dat verhoogde niveaus van homocysteïne, een zwavelaminozuur dat wordt voorgesteld als een onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose, een associatie kan hebben met RP . RP lijkt een sterke familiale component te hebben die een genetisch verband suggereert, hoewel dit verband nog moet worden opgehelderd. Het is ook onduidelijk of constipatie het onevenwicht tussen vasodilaterende en vascontrictor stoffen kan verergeren.
Raynaud’s fenomeen wordt traditioneel geclassificeerd als ‘primair’ (voorheen bekend als de ziekte van Raynaud) of ‘secundair’ . Primaire RP wordt gediagnosticeerd wanneer het optreedt in afwezigheid van geassocieerde ziekten. Secundaire RP wordt daarentegen gediagnosticeerd in aanwezigheid van een welomschreven ziektebeeld zoals SLE, polyarteritis nodosa (PAN) of sclerodermie (tabel 2). Primaire RP is over het algemeen een goedaardige aandoening, maar secundaire RP kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit, waaronder digitaal gangreen en kan levensbedreigend zijn. Van de patiënten met primaire RP zal bij ~13% van de patiënten uiteindelijk secundaire RP worden gediagnosticeerd. Hoewel het moeilijk te voorspellen is bij welke patiënten uiteindelijk secundaire RP zal worden vastgesteld, kunnen kinderen met secundaire RP veranderingen vertonen in hun nagelvouw capillairen. De directe observatie van de nagelvouw microvasculatuur met videocapillaroscopie is nuttig om secundaire RP eerder in het klinische beloop te vermoeden. Over het algemeen is de aanwezigheid van reusachtige capillairen, avasculaire velden en onregelmatige architectuur van nagelvlies capillairen voorspellend voor de ontwikkeling van SLE, PAN, of sclerodermie bij patiënten met RP . Volgens de criteria van Allen en Brown voor minimale diagnose, zijn een negatieve antinucleaire antilichaam titer en negatieve bevindingen bij capillaroscopie de meest betrouwbare manier om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire RP . Aangezien de klinische presentatie (leeftijd, geslacht, klinische kenmerken) en het bloedonderzoek van onze patiënt overeenkwamen met primaire RP, werd hij niet geëvalueerd op capillaire nagelvouwafwijkingen.
Omdat RP uiterst zeldzaam is bij kinderen, met name bij zuigelingen, is de kennis over de epidemiologie, het klinische spectrum en de natuurlijke evolutie vrij beperkt . De eerste beschrijving van RP bij kinderen verscheen in 1967, bijna 100 jaar na de eerste beschrijving van RP door Raynaud in 1862 . Dit rapport beschreef een serie van 6 kinderen (leeftijd, 2,5 tot 5 jaar) met klassieke RP . Sinds 1967, zijn er slechts een handvol rapporten van RP bij kinderen . In het algemeen zijn vrouwelijke kinderen meer vatbaar voor de ontwikkeling van RP en het begin van RP treedt meestal op rond de menarche, wat de invloed van eierstokhormonen in de pathogenese van deze entiteit impliceert . Primaire RP komt vaker voor bij kinderen dan secundaire RP. Eerdere rapporten bij kinderen suggereren de associatie van RP met reumatische aandoeningen bij kinderen. Vergelijkbaar met volwassen literatuur, suggereren pediatrische studies dat positieve ANA en afwijkingen van nagelvouw capillairen geassocieerd kunnen zijn met secundaire RP .
De grootste cohort studie bij kinderen gaf meer inzicht in de epidemiologie van RP bij kinderen en toonde aan dat RP zeer heterogeen is bij kinderen . Hoewel blootstelling aan koude de primaire trigger was bij de meerderheid, (~70% van de kinderen) had ~10% geen bekende trigger. Primaire RP volgde een bimodaal patroon van leeftijd van begin, waarbij jonge zuigelingen en tieners werden getroffen. De helft van deze kinderen had bijkomende symptomen zoals pijn, tintelingen en gevoelloosheid. Interessant is dat 11% (9/82) van de kinderen met primaire RP lmisdiagnosticeerd werden als “acrocyanose” en 4 van hen waren jonger dan 2 jaar. Deze 4 kinderen hadden uniform monofasische of bifasische kleurverandering van de hele hand, voet, of beide onder invloed van koude of zonder duidelijke oorzaak. Er zijn slechts twee casusbeschrijvingen van RP bij zuigelingen. Beide kinderen presenteerden zich op de leeftijd van 5 maanden met ernstige ziekte en moesten behandeld worden met vasodilatatoren. Een patiënt gerapporteerd door Sayre presenteerde zich aanvankelijk met overheersende betrokkenheid van de rechtervoet. Haar symptomen waren unifasisch en duurden 72 uur voor de presentatie. Op de leeftijd van 9 maanden waren ook haar vingers aangedaan. Een kind beschreven door Krigel et al., presenteerde zich met acrocyanose van de tenen gedurende 3 dagen voor opname en vertoonde klassieke RP met driefasige kleurveranderingen. Het kind ontwikkelde zich tot digitaal gangreen. Deze patiënte overleed op de leeftijd van 8 maanden als gevolg van vasomotorische collaps. Haar autopsie toonde de diagnose PAN aan en ondersteunde daarmee secundaire RP als onderliggende oorzaak van haar acrocyanose. Onze patiënt presenteerde zich op jongere leeftijd met milde symptomen, maar zijn cyanose duurde bijna 48-72 uur, vergelijkbaar met deze beide gevallen. Aangezien voorbijgaande APLA’s zijn beschreven bij zwangere vrouwen, was ons eerste werk erop gericht hem en zijn moeder te evalueren op deze antilichamen om transplacentale overdracht van deze antilichamen die bijdroegen aan de klinische presentatie uit te sluiten.
Onze patiënt werd geëvalueerd op genetische risicofactoren van trombose vanwege de bezorgdheid over unilaterale trombose bij zijn presentatie en de familiegeschiedenis van hartaanvallen op jonge leeftijd. Hij was homozygoot voor de MTHFR C677T mutatie. MTHFR mutatie kan geassocieerd worden met hyperhomocysteïnemie en hoge homocysteïnespiegels worden geassocieerd met verminderde vasodilatatie, zowel in diermodellen als bij mensen. Ook is aangetoond dat patiënten met RP verhoogde homocysteïnespiegels hebben in vergelijking met normale controles. In ons geval waren de homocyteïnespiegels van de patiënt normaal, waardoor dit een minder waarschijnlijke etiologie voor zijn RP is. Of de MTHFR mutatie op zichzelf een directe rol speelt in vasculaire instabiliteit moet echter nog worden opgehelderd.
Onze patiënt werd ook geëvalueerd voor systemische oorzaken van centrale cyanose zoals methemoglobinemie en congenitale cyanotische hartziekte. Over het algemeen is deze evaluatie niet nodig voor kinderen met unilaterale acrocyanose. De bezorgdheid van de moeder en het onvermogen om een lange-termijn prognose van dit kind te geven, dwong het medische team echter om de uitgebreide evaluatie uit te voeren. Hoewel er gedurende twee jaar follow-up geen aanwijzingen waren voor andere aandoeningen die een oorzakelijk verband zouden kunnen hebben met de ontwikkeling van RP, is het mogelijk dat in de toekomst zijn onderliggende aandoening klinisch duidelijk wordt.
Het beheer van RP is over het algemeen ondersteunend en berust op de juiste diagnose ervan. De milde vormen van primaire RP kunnen onder controle worden gehouden door niet-farmacologische benaderingen, zoals het vermijden van blootstelling aan koude of emotionele stress. In matige tot ernstige gevallen is een behandeling met vaatverwijders, waaronder calciumkanaalblokkers, systemisch of plaatselijk, nodig om het vasospasme te verlichten. In zeldzame gevallen zijn prostacycline infusies, antiplatelet middelen en antitrombotische therapieën gebruikt met wisselend succes.
Chirurgie is voorbehouden voor extreme gevallen en omvat meestal digitale sympathectomie. In de ernstige vormen van de aandoening, intraveneuze infusie van prostacycline evenals endotheline-1 receptor antagonisten en specifieke remmers van fosfodiësterase-5 zijn in opkomst als de behandeling van keuze . Middelen die worden onderzocht voor de behandeling van RP zijn onder meer selectieve alfa-2c adrenerge receptorblokkers, remmers van proteïne tyrosinekinase en Rho-kinase, alsmede calcitonine-gen-gerelateerd peptide. Bij patiënten met secundaire RP is behandeling van de onderliggende ziekte van cruciaal belang om de episoden van RP onder controle te houden.