Base de Dados de Doenças Raras
A causa exata da esclerose lateral amiotrófica não é conhecida. Vários fatores foram propostos como possíveis causas da doença, incluindo infecção com um vírus não identificado, uma resposta imune anormal (por exemplo, auto-imunidade), exposição tóxica a certos minerais (por exemplo, alumínio), e/ou outros fatores. Entretanto, nenhum foi substanciado.
Um estudo relatado na edição de janeiro de 2000 da revista, Neurology, dá suporte à teoria de que existe uma ligação viral. Pesquisadores da Universidade da Califórnia no Irvine College of Medicine e na Universidade Rockefeller em Lyon, França, descobriram um vírus nas cordas espinhais de 15 dos 17 pacientes com ELA. O vírus, semelhante ao Echovirus-7 que é conhecido por causar meningite e casos raros de encefalite, foi encontrado em apenas uma das 29 pessoas que morreram de outras causas.
De acordo com os pesquisadores, aproximadamente 10% de todos os casos de ELA são familiares. Relatos na literatura médica indicam que existem várias formas de ELA hereditária que podem ter herança autossômica dominante ou autossômica recessiva. Sintomas associados à ELA autossômica dominante geralmente se tornam aparentes durante a vida adulta, entretanto, em casos raros, pode ocorrer o início da adolescência. Indivíduos com formas autossômicas recessivas de ELA tendem a desenvolver sintomas durante a infância ou adolescência (início juvenil).
Características humanas, incluindo as doenças genéticas clássicas, são o produto da interação de dois genes, um recebido do pai e outro da mãe. Nas doenças dominantes, uma única cópia do gene da doença (recebida da mãe ou do pai) será expressa “dominando” o outro gene normal e resultando no aparecimento da doença. O risco de transmitir a doença do pai afetado para a prole é de 50% para cada gravidez, independentemente do sexo da criança resultante.
Em doenças recessivas, a condição não aparece, a menos que uma pessoa herde o mesmo gene defeituoso para a mesma característica de cada um dos pais. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas normalmente não apresentará sintomas. O risco de transmitir a doença aos filhos de um casal, ambos portadores de um distúrbio recessivo, é de 25%. Cinquenta por cento dos seus filhos correm o risco de ser portadores da doença, mas geralmente não apresentarão sintomas da doença. Vinte e cinco por cento dos seus filhos podem receber ambos os genes normais, um de cada um dos pais, e serão geneticamente normais (para essa característica em particular). O risco é o mesmo para cada gravidez.
Em aproximadamente 15 a 20% dos casos de ELA hereditária, a desordem é herdada como traço autossômico dominante devido a alterações anormais (mutações) de um gene conhecido como superóxido dismutase-1 (SOD1). (Esses casos da desordem são às vezes chamados de ALS1.) O gene SOD1 codifica a enzima chamada superóxido dismutase. Mutações do gene SOD1 também podem ocorrer espontaneamente por razões desconhecidas (esporadicamente), resultando em casos isolados da doença (ALS esporádica). Tal como na ALS autossômica dominante, a ALS esporádica normalmente se torna aparente durante a idade adulta. O gene SOD1 está localizado no braço longo (q) do cromossomo 21 (21q22.1).
Cromossomos são encontrados no núcleo de todas as células do corpo. Eles carregam as características genéticas de cada indivíduo. Pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22, com um desigual 23º par de cromossomos X e Y para os homens, e dois cromossomos X para as mulheres. Cada cromossoma tem um braço curto designado como “p” e um braço longo identificado pela letra “q.”. Os cromossomos são ainda subdivididos em bandas numeradas.
Em alguns casos raros de ALS esporádica ou autossômica dominante, a susceptibilidade à doença pode resultar da ausência de material genético (deleções) ou da presença de material genético extra (inserções) dentro de um gene conhecido como o gene NEFH (ou proteína neurofilamentar, polipéptido pesado). O gene NEFH está localizado no braço longo do cromossomo 22 (22q12.2).
Além disso, uma forma rara de ALS autossômica dominante (designada como ALS4) foi mapeada para o braço longo do cromossomo 9 (9q34). Embora a ELA autossômica dominante geralmente tenha início adulto, esta forma da desordem tipicamente se torna aparente na segunda década de vida.
Uma forma autossômica recessiva da desordem (conhecida como ALS2) foi ligada ao braço longo do cromossomo 2 (2q33). A ALS2 é uma forma lentamente progressiva e precoce da doença, por vezes denominada ALS juvenil herdada e encontrada em populações no Norte de África e no Médio Oriente.
Em Outubro de 2001, uma equipa de investigação relatou a descoberta de uma mutação genética responsável pela ALS2. As descobertas também esclarecem porque os clínicos confundiram a ALS2 com outra doença neurodegenerativa conhecida como esclerose lateral primária juvenil. Diferentes mutações do mesmo gene são encontradas nas duas condições, indicando uma origem genética comum.
Com a ALS2, os sintomas geralmente aparecem na primeira ou segunda década de vida e progridem lentamente por 10 a 15 anos. Com a ALS1, os sintomas geralmente ocorrem quando o indivíduo está na faixa dos 40 ou 50 anos e a doença progride mais rapidamente.
Além disso, outra forma autossômica recessiva de ALS (designada ALS5) foi mapeada para o longo braço do cromossomo 15 (15q15.1-q21.1). Pesquisas em andamento estão sendo conduzidas para caracterizar melhor as diferentes formas hereditárias da ALS.
De acordo com um estudo publicado na edição de agosto de 1999 da revista “Nature Structural Biology”, o transporte de cobre em células pode ter algum papel na causa da ALS. O cobre é um metal pesado que é um componente de várias proteínas e é necessário para o bom funcionamento das células. Em circunstâncias normais, uma proteína especializada conhecida como “transportador de cobre” escolta o cobre até ao seu alvo apropriado dentro das células. Um dos alvos é a enzima superóxido dismutase (SOD), que é codificada pelo gene SOD1. (Para mais informações sobre o gene SOD1, veja acima.) A enzima SOD desempenha um papel importante na neutralização de “radicais livres” prejudiciais que se acumulam nas células.
Radicais livres são compostos produzidos durante reações químicas no corpo. Acredita-se que o acúmulo de radicais livres dentro dos tecidos do corpo possa eventualmente causar danos e prejudicar o funcionamento das células. Certas enzimas, incluindo a enzima SOD, servem para neutralizar ou promover a eliminação de radicais livres prejudiciais. Enzimas são proteínas produzidas por células que aceleram a taxa de reações químicas no corpo.
Como mencionado acima, alguns indivíduos com ALS autossômica dominante ou esporádica têm mutações do gene que codifica a enzima SOD (gene SOD1). Nesses casos, quando o cobre atinge o gene SOD1 mutado, ele pode reagir anormalmente, resultando em dano celular que pode, em última instância, causar o desgaste muscular (atrofia) visto em indivíduos com ALS. Pesquisadores têm caracterizado a estrutura de uma proteína “transportadora de cobre” e obtiveram um maior entendimento do funcionamento da proteína. Esta informação pode permitir aos pesquisadores determinar formas de inibir a transferência do cobre para o gene SOD1 mutante, possivelmente retardando ou prevenindo sintomas associados com a ALS. Entretanto, muita pesquisa adicional é necessária antes de se determinar se tais descobertas têm implicações práticas de tratamento.