A história da tripanossomíase africana
Tempos Modernos Antigos
No início dos tempos modernos, a história da tripanossomíase humana africana está intimamente ligada ao comércio de escravos. Os primeiros relatos de doença do sono vieram de médicos de navio e oficiais médicos que trabalhavam para empresas de comércio de escravos. Como a doença do sono causou perdas crescentes, armadores e comerciantes de escravos pressionaram seus médicos de navio a investigar essa doença sinistra. Em 1734, o cirurgião naval inglês John Aktins (1685-1757) publicou o primeiro relatório médico preciso sobre a doença do sono africana. Entretanto, enquanto o Aktins descreveu apenas os sintomas neurológicos do estágio tardio da doença do sono, o médico inglês Thomas Winterbottom (1766-1859) publicou em 1803 um relatório referente ao sinal característico das glândulas linfáticas inchadas ao longo da parte posterior do pescoço no estágio inicial da doença . Ele também mencionou que este sintoma era conhecido há muito tempo por comerciantes de escravos árabes que se abstiveram de comprar escravos com este sinal . Embora ao longo do século XIX, relatos sobre a doença do sono tenham aumentado e a tripanossomíase humana africana se tenha tornado uma doença bem conhecida, ninguém tinha uma idéia real sobre a natureza da doença…
Descoberta do complexo mosca tsé-trypanosome
Foi o missionário e explorador escocês David Livingston (1813-1875) quem primeiro sugeriu que nagana é causada pela picada de moscas tsé-tsé. Em 1852, ele relatou a ocorrência de uma doença nos vales dos rios Limpopo e Zambeze, assim como nas margens dos lagos Nyasa e Tanganyika, dos quais todo o gado que ele carregava morreu depois de terem sido mordidos por moscas tsé-tsé. No entanto, demorou mais 40-50 anos até que os tripanossomas fossem identificados como os agentes causadores da nagana e da doença do sono. Em 1895, o patologista e microbiologista escocês David Bruce (1855-1931) (Fig. 2) descobriu T. brucei como a causa da tripanossomíase do gado (cattle nagana) . A primeira observação inequívoca de tripanossomos em sangue humano foi feita pelo cirurgião colonial britânico Robert Michael Forde (1861-1948) em 1901, quando ele examinou um capitão de barco a vapor na Gâmbia. Ele primeiro pensou que os organismos que encontrou eram vermes, mas o médico inglês Joseph Everett Dutton (1874-1905) identificou-os como tripanossomas alguns meses depois e propôs em 1902 o nome da espécie Trypanosoma gambiense (agora T. b. gambiense) . No mesmo ano, o médico e patologista italiano Aldo Castellani (1878-1971) encontrou tripanossomas no líquido cefalorraquidiano de pacientes com doença do sono e sugeriu que eles causassem a doença do sono. Um ano depois, Bruce forneceu provas conclusivas de que a doença do sono é transmitida por moscas tsé-tsé-tsé. Naquela época, porém, ele acreditava que os tripanossomos eram transmitidos mecanicamente pelas moscas tsé-tsé. Foi o cirurgião militar alemão Friedrich Karl Kleine (1869-1951) que mostrou em 1909 a transmissão cíclica de T. brucei em moscas tsé-tsé-tsé. Isso levou Bruce a mudar sua opinião original sobre a transmissão mecânica dos tripanossomos, e em vez disso descrever o ciclo completo de desenvolvimento dos parasitas dentro de seu hospedeiro insecto. Entretanto, as duas outras espécies de tripanossomos animais patogênicos T. congolense e T. vivax foram descobertas em 1904 e 1905 pelo médico belga Alphonse Broden (1875-1929) e pelo médico naval alemão Hans Ziemann (1865-1905) , respectivamente. A segunda espécie patogênica humana, T. rhodesiense (agora T. b. rhodesiense), foi eventualmente recuperada em 1910 pelos parasitólogos John William Watson Stephens (1865-1946) e Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). O bacteriólogo escocês identificou T. brucei como o agente etiológico da doença nagana.
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Epidemias e controle da doença
No século XX, a África assistiu a três graves epidemias de doença do sono. A primeira começou em 1896 e durou até 1906, e afectou principalmente Uganda e Congo. Foi uma epidemia devastadora com 300.000 e 500.000 pessoas mortas na Bacia do Congo e o foco de Busoga no Uganda e no Quénia, respectivamente. Os efeitos desastrosos da epidemia preocuparam de tal forma as administrações coloniais que enviaram missões científicas para investigar a doença (ver acima) e desenvolver uma cura . O médico francês Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) e o biólogo francês Félix Mesnil (1868-1938) foram os primeiros a informar, em 1902, que o arsenito de sódio era eficaz em animais de laboratório infectados. Em 1904, um artigo foi publicado pelo médico canadense Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) e pelo médico e zoólogo austríaco Anton Breinl (1880-1944), informando que o atoxil de arsenical droga poderia curar animais infectados experimentalmente . Pensava-se que era melhor do que qualquer outro composto arsénico testado até agora e relativamente atóxico (daí o nome). Entretanto, o médico alemão Robert Koch (1843-1910), que investigou a atividade tripanocida do atoxil em pacientes com doença do sono nas Ilhas Ssese localizadas no noroeste do Lago Vitória, descobriu que a droga não era de forma alguma atóxica; de 1622 pacientes tratados com atoxil, Koch observou 22 casos de atrofia do nervo óptico com cegueira completa . Em 1907, Koch informou o cientista alemão Paul Ehrlich (1854-1915) sobre essas complicações e aconselhou-o a melhorar o medicamento atoxil . Já em 1904 Ehrlich se interessou pela quimioterapia da tripanossomíase e desenvolveu o corante vermelho tripanossomíase, que provou ser curativo e profilático para T. equinum (uma espécie de tripanossomos que causa Mal de Caderas em cavalos na América Central e do Sul) em ratos, mas não para T. brucei . Eventualmente, foi o ex-assistente de Ehrlich Wilhelm Roehl (1881-1929) que em 1916, com a ajuda de uma pequena equipe de químicos e da empresa química e farmacêutica alemã Bayer, desenvolveu o primeiro medicamento eficaz para o tratamento da doença do sono. O composto, Bayer 205, (mais tarde chamado suramin) ainda é utilizado na terapia de infecções por T. b. rhodesiense em estágio inicial. Um ano antes, o químico americano Walter A. Jacobs (1883-1967) e o imunologista americano Michael Heidelberger (1888-1991) descobriram a triparsamida organo-arsenical. Este foi o primeiro medicamento para tratar a doença do sono em estágio tardio sozinho, ou em combinação com suramina, e também foi empregado no tratamento da tripanossomíase animal. Ambos os medicamentos ajudaram a combater a segunda grande epidemia de doença do sono que começou em vários países africanos em 1920 e morreu no final da década de 1940 (Fig. 3) . Outra medida importante para o controle da epidemia da doença do sono na década de 1920 foi a introdução de equipes móveis . Este método de detecção e tratamento sistemático de casos com o objectivo de eliminar o reservatório parasitário foi sugerido pelo cirurgião militar francês Eugène Jamot (1879-1937). Em 1926, após longa oposição dos seus superiores em Paris, Jamot foi autorizado a criar um serviço especial nos Camarões que demonstrou a eficácia da sua abordagem; em 11 anos, os níveis de prevalência da doença do sono diminuíram de 60% em 1919 para 0,2-4,1% em 1930 . Subsequentemente, outras potências coloniais introduziram o método de equipas móveis para o controlo da doença do sono T. b. gambiense . Outras abordagens para o controlo da tripanossomíase africana foram o controlo vectorial, o controlo do reservatório hospedeiro e a destruição do jogo . O controlo vectorial já foi introduzido em 1910 e incluiu o uso de armadilhas de concepção diferente e a limpeza do mato. Entre 1920 e 1940, o controlo do reservatório hospedeiro e a destruição de caça, que foi praticada principalmente na África Oriental por recomendação de Bruce, resultou numa redução significativa, mas nunca no extermínio, da população de moscas tsé-tsé-tsé. Um terceiro medicamento para o tratamento da fase inicial da doença do sono T. b. gambiense, pentamidina, foi desenvolvido pelo químico inglês Arthur James Ewins (1882-1958) da empresa farmacêutica May e Baker em 1937. Com a descoberta de suas propriedades inseticidas em 1939, o DDT foi usado até 1949, na esperança de libertar grandes partes de áreas endêmicas de moscas tsé-tsé. Também em 1949, o melarsoprol arsênico, que foi desenvolvido pelo patologista, microbiologista e químico suíço Ernst Friedheim (1899-1989), foi introduzido para o tratamento da tripanossomíase humana africana em fase tardia. Foi o primeiro e ainda é o único medicamento eficaz para a doença do sono T. b. rhodesiense em fase tardia. Desde os anos 50, vários medicamentos estão disponíveis para a quimioterapia da tripanossomíase animal. Estes incluem os derivados fenantridina brometo de homídio (Ethidium®, Novidium®) e cloreto de isometamídio (Samorin®, Trypamidium®), o aminoquinaldina quinapiramina (Anthrycid®) e o diamidina diminazeno aceturato aromático (Berenil®). Eventualmente, o emprego combinado de quimioterapia, detecção sistemática de casos e controle vetorial levou a uma dramática redução na incidência de doença do sono no início dos anos 60 (Fig. 3) .
Número de casos relatados de doença do sono e população rastreada, 1939-2004. Colunas cinzentas, número de casos relatados; círculos negros, população rastreada. Dados derivados de .
Outros fatores que afetaram a epidemiologia da doença do sono na primeira metade do século passado são as condições sócio-econômicas criadas durante a colonização da África. Um excelente exemplo disso é a epidemia da doença do sono no distrito norte-central de Uele, no antigo Congo belga, hoje conhecido como República Democrática do Congo. A colonização desta região, na primeira década do século XIX, foi prolongada e brutal. Um grande número de pessoas foi deslocado e muitas delas sofreram fome. Isto criou um ambiente ideal para a propagação da doença e a doença do sono tornou-se cada vez mais arraigada e epidémica nesta região ao longo dos próximos 15 anos. Só em meados da década de 1920 é que os serviços médicos foram introduzidos no distrito de Uele pelas potências coloniais. Cinco anos mais tarde, a epidemia estava sob controlo devido, como afirmam as autoridades belgas, às intervenções médicas. No entanto, é provável que as melhorias na nutrição e higiene tenham tido tanto a ver com o declínio da doença do sono como com as intervenções médicas. Na década de 1930, muitas pessoas no Congo Belga já não sofriam de uma intensa perturbação social e económica e aprendiam a lidar melhor com as regras e controlos das potências coloniais, enquanto os belgas cessavam, ao mesmo tempo, a sua prática de engenharia social de repouso abrupto de comunidades inteiras .
Em meados da década de 1960, a maioria dos países endémicos da tripanossomíase tornou-se independente e deixou de ser apoiada pelas suas antigas potências coloniais. No rescaldo da descolonização, muitos países africanos experimentaram instabilidade política e ruína económica com um efeito desastroso nos serviços de saúde. Após uma década de baixa endemicidade, o controlo da tripanossomíase já não era uma prioridade. Como consequência, os programas de controlo foram interrompidos e o rastreio populacional diminuiu para um número muito pequeno de pessoas (Fig. 3) . A preocupação com o efeito ambiental do DDT levou a uma proibição do inseticida no controle de vetores de doenças em todo o mundo na década de 1970. O resultado de tudo isso foi que, desde meados dos anos 70, houve um aumento constante no número de casos notificados de doença do sono (Fig. 3) . Este foi o início da terceira e mais recente epidemia de doença do sono no século XX, que afectou principalmente Angola, Congo, Sul do Sudão e o distrito do Nilo Ocidental do Uganda. A situação permaneceu inalterada até 1990, quando a eflornitina (DL-α-difluorometilornitina, DFMO), um inibidor selectivo da descarboxilase da ornitina, foi introduzido para o tratamento da doença do sono T. b. gambiense em fase tardia. A eflornitina foi inicialmente desenvolvida por cientistas do Merrell Research Institute, em Estrasburgo, para o tratamento do cancro, mas foi depois descoberta como um agente terapêutico eficaz contra a T. b. gambiense. Embora o regime de administração seja rigoroso e difícil, a eflornitina foi uma alternativa bem-vinda ao tratamento da melarsoprol por ser menos tóxica.
Desenvolvimentos recentes e situação atual
Na virada do milênio, a escala da doença do sono tinha quase atingido, mais uma vez, os níveis das epidemias observadas no início do século (Fig. 3) . A situação piorou ainda mais com a cessação da produção de eflornitina e a de melarsoprol foi ameaçada de descontinuação. Felizmente, em 2001, a Organização Mundial da Saúde (OMS) chegou a um acordo com as empresas farmacêuticas Aventis (agora Sanofi-Aventis) e Bayer AG para fornecer gratuitamente medicamentos para a doença do sono aos países endêmicos. A organização humanitária Médicins Sans Frontières foi encarregada da distribuição dos medicamentos. Em 1997, a vigilância tinha sido reforçada e, desde 1998, o número de novos casos diminuiu de forma constante (Fig. 3) . Atualmente, estima-se que o número de pacientes infectados esteja entre 50.000 e 70.000 .
Em 2001, a Organização de Unidade Africana (OUA) lançou uma nova iniciativa, a Campanha Pan-Africana de Erradicação da Tsetse e da Tripanossomíase (PATTEC) para eliminar a mosca tsé-tsé-tsé da África . Foi planeada a utilização de uma abordagem em toda a área utilizando armadilhas com odor, alvos tratados com insecticidas e pour-ons e pulverização aérea de ultra baixo volume de insecticidas para reduzir a população de moscas tsé-tsé, e finalmente a técnica masculina estéril para garantir a eliminação total da espécie alvo Glossina . A técnica do macho estéril foi utilizada com sucesso na erradicação da mosca tsé-tsé e, portanto, da tripanossomíase na ilha de Zanzibar, em 1997. No entanto, ao contrário do projecto Zanzibar, que funcionou porque estava numa ilha (área isolada de 1.651 km2) infestada com apenas uma espécie de mosca tsé-tsé-tsé, a iniciativa PATTEC tem de lidar com uma vasta área da África Subsaariana (~10 milhões de km2) habitada por pelo menos 7 espécies diferentes de Glossina reconhecidas como vectores de transmissão da doença do sono. Portanto, muitos cientistas estão céticos de que o projeto PATTEC terá sucesso, pois campanhas de erradicação semelhantes falharam no passado, porque as áreas infestadas de moscas tsé-tsé-tsé não poderiam ser isoladas. Os enormes custos associados ao projeto de erradicação também são uma preocupação, pois a maioria dos países envolvidos pertence aos países pobres mais endividados do mundo .
O único novo medicamento candidato atualmente em desenvolvimento para tratamento da doença do sono é a diamidina pafuramidina (DB289). Em Janeiro de 2007, a pafuramidina tinha completado as inscrições para os ensaios clínicos da Fase III na República Democrática do Congo e em Angola, que é a etapa final antes de o composto poder ser registado como um medicamento contra a tripanossomíase humana africana. Se bem sucedida, a pafuramidina seria o primeiro tratamento oralmente disponível para a doença do sono na fase inicial. Outra abordagem para melhorar o tratamento da doença do sono é o desenvolvimento de uma terapia combinada. Atualmente, o medicamento antidoença de Chagas, nifurtimox, está sendo testado em combinação com melarsoprol ou eflornitina em um ensaio clínico randomizado em Uganda .
Existe também uma necessidade urgente de ferramentas precisas para o diagnóstico da tripanossomíase humana africana. Os testes existentes para o diagnóstico não são suficientemente sensíveis e específicos, devido ao número caracteristicamente baixo de parasitas encontrados no sangue de pacientes com doença do sono. Por isso, a Fundação para Novos Diagnósticos Inovadores (FIND) e a OMS lançaram, em 2006, uma nova iniciativa para o desenvolvimento de novos testes de diagnóstico para apoiar o controlo da doença do sono. Espera-se que o novo teste permita a detecção precoce de casos e o estadiamento simplificado e, assim, melhore a gestão da doença e o apoio à eliminação da doença do sono como um problema de saúde pública.