Aging Is Reversible-at least in Human Cells and Live Mice
New research suggests it is possible to slow or even reverse ageing, at least in mice, by undoing changes in gene activity – the same types of changes that are caused by decades of life in humans.
Por meio do ajuste de genes que transformam células adultas em células embrionárias, pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies reverteram o envelhecimento de camundongos e células humanas in vitro, prolongaram a vida de um camundongo com uma condição de envelhecimento acelerado e promoveram com sucesso a recuperação de uma lesão em um camundongo de meia-idade, de acordo com um estudo publicado quinta-feira em Cell.
O estudo acrescenta peso ao argumento científico de que o envelhecimento é em grande parte um processo das chamadas mudanças epigenéticas, alterações que tornam os genes mais ativos ou menos ativos. Ao longo da vida os reguladores de atividade celular são adicionados ou removidos dos genes. Em humanos, essas alterações podem ser causadas pelo fumo, poluição ou outros fatores ambientais – que marcam as atividades dos genes para cima ou para baixo. À medida que estas mudanças se acumulam, nossos músculos enfraquecem, nossas mentes diminuem e ficamos mais vulneráveis a doenças.
O novo estudo sugere a possibilidade de reverter pelo menos algumas destas mudanças, um processo que os pesquisadores acham que pode eventualmente chegar ao trabalho em humanos vivos. “O envelhecimento é algo plástico que podemos manipular”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, autor sênior do estudo e especialista em expressão gênica na Salk. Em seu estudo, Belmonte e seus colegas rejuvenesceram as células através da ativação, por um curto período de tempo, de quatro genes que têm a capacidade de converter células adultas de volta a um estado embrionário.
Em ratos vivos eles ativaram os quatro genes (conhecidos como “fatores Yamanaka”, para a pesquisadora Shinya Yamanaka, a Nobelista que descobriu seu potencial combinado em 2006). Esta abordagem rejuvenesceu os músculos danificados e o pâncreas de um rato de meia-idade, e prolongou em 30% a vida de um rato com uma mutação genética responsável pela síndrome de Hutchinson-Gilford progeria, que causa o envelhecimento rápido das crianças.
Por causa dos factores Yamanaka reverterem as alterações feitas aos reguladores genéticos, alguns cientistas vêem o estudo como mais uma evidência de que o envelhecimento é impulsionado por alterações epigenéticas. “Eu realmente acho que a reprogramação epigenética é a melhor maneira de reverter o envelhecimento”, diz David Sinclair, geneticista e pesquisador anti-envelhecimento da Universidade de Harvard, que não estava envolvido no estudo, mas está fazendo um trabalho similar. “O meu laboratório tem muitas provas de que o principal impulsionador daquilo a que chamamos as marcas do envelhecimento é a mudança epigenética.” Sinclair diz que seu laboratório está preparando um trabalho explicando o que causa essas mudanças conforme envelhecemos.
O estudo Salk foi conduzido em ratos de meia-idade. Mas em teoria, a reprogramação epigenética deveria funcionar em ratos e pessoas de qualquer idade, diz o primeiro autor Alejandro Ocampo, acrescentando que até mesmo células de centenários humanos poderiam eventualmente ser rejuvenescidas. Ele e Belmonte dizem que pensam que podem melhorar a eficiência e os resultados da técnica com mais pesquisa – e que podem desfazer as mudanças epigenéticas responsáveis pelo envelhecimento, usando produtos químicos mais fáceis de manusear, em vez dos fatores Yamanaka, esperançosamente caminhando para a possibilidade de tratamento para as pessoas.
Matt Kaeberlein, um biólogo molecular da Universidade de Washington que estuda o envelhecimento, mas não fez parte do trabalho, diz que outros pesquisadores descobriram que os fatores Yamanaka podem rejuvenescer as células – então, de certa forma, este estudo não é surpreendente. Mas Kaeberlein diz que ninguém mais havia demonstrado que os fatores podem tratar doenças relacionadas à idade em um animal fazendo as mesmas mudanças. “Esse é o fator uau”, explica ele.
Kaeberlein diz que o estudo sugere que pode ser possível não apenas retardar o envelhecimento, mas realmente revertê-lo. “Isso é realmente excitante – isso significa que mesmo em pessoas idosas pode ser possível restaurar a função da juventude”, diz ele. Além disso, é mais fácil imaginar um tratamento que faça mudanças no epigenoma do que considerar entrar em cada célula e mudar seus genes. Ele também observa que os resultados do novo estudo são muito parecidos com aqueles observados quando células senescentes – aquelas que perderam função devido ao envelhecimento – são removidas de um organismo. Ainda não está claro, diz ele, se “esta é outra forma de desligar ou talvez reprogramar células senescentes”
Manuel Serrano, um especialista em senescência do Centro Nacional Espanhol de Pesquisa do Câncer em Madri, não foi associado à nova pesquisa, mas diz que está impressionado com o estudo e seus resultados. “Concordo plenamente com as conclusões. Este trabalho indica que a mudança epigenética é em parte responsável pelo envelhecimento, e a reprogramação pode corrigir estes erros epigenéticos”, escreveu ele em um e-mail. “Esta será a base para futuros desenvolvimentos excitantes”
O estudo também mostrou quão fina pode ser a linha entre benefício e dano. Quando os pesquisadores trataram os ratos continuamente, alguns desenvolveram tumores e morreram em uma semana. Quando os cientistas cortaram o tratamento para dois dias em sete, porém, os ratos se beneficiaram significativamente. Sinclair diz que isto deve ser tomado como uma nota de cautela por qualquer pessoa que tente aumentar a esperança de vida humana. “Todos temos brincado com o fogo”, diz ele, acrescentando que essa linha tênue fará com que seja um desafio conseguir a aprovação de um medicamento pelas agências reguladoras. “Isto vai ser o que vamos passar os próximos 10 anos descobrindo: como reprogramar células para serem jovens novamente sem levá-las muito longe para que se tornem tumores”
Both Sinclair e Kaeberlein dizem que gostariam que o laboratório de Belmonte tivesse mostrado que um rato normal poderia viver mais tempo depois do gene tinker – em vez de apenas reverter uma doença relacionada ao envelhecimento.
Belmonte, como alguns outros pesquisadores anti-envelhecimento, diz que seu objetivo inicial é aumentar o “período de saúde” – o número de anos em que alguém permanece saudável. O aumento do tempo de vida, o número de anos que alguém permanece vivo, provavelmente levará mais tempo para ser alcançado. A maioria dos grandes assassinos, incluindo doenças cardíacas, câncer e Alzheimer, são doenças do envelhecimento que se tornam muito mais comuns depois da meia-idade. “Isto não é apenas uma questão de quantos anos podemos viver, mas como podemos viver bem o resto de nossa vida”, diz Ocampo.
Belmonte diz que sua equipe também está tentando determinar se o envelhecimento é um processo que ocorre simultaneamente em todo o corpo. Ou, como ele diz, “Existe algum tecido que regula o envelhecimento – e quando isso vai mal, todo o organismo vai mal?” Ele diz que atualmente eles pensam que o hipotálamo do cérebro – conhecido como a sede de controle dos hormônios, temperatura corporal, humor, fome e ritmos circadianos – pode também agir como um regulador do envelhecimento.
Outras abordagens que foram descobertas para ter benefícios anti-envelhecimento em animais incluem a restrição calórica, a droga rapamicina e a parabiose – a prática de dar aos velhos ratos um suprimento de sangue dos mais jovens. O fato de que todas essas diversas estratégias parecem funcionar sugere que pode haver mais de uma maneira de envelhecer, e que múltiplas terapias complementares podem ser necessárias para estender significativamente a longevidade, diz Kaeberlein.
Alguns compostos como o resveratrol, uma substância encontrada no vinho tinto que parece ter propriedades anti-envelhecimento em altas concentrações, parecem retardar a mudança epigenética e proteger contra danos da deterioração epigenética, diz Sinclair. Essas abordagens podem reverter alguns aspectos do envelhecimento, como a degeneração muscular – mas o envelhecimento retorna quando o tratamento pára, ele acrescenta. Com uma abordagem como a que Belmonte expõe no novo estudo, teoricamente “você poderia ter um tratamento e voltar 10 ou 20 anos atrás”, diz ele. Se o envelhecimento começa a alcançá-lo novamente, você simplesmente recebe outro tratamento.
“Este trabalho é o primeiro vislumbre que poderíamos viver durante séculos”, diz Sinclair, acrescentando que ele mesmo o faria com prazer: “Passaram-se quarenta e sete anos muito rapidamente.”