Antimicrobianos para infecções Gram-positivas

Antimicrobianos para infecções Gram-positivas

Introdução

Organismos Gram-positivos (incluindo bactérias dos gêneros Staphylococcus, Streptococcus e Enterococcus) estão entre as causas bacterianas mais comuns de infecção clínica. Isto deve-se principalmente à sua associação com um espectro diverso de patologia, que vai desde infecções cutâneas e de tecidos moles (IPTMs) leves até sepse sistémica e meningite com risco de vida
. Embora já existam vários agentes antimicrobianos para o tratamento de tais doenças, questões emergentes como a resistência antimicrobiana (RAM) e inovações na prestação de cuidados de saúde criaram uma necessidade de antimicrobianos com novos espectros de actividade e perfis farmacocinéticos (PK).

Embora a atenção global recente se tenha centrado na questão da resistência a múltiplas drogas (RAM) nas bactérias Gram-negativas em particular detalhe, a RAM Gram-positiva também é uma séria preocupação
. Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) talvez seja o exemplo paradigmático, e é de alta importância global como causa de infecção adquirida na comunidade e associada aos cuidados de saúde,

. O MRSA é um patógeno preocupante devido à sua resistência inerente a quase todos os antimicrobianos β-lactam (ou seja, penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos), com as exceções atuais sendo algumas das novas cefalosporinas discutidas posteriormente nesta revisão. Dada a superior eficácia comparativa dos β-lactâmicos de primeira linha na infecção estafilocócica, como flucloxacilina e cefazolina, isso é particularmente problemático no contexto de infecções graves, para as quais o uso de agentes de segunda linha confere uma comprovada perda de sobrevida-benefício,
,
,
,

. Da mesma forma, os enterococos resistentes aos glicopeptídeos (GRE) são reconhecidos como patógenos emergentes, particularmente em pacientes imunocomprometidos ou hospitalizados, e têm sido associados a surtos em estabelecimentos de saúde a nível global,

.

A gestão da infecção clínica também deve ser considerada contra a mudança do cenário da prestação de cuidados de saúde
. Cada vez mais, novas abordagens estão a ser implementadas a nível global para prestar cuidados hospitalares aos pacientes em ambientes ambulatórios, incluindo a terapia antimicrobiana ambulatória (OPAT). A abordagem OPAT tem eficácia demonstrável em numerosas infecções, incluindo condições graves anteriormente tratadas exclusivamente em ambientes hospitalares,

. A eficácia desta abordagem tem sido demonstrada em vários sistemas de saúde,
,

. Além disso, um serviço OPAT pode melhorar a autonomia do paciente ao facilitar uma alta antecipada e, como tal, está associado a altos níveis de satisfação do paciente
. A fim de fornecer OPAT, tem havido um maior interesse no desenvolvimento de antimicrobianos com regimes de dosagem compatíveis com a ambulação. Isto engloba o desenvolvimento de novos agentes com perfis PK adequados, juntamente com estratégias inovadoras para administrar os agentes existentes no ambiente ambulatorial. O objetivo deste artigo é rever as evidências que informam o tratamento de infecções Gram-positivas, incluindo as cepas resistentes. O impacto dos regimes compatíveis com OPAT e estratégias de administração também é considerado.

Fontes e critérios de seleção

Uma revisão focada na literatura das bases de dados biomédicos online (PUBMED, EMBASE e a Biblioteca Cochrane) foi realizada, considerando artigos publicados em revistas e resumos de congressos relevantes para cada título temático. Citações disponíveis através das fontes acima em ou antes de 26 de julho de 2017 foram consideradas para inclusão.

Glycopeptides

Os glicopeptídeos, vancomicina (VANC) e teicoplanina (TEIC), são antimicrobianos bactericidas com atividade apenas contra bactérias Gram-positivas. O seu mecanismo de acção comum é semelhante ao dos β-lactâmicos, excepto que a sua acção na síntese da parede celular é efectuada através de uma interacção com a fracção D-alanil-D-alanina (DADA) dos precursores peptidoglicanos, inibindo assim a etapa de estabilização da ligação cruzada na formação da parede celular bacteriana
. Todos os glicopeptídeos disponíveis até à data têm uma biodisponibilidade oral negligenciável e devem, portanto, ser administrados por via parenteral para o tratamento de infecções sistémicas – geralmente através da via intravenosa (IV). TEIC, e os glicopeptídeos lipofílicos mais recentes, têm papéis emergentes no fornecimento de OPAT; estes serão o foco desta seção.

TEIC é um glicopeptídeo altamente ligado a proteínas com uma meia-vida terminal na região de 150 horas
. De acordo com outras drogas altamente proteicas, a carga é necessária para alcançar um estado estável rápido do plasma: a dosagem de doze horas para três a cinco doses, seguida de uma dose diária a seguir é geralmente recomendada
. A dosagem adequada é fundamental para a eficácia do TEIC, particularmente em infecções graves ou profundas. As diretrizes atuais recomendam agora doses de 12mg/kg, já que doses mais baixas têm se mostrado significativamente inferiores aos agentes de comparação para infecções profundas ou complexas, e associadas com fracasso
. Devido a esta mudança nos conselhos de dosagem, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) mandatou a realização de estudos adicionais de monitorização de segurança, e colocou o estatuto de triângulo preto (â-¼) em todos os produtos com TEIC comercializados nos países europeus
. O TEIC é geralmente bem tolerado com menos reacções renais ou relacionadas com infusões do que o VANC, embora se deva reconhecer que esta observação deriva em grande parte de dados iniciais e de regimes de dosagem mais baixos. De fato, níveis elevados de TEIC podem estar associados à fadiga, e a neutropenia reversível tem sido descrita com uso prolongado
. Concentrações terapêuticas também podem ser alcançadas com doses triplas semanais; resultados bem sucedidos foram relatados com esse regime para uma série de infecções, incluindo osteomielite de MRSA
. TEIC não é ativo para a maioria das infecções causadas por GRE, com exceção daquelas que expressam fenótipos sensíveis a TEIC, incluindo vanB e vanC
. Uma proporção de estafilococos coagulósicos-negativos também são resistentes. Uma estreita ligação com um médico especialista em doenças infecciosas ou microbiologia é fortemente sugerida para obter aconselhamento na interpretação de testes de susceptibilidade in vitro.

Os novos lipoglicopéptidos, oritavancina (ORI) e dalbavancina (DAL), estão actualmente licenciados na Europa apenas para o tratamento de infecções infecciosas de transmissão vertical, enquanto que a telavancina (TELA) possui uma licença para o tratamento de pneumonia hospitalar/ventilador adquirida (HAP/VAP). Nos Estados Unidos (EUA), a licença da Food and Drug Administration (FDA) para o TELA difere na medida em que também é licenciada para o tratamento de DSTs. Todos esses lipoglicopéptidos contêm uma cadeia lateral lipofílica adicional à estrutura do glicopeptídeo pai, que se pensa conferir benefício adicional sobre o TEIC e o VANC de duas formas. Primeiro, este grupo interage estreitamente com componentes hidrofóbicos no bocal fosfolipídeo da membrana plasmática bacteriana, ancorando assim a molécula de glicopeptídeo à membrana – na proximidade dos alvos peptidoglicanos
. Pensa-se que este fenómeno resulta numa actividade bactericida comparativa superior. Em segundo lugar, a natureza lipofílica destes agentes aumenta a penetração celular; em conjunto com altos níveis de ligação de proteínas plasmáticas, pensa-se que isto seja responsável pelas semi-vidas biológicas significativamente mais longas destes agentes, particularmente quando comparado com o VANC.

ORI é licenciado (Orbactiv®; The Medicines Company, Reino Unido) na Europa e nos EUA para as infecções bacterianas agudas por DSTs em pacientes adultos a partir dos ensaios controlados duplo-cego aleatorizados (RCTs) SOLO I e II, que sugerem a não-inferioridade da IOT de dose única (1,2g de infusão IV) versus um curso de VANC de sete a dez dias para o tratamento das DSTs,

. Embora tenham sido levantadas preocupações sobre o potencial de efeitos colaterais graves em pacientes suscetíveis devido à exposição sistêmica significativa após uma dose única, esses dados sugerem que a IOT é bem tolerada para essa indicação, com um perfil de efeitos adversos em grande parte indistinguível do VANC,

. A programação de dose única é sem precedentes no tratamento de infecções graves e pode ser altamente benéfica para pacientes para os quais a adesão ou inserção de cânulas intravenosas pode ser menos adequada
. A IRA também é única em sua classe por sua atividade contra os fenótipos vanA e vanB, e portanto pode ser uma opção emergente para o tratamento de infecções complexas associadas à GRE, incluindo endocardite
. DAL é licenciado (Xydalba®, Correvio UK Ltd) para administração em dose única de 1,5g IV, ou em duas doses (1g e 500mg) administradas nos primeiros dias e oito
; ambos os regimes parecem ter eficácia equivalente para esta indicação
. Dados do DISCOVER 1 e 2 do RCT duplo cego sugerem que o DAL foi não-inferior a pelo menos três dias de VANC intravenoso, continuando ou seguido de linezolida oral (LZD) para completar 10-14 dias de terapia para infecções bacterianas agudas. A eficácia foi mantida em pacientes com MRSA,

. DAL é inativo para vanA GRE, mas retém atividade nos fenótipos vanB e vanC (resistência VANC de baixo nível)
. As indicações para DAL são provavelmente semelhantes a ORI num futuro próximo, dados os seus perfis PK semelhantes e as indicações de licenciamento. A TELA é licenciada (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) para o tratamento de HAP (incluindo VAP) que é conhecido (ou suspeito) de ser causado por MRSA, com uma dose diária de 10mg/kg
. Nos ensaios ATTAIN 1 e 2, o TELA (em conjunto com uma cobertura Gram-negativa adequada, quando necessário) não era inferior ao VANC em pacientes com HAP/VAP
. Entretanto, preocupações quanto à nefrotoxicidade do TELA surgiram a partir dos dados do estudo; pacientes com comprometimento renal tiveram elevada mortalidade excessiva no braço do TELA versus VANC em uma análise post-hoc não publicada
. Isto se reflete no licenciamento europeu e americano, que excluem o uso nestes pacientes. É questionável se isso está relacionado ao excesso de toxicidade intrínseca, ou se meramente reflete o volume considerável de dados que informam a prescrição de VANC mais seguro em tais pacientes. Dada a disponibilidade de agentes mais baratos e potencialmente mais seguros, o papel do TELA para a sua indicação licenciada permanece pouco claro. Outros dados do RCT podem ser úteis para determinar se este agente tem um nicho terapêutico que não é satisfeito por outros antimicrobianos.

Daptomicina

O lipopeptídeo cíclico Daptomicina (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) tem um amplo espectro de atividade contra bactérias Gram-positivas, incluindo GRE e MRSA. Estruturalmente, o DAPT compreende um polipéptido hidrofóbico de 13 membros com uma cadeia lateral lipofílica
. Acredita-se que essa estrutura confere um mecanismo de ação único, embora não seja totalmente compreendido. Sugere-se que a região lipofílica se insere na membrana celular bacteriana, oligomerizando em estruturas semelhantes a poros, através da qual ocorre um efluxo significativo de íons potássicos
. A parada imediata do DNA, RNA e síntese proteica ocorre a jusante da despolarização da membrana, resultando na morte rápida das células bacterianas. O fármaco é altamente ligado à proteína e tem uma meia-vida biológica na região de nove horas em pacientes com função renal normal – compatível com a dosagem única diária. O DAPT é licenciado na Europa e nos EUA para o tratamento de IPTMs (a 4mg/kg uma vez por dia) e endocardite infecciosa do lado direito (RIE) e/ou bacteremia secundária à S. aureus (a 6mg/kg uma vez por dia). O tratamento das infecções do trato respiratório é contra-indicado dado que o DAPT é ligado e inativado pelo surfactante pulmonar resultando em uma penetração mínima no parênquima pulmonar
. Os resultados do estudo inicial em open-label, no qual o DAPT recebeu aprovação para a indicação RIE, incluíram dados insuficientes de pacientes com endocardite infecciosa (ou seja, valva aórtica ou mitral) infectada (LIE) recebendo DAPT, com tendência a resultados negativos neste subconjunto
. Entretanto, dados limitados sugerem que isto pode estar relacionado à dosagem insuficiente na PEI, já que resultados bem sucedidos foram alcançados com doses mais altas na faixa de 10-12mg/kg uma vez ao dia
. Isto é talvez intuitivo dado que o DAPT apresenta actividade bactericida dependente da concentração, mas também é altamente ligado à proteína, resultando em níveis mais baixos de droga livre e activa em doses mais baixas
. Entretanto, o maior efeito adverso do DAPT é a toxicidade muscular dose-dependente. Elevações assintomáticas na creatina cinase (CK), mialgia e, mais raramente, rabdomiólise têm sido relatadas, particularmente em pacientes com comprometimento renal. A monitorização regular da CK, pelo menos semanalmente, é portanto recomendada para pacientes que recebem DAPT a longo prazo; os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente quaisquer sintomas relacionados com a musculatura. A co-prescrição com outros medicamentos associados à miopatia (incluindo estatinas) deve ser evitada. A resistência ao DAPT tem sido relatada em cocos Gram-positivos, mas é relativamente incomum no momento. No entanto, tem sido relatada resistência durante o tratamento prolongado de infecções com elevada carga microbiana, tais como abcessos profundos ou endocardite infecciosa. Os mecanismos subjacentes à resistência ao DAPT são atualmente mal compreendidos, mas mutações não relacionadas em grande parte envolvidas com a síntese de precursores da parede celular têm sido postuladas em vários organismos Gram-positivos, incluindo estafilococos e enterococos,

. Embora seja uma opção atraente uma vez por dia para o tratamento OPAT de infecções complexas, os farmacêuticos devem tomar cuidado para garantir que os riscos de miopatia sejam equilibrados com os riscos muito reais de falha do tratamento se o DAPT for sub-doseado. A monitorização cuidadosa dos parâmetros clínicos apropriados, juntamente com uma selecção cuidadosa dos pacientes, é susceptível de ser crítica para assegurar resultados bem sucedidos nestes casos.

Oxazolidinonas

As oxazolidinonas (OXAs) são a mais nova classe de antimicrobianos a ser licenciada para uso humano. As OXAs possuem atividade bacteriostática de amplo espectro, predominantemente contra bactérias Gram-positivas, incluindo MRSA e enterococos resistentes à vancomicina (VRE). Acredita-se que os OXAs ab-rogam a síntese de proteínas bacterianas inibindo a formação do ‘complexo iniciador’ – uma estrutura composta das subunidades de ácido ribonucleico ribossomal 30S e 50S (rRNA), RNA de transferência (tRNA) e RNA mensageiro (mRNA). OXAs ligam-se à porção 23S da subunidade 50S rRNA, inibindo assim a tradução do mRNA no estágio inicial
. Isto em contraste com outros agentes com atividade inibidora da síntese protéica (como os macrolídeos e a lincosamida, clindamicina), que impedem o alongamento da cadeia do peptídeo nascente
. Vários dos principais mecanismos de resistência ao OXA foram identificados até à data, o mais comum dos quais é específico da classe envolvendo a mutação G2576T/U da subunidade 23S rRNA
. O segundo mecanismo de resistência envolve o gene cfr codificado em plasmídeo, uma enzima com atividade 23S rRNA metiltransferase, que confere um fenótipo pan-resistente envolvendo cloranfenicol, clindamicina e LZD
. Da mesma forma, a pan-resistência do OXA mediada pelo gene transportador transmissível, optrA, tem sido observada tanto em espécimes humanos como veterinários em toda a China, incluindo de animais produtores de alimentos
. Dada a propensão da transferência de plasmídeos entre estirpes, o cfr e o optrA são talvez os mecanismos de resistência ao OXA mais preocupantes observados até hoje. No entanto, a resistência aos OXA permanece relativamente incomum tanto nos estafilococos como nos enterococos, e o seu modo de acção único preserva a actividade na presença de mutações que conferem resistência a outros inibidores da síntese proteica.

LZD foi o primeiro OXA a obter uma licença europeia de produto em 2000 para uso empírico em pneumonias graves e infecções complexas de pele, onde os agentes alternativos são inadequados. No entanto, existe uma experiência considerável que apoia o uso de LZD em infecções ósseas e articulares, endocardite e bacteriemias, apesar de algumas preocupações quanto ao uso de um agente bacteriostático em tais ambientes,

. De facto, para as infecções associadas à GRE, a LZD é geralmente um tratamento de primeira linha, independentemente do local ou gravidade da infecção. Em contraste com a licença europeia, esta indicação tem sido reflectida na rotulagem da FDA desde o início,
. Da mesma forma, a rotulagem da FDA também reconhece o valor da LZD para o tratamento de infecções causadas por Streptococcus pneumoniae (pneumococo) e Streptococcus agalactiae (estreptococos do grupo B). Mais recentemente, as autoridades reguladoras europeias e norte-americanas aprovaram o tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), um OXA de segunda geração, para o tratamento de infecções agudas da pele e da estrutura da pele (SSSIs) em pacientes adultos. Dados do ESTABLISH-1 e ESTABLISH-2, ambos RCTs duplo-cego fase III demonstrando não-inferioridade de TZD versus LZD para o tratamento de SSSIs, sustentaram as decisões de licenciamento,

. Importante, a metodologia dos ensaios acima determinou que um curso de seis dias de TZD uma vez por dia era equivalente a um curso de dez dias de LZD duas vezes por dia para esta indicação – provavelmente refletindo uma meia-vida biológica aproximadamente o dobro do LZD
. Comum ao LZD, o TZD está disponível em ambas as formulações, IV e oral, e tem uma biodisponibilidade enteral quase total. A TZD também pode ser eficaz contra organismos resistentes ao LZD, incluindo aqueles que abrigam o gene cfr
. Em conjunto, a TZD pode ser usada para tratamento ambulatorial de infecções sexualmente transmissíveis de curta duração, particularmente em pacientes para os quais a adesão ou o uso de terapia intravenosa pode ser problemática. Contudo, as implicações de custo da TZD são consideráveis, particularmente porque a LZD está agora disponível como preparação genérica em muitas partes do mundo, incluindo o Reino Unido. Consequentemente, o LZD é agora amplamente utilizado em ambientes OPAT do Reino Unido para o tratamento ambulatorial de infecções, incluindo as IPTMs, nas quais a terapia intravenosa seria normalmente indicada. Outros dados são necessários para responder à questão da superioridade nesta classe de antimicrobianos, e o uso de TZD é provavelmente válido apenas em uma base individual condição por condição.

Devido ao seu efeito inibitório na síntese de proteínas, os OXAs são particularmente úteis para atenuar infecções e fenômenos para-infecciosos causados por polipéptidos exotoxinas. A Leucocidina Panton-Valentina (PVL) é uma exotoxina altamente virulenta produzida por algumas cepas de S. aureus sensíveis à meticilina (MSSA) e MRSA que está associada a infecções graves de pele, pneumonia necrotizante e sepse sistêmica fulminante,

. O LZD está entre os tratamentos de escolha em infecções graves por MRSA PVL-positivo, geralmente em combinação com outro agente eficaz (ou seja, um glicopeptídeo e/ou rifampicina), uma vez que tanto a resistência à clindamicina aberta como induzível é relativamente comum nesta situação
. Da mesma forma, o LZD pode desempenhar um papel importante no tratamento de infecções causadas por estirpes toxigénicas de Streptococcus pyogenes (Estreptococo do Grupo A; GAS), responsável pela escarlatina, fascite necrosante e sepse sistémica
.

Embora as vantagens claras oferecidas sobre outros agentes, o perfil de efeitos secundários dos OXAs pode ser problemático. Os mais graves entre eles incluem mielossupressão e toxicidade neurológica, incluindo neuropatias graves e às vezes irreversíveis, ópticas e periféricas em até 0,1% dos pacientes,
.. É feita a hipótese de que tais efeitos adversos estão relacionados a um efeito inibitório na síntese de proteínas mitocondriais de forma bastante semelhante a certos análogos de nucleósidos, como a zidovudina (AZT) e a estavudina (d4T), utilizadas no tratamento da infecção pelo HIV
. O impacto dos OXAs na medula óssea e na função nervosa parece ser cumulativo, embora tenham sido observados efeitos colaterais severos após uma exposição mínima. Portanto, o uso prolongado de LZD por mais de quatro semanas é fortemente desencorajado sem a supervisão de especialistas
. A maioria das diretrizes internacionais exige a monitorização semanal completa do hemograma para todos os pacientes que recebem LZD, e aconselhamento cuidadoso do paciente quanto aos sintomas e sinais de disfunção neurológica. Os dados do estudo sugerem que a TZD pode oferecer um perfil mais favorável de efeitos adversos versus a LZD, mas dada a restrição do tratamento de seis dias, não é clara a validade de tais achados no contexto da terapia de longo prazo,

. A outra questão preocupante é a interacção entre os OXAs, certos alimentos e medicamentos. Tanto o LZD como o TZD possuem atividade reversível de inibidor de monoamina oxidase (rMAOI), sendo, portanto, geralmente contra-indicados para uso concomitante com agentes simpaticomiméticos ou serotonérgicos devido ao risco de crise hipertensiva ou síndrome de serotonina (5-hidroxitriptamina), respectivamente
. Da mesma forma, o consumo excessivo de alimentos e bebidas com alto teor de tiramina (incluindo queijos curados, carnes curadas, produtos de soja e cervejas) é melhor evitado durante um curso de tratamento para reduzir o risco de hipertensão
. É provável que os farmacêuticos desempenhem um papel fundamental no processo de aconselhamento, para assegurar que os pacientes que recebem estes medicamentos estejam plenamente conscientes destas importantes interacções.

Novel cefalosporinas

Ceftarolina (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) e ceftobiprole (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) são cefalosporinas de quinta geração, ambas com um espectro único de actividade bactericida entre os β-lactâmicos. CTA e CBA ligam-se com alta afinidade às proteínas de ligação à penicilina (PBPs) 2A, 2X e 5 – as transpeptidases conferindo β resistência à lactamina em MRSA, pneumocococos resistentes à penicilina e Enterococcus faecium, respectivamente,
,

. O CTA é licenciado na Europa e nos EUA para o tratamento de infecções infecciosas complexas e pneumonia adquirida na comunidade (CAP) em adultos. Os dados do CANVAS 1 e 2 dos RCTs duplo-cego sugeriram a não-inferioridade da CTA versus VANC (mais aztreonam) para o tratamento de SSSIs complicadas numa análise de intenção de tratamento modificada (mITT),

. A concordância da eficácia foi demonstrada entre o mITT e populações clinicamente avaliáveis; um achado tranquilizador. De fato, isso foi apesar da presença de MRSA em cerca de um terço das culturas de pacientes. No entanto, dada a eficácia relativamente pobre do braço comparador (ou seja, VANC) para o tratamento da infecção estafilocócica complicada, esses resultados talvez não sejam surpreendentes. No entanto, a AIC pode desempenhar um papel no tratamento das infecções estafilocócicas positivas por MRSA para as quais o VANC e outros agentes são inadequados ou ineficazes. Para a indicação da CAP, FOCUS 1 e 2, ambos duplamente cegos, TCLE controlados por placebo, determinaram que a AIC era não-inferior à ceftriaxona IV (CRO) 1g uma vez ao dia para o tratamento da CAP na ausência de patógenos atípicos,

. Além disso, na análise bruta da população de mITTE, a taxa de cura para casos positivos para pneumococos foi marcadamente maior no braço da ATC (88,9% versus 66,7%). Embora os números sejam pequenos e impeçam conclusões firmes, isto é possivelmente devido à eficácia superior da ATC para cepas resistentes à penicilina. Entretanto, a inferência de qualquer benefício geral pode ser difícil de generalizar para áreas com menores taxas de resistência pneumocócica, como o Reino Unido, e pode não justificar o custo adicional em relação às terapias padrão de primeira linha. Além disso, é notável que ambos os estudos utilizaram uma dose relativamente baixa de CRO no braço comparador (1g uma vez por dia). Pneumococos com concentrações mínimas inibitórias elevadas de penicilina (MICs) podem ser tratados com sucesso através do aumento da exposição a β-lactam, e portanto não está claro se a AIC conferiria benefício similar em doses maiores de CRO em tais pacientes, possivelmente de acordo com a prática clínica padrão
. Apesar dessas reservas, a AIC pode ser um agente salvador útil para as infecções mais difíceis de tratar, com dados iniciais sugerindo um potencial benefício adjuvante na bacteremia MRSA recalcitrante e nas infecções enterocócicas por MDR,

.

CBA tem uma licença pan-europeia para o tratamento empírico da PAC e da HAP, excluindo a VAP
. O licenciamento foi suportado por dados de dois TCLE duplo-cego, controlados por placebo, que sugeriram a não-inferioridade do CBA versus CRO±LZD (para CAP) e ceftazidima (CFZ) ± LZD (para HAP) entre a população clinicamente avaliável e mITTE,

. Para o estudo CAP, as taxas de MRSA e MDR pneumococos foram baixas, indicando assim que o LZD adjuvante opcional no braço comparador era redundante na maioria dos casos. Portanto, quando a epidemiologia local é tal que MRSA ou pneumocococos resistentes à penicilina são causas incomuns de CAP, a ACB não é inferior à CRO, mas onde as taxas são mais altas, resta saber se a ACB oferece um benefício de cura clínica sobre a CRO. Isto está em contraste direto com o estudo HAP, no qual MRSA estava presente em cerca de 10% da população do estudo. Nesses pacientes, a ACB conferiu benefício adicional sobre o braço comparador em termos de melhora clínica subjetiva no quarto dia de terapia (94,7% versus 52,6%; diferença: 42,1%; IC 95%: 17,5-66,7). É possível que essa observação esteja relacionada às propriedades bactericidas da CBA sobre MRSA – um patógeno de alta virulência – em comparação com o LZD bacteriostático
. No entanto, na visita ao teste de cura (COT), não houve diferença na taxa de cura em pacientes infectados por MRSA. Assim, a relevância clínica do achado destacado não é clara. A CBA pode, portanto, ser benéfica para pacientes com pneumonia associada a MRSA; a combinação com LZD pode ser uma opção de cura viável para pacientes com infecção grave por PVL-MRSA. É importante afirmar que as licenças europeias e norte-americanas para a ACB excluem explicitamente o seu uso para a indicação da PAV. Isto está relacionado à observação da análise de subgrupo do estudo acima mencionado, no qual a ACB não atingiu o desfecho de eficácia primária para esta indicação (37.7% versus 55.9%; diferença: -18.2%; IC 95%: 36.4;0). As razões para isso não são claras, mas podem estar relacionadas à falta de atividade anti-pseudomonal da ATC, pois a Pseudomonas foi isolada em secreções respiratórias em cerca de um quinto dos casos de PAVM.

Os perfis de efeito colateral da ATC e da ATC são relativamente brandos, um fenômeno de classe, e geralmente são bem tolerados pelos pacientes. Entretanto, farmacêuticos clínicos e prescritores devem estar atentos à associação entre cefalosporinas e infecção por Clostridium difficile, que se aplica igualmente à ACB e à ATC, assim como com outros medicamentos da classe.

Bombas elastoméricas: usando flucloxacilina em ambiente ambulatorial

Flucloxacilina é uma derivada da penicilina de segunda geração de espectro estreito com eficácia comparativa superior para o tratamento de infecções causadas por MSSA e estreptococos sensíveis à penicilina versus a maioria dos outros antimicrobianos,

. Em indivíduos com taxa de filtração glomerular normal (TFG), a meia-vida biológica da flucloxacilina está na região de 1,6 horas, necessitando de um regime de doseamento de seis horas (por infusão IV intermitente) para garantir exposição sistêmica suficiente
. A administração de β-lactâmicos, incluindo flucloxacilina, por infusão IV contínua tem sido reconhecida há cerca de 20 anos. Inicialmente, isto pretendia capitalizar a relação estabelecida entre a exposição sistêmica da área abaixo da curva (AUC) e a atividade bactericida de β-lactam antimicrobianos,

. Mais recentemente, bombas de infusão elastoméricas têm sido utilizadas para facilitar a administração de antimicrobianos pela OPAT, incluindo flucloxacilina. Estes dispositivos portáteis são usados pelo paciente, geralmente em uma bolsa ao redor da cintura, e são projetados para fornecer a infusão automaticamente após a fixação a uma cânula intravenosa adequada. Os dados publicados sobre os resultados desta abordagem parecem ser altamente favoráveis
. Entretanto, não há dados de TCLE comparando infusões de flucloxacilina IV com terapias mais estabelecidas, incluindo CRO intravenosas. Em princípio, qualquer antimicrobiano pode ser fornecido desta forma, desde que existam dados robustos de segurança e estabilidade para o agente em questão. Entretanto, é claro que a base atual de evidências de estabilidade antimicrobiana em dispositivos portáteis não atende às diretrizes nacionais prescritas; pelo menos no Reino Unido
. Assim, a base única de conhecimento e o conjunto de habilidades dos farmacêuticos clínicos – incluindo a experiência na entrega e aquisição segura de medicamentos – provavelmente permanecerá central para a estrutura de governança de um serviço OPAT de alta qualidade no futuro.

Digitalização de horizon em terapia antimicrobiana Gram-positiva: de novos compostos a medicamentos renascentistas

O crescente problema da RAM global tem levado a um maior interesse no uso e desenvolvimento de antimicrobianos com novas propriedades de resistência. Solitromicina (SOL) é um novo antimicrobiano da classe dos fluoroketolide; um derivado de macrolídeos existentes, incluindo eritromicina
. Em comum com seus homólogos estruturais, o SOL possui atividade bacteriostática por inibição da subunidade ribossomal 50S
. Isto confere um espectro relativamente amplo de atividade contra muitas bactérias Gram-positivas (incluindo MSSA e pneumococo)
. A resistência parece ser incomum, com atividade preservada contra cepas de pneumococo MDR, incluindo aquelas com alta resistência a macrólidos
. De fato, dados de dois TCLE duplo-cegos confirmaram a não-inferioridade do SOL oral e IV (versus moxifloxacina) no tratamento da PAC, inclusive nos casos causados por pneumococo resistente a macrólidos,

. Entretanto, o SOL tem alta semelhança estrutural com a telitromicina, um ketolide retirado em 2007 pela FDA após significativas preocupações de segurança hepática e neurológica,

. Preocupações semelhantes têm surgido com a SOL, e a FDA recusou-se recentemente a aprovar o medicamento, aguardando mais dados – um resultado que provavelmente evitará o uso generalizado deste agente num futuro previsível,
.

Um número de fluoroquinolonas (FQs) de próxima geração, com actividade chave contra organismos Gram-positivos, está em desenvolvimento. Os FQs possuem uma potente actividade bactericida através das suas interacções com a giramase de ADN bacteriana e a topoisomerase IV, ambas essenciais para a replicação do ADN
. A delafloxacina tem cobertura de amplo espectro contra patógenos Gram-positivos importantes, incluindo MRSA e GRE. Dados de estudos da fase II sugerem que a delafloxacina é segura e eficaz no tratamento das infecções de pele e partes moles, em comparação com VANC, tigeciclina (TIGE) e LZD,

. Dados experimentais também sugerem um papel potencial para as infecções das vias respiratórias inferiores (IR),

. Da mesma forma, nemonoxacina e zabofloxacina estão relacionadas aos FQs com dados que suportam seu uso em exacerbações infecciosas de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e PAC,

. A ozenoxacina tópica possui uma potente atividade in vitro contra MRSA e MSSA, incluindo cepas resistentes à ciprofloxacina, e parece ser eficaz para o tratamento empírico de infecções cutâneas superficiais, como impetigo ou eczema infectado
. Assim, a ozenoxacina também pode desempenhar um papel futuro nos protocolos de descolonização de MRSA, onde a resistência ou alergia impede o uso de mupirocina (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) ou clorexidina/neomicina (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) em creme nasal. Entretanto, o desenvolvimento de novos FQs deve ser considerado no contexto de preocupações com a toxicidade. Dado o perfil de efeitos secundários potencialmente graves dos QFs existentes (incluindo ruptura do tendão, disritmia cardíaca e descolamento da retina), é provável que os novos agentes desta classe sejam sujeitos a um intenso escrutínio pré e pós-licenciamento. Outros dados serão necessários para satisfazer os requisitos das autoridades reguladoras dos EUA e da Europa, mas estes agentes podem ter um papel a desempenhar no tratamento de infecções MDR, onde os agentes existentes são inadequados.

Em consonância com o conceito de ciclo e mistura de antimicrobianos, os farmacêuticos clínicos devem estar cientes do valor que os antimicrobianos mais antigos podem ter no tratamento de infecções MDR e como componentes de regimes compatíveis com a OPAT: estes são discutidos nesta secção. Além disso, o uso de antimicrobianos orais com alta biodisponibilidade é susceptível de aumentar, dados preliminares da OVIVA – um TCR multicêntrico comparando a eficácia dos antimicrobianos orais versus IV para adultos com infecções associadas a ossos, articulações ou metal ortopédicas
. Dados precoces deste estudo intima a não-inferioridade dos agentes orais neste ambiente. No entanto, é muito importante reconhecer a heterogeneidade da população do estudo OVIVA, incorporando um espectro diversificado de características demográficas, tipo de infecção e microbiológicas. Portanto, a análise de subgrupos será crucial para compreender a gestão óptima a nível individual-paciente, não sendo actualmente possível tirar conclusões definitivas. É particularmente importante notar que os testes de susceptibilidade são essenciais para orientar a terapia oral neste contexto. Os estafilococos, em particular, são variavelmente suscetíveis a agentes orais com altos níveis de heterogeneidade entre os isolados
. Clindamicina, doxiciclina e trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol) possuem boa eficácia contra cepas sensíveis de estafilococos, incluindo MRSA e estafilococos coagulopatias-negativos. Estes agentes são altamente biodisponíveis oralmente, e com uso prolongado, penetram bem na pele e nos tecidos músculo-esqueléticos (MSK)
. Da mesma forma, o ácido fusídico oral (fusidato de sódio) e a rifampicina podem ser úteis para o tratamento adjuvante das infecções estafilocócicas estafilocócicas de MSK profundas, incluindo MRSA. Nenhum dos agentes deve jamais ser usado como monoterapia; a resistência ocorre prontamente, mesmo no tratamento,

. A Rifampicina também pode ser útil para prevenir a formação de biofilme em pacientes com próteses infectadas, ou para prevenir a colonização em pacientes bacterémicos com dispositivos residentes (por exemplo, marcapassos cardíacos permanentes ou válvulas cardíacas protéticas),

. A monitorização regular dos testes de função hepática é essencial, uma vez que a hepatite induzida por drogas é relativamente comum e pode ser fatal. A Fosfomicina (FOS), um agente sintetizado pela primeira vez em 1969, estava anteriormente disponível no Reino Unido apenas como preparação oral não licenciada para o tratamento de infecções do tracto urinário não complicadas (IU)
. Na era do aumento da RAM, a IV FOS recebeu recentemente uma licença europeia para o tratamento de uma vasta gama de infecções profundas, incluindo bacteriemia, osteomielite e meningite. De facto, estão a surgir dados para a sua utilização bem sucedida numa gama diversificada de infecções graves,

. A FOS inibe a enzima bacteriana UDP-N -acetylglucosamina-3-enolpyruvyltransferase (MurA), envolvida na síntese de componentes da parede celular peptidoglicanos tanto em organismos Gram-positivos como em Gram-negativos
. Consequentemente, FOS possui atividade bactericida de amplo espectro, incluindo alguma atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Este modo único de acção faz do FOS uma opção potencial para o tratamento de infecções causadas por organismos Gram-positivos MDR, incluindo MRSA e VRE. FOS é geralmente considerado como possuindo uma baixa barreira ao desenvolvimento de resistência, com estirpes mutantes se desenvolvendo prontamente in vitro

; em menor grau, isso pode ocorrer in vivo mesmo durante a dosagem terapêutica,

. Isto pode ser contornado em certa medida através da utilização de FOS em combinação com outros agentes, como o DAPT
. Dada a sua elevada predisposição para a resistência e actividade única contra organismos altamente resistentes, o FOS deve ser reservado como medicamento de último recurso quando outros agentes estão contra-indicados devido à resistência ou alergia. Embora a preparação oral (fosfomicina trometamol) seja agora também licenciada dentro da UE, tem uma eficácia não comprovada fora da indicação de IU não complicada, pelo que não deve ser utilizada em infecções complexas ou como um agente oral de degressividade após terapia IV. TIGE, um análogo tetraciclínico semi-sintético, possui atividade contra MRSA e VRE, e atualmente possui uma licença da UE para o tratamento de IPTMs complicadas e infecções intra-abdominais. O TIGE é bacteriostático e, portanto, menos adequado para o tratamento da bacteremia onde é desejável a morte rápida de bactérias. Normalmente administrado como uma dose de carga IV de 100mg, seguido de 50mg duas vezes por dia, o TIGE pode ser uma opção de tratamento útil para o tratamento OPAT de pacientes com organismos causados por organismos MDR, ou onde a alergia a β-lactâmicos impede o uso de agentes de primeira linha. Dados emergentes sugerem que um regime uma vez por dia (na dose de 100mg) parece ser viável e bem tolerado, e pode ser vantajoso para a administração OPAT
.

O paradigma da prática da infecção clínica, da qual o tratamento de infecções causadas por organismos Gram-positivos é apenas um componente, é susceptível de mudar na era do uso crescente da OPAT, juntamente com a questão principal da RMA. É provável que os farmacêuticos desempenhem um papel significativo no uso seguro e eficaz e no fornecimento de terapêutica anti-infecciosa através de uma abordagem multi-disciplinar em equipe. Em conjunto, será fundamental que os farmacêuticos clínicos mantenham e impulsionem uma consciência dos princípios da administração de antimicrobianos e da importância de envolver a equipe de especialistas em infecções no cuidado de pacientes complexos.