Cancer Prevention & Current Research

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Cancer Prevention & Current Research

Síndrome de Cushing como resultado da produção de ACTH ectópico tem sido relatada em associação com uma variedade de tumores malignos. É mais comumente visto com tumores neuroendócrinos como o câncer de pulmão de pequenas células (responsável por cerca de 50% dos casos de síndrome ACTH ectópica), síndrome carcinoide e carcinoma medular da tireóide. Também tem sido observado em casos de adenocarcinoma do pulmão, mama, próstata e pâncreas. A síndrome ACTH ectópica é evidente em aproximadamente 2 a 5% dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células e ocorre tanto na doença em estágio limitado como extensivo. A síndrome ACTH ectópica invariavelmente tem um mau prognóstico, a menos que esteja associada à síndrome carcinoide.

Patientes são diagnosticados com síndrome ACTH ectópica se apresentarem sinais e sintomas clínicos de produção excessiva de corticosteróides e pelo menos dois dos seguintes critérios: hipocalemia espontânea (potássio < 3.2 mmol/l), nível de cortisol plasmático > 660 nmol/l com perda de variação diurna e/ou falta de supressão por dexametasona, nível de ACTH plasmático > 22 pmol/l, e nível de cortisol livre de urina 24 horas > 400 nmol/dia . Além destes testes, a amostragem do seio petrosal inferior dos níveis de ACTH é uma técnica invasiva que é às vezes utilizada para diferenciar entre a síndrome ACTH ectópica e a doença de Cushing (síndrome de Cushing devido ao adenoma pituitário) . Ver tabela 2 para um resumo das investigações utilizadas para determinar as diferentes causas da síndrome de Cushing.

Deve-se notar que os sinais clínicos da síndrome de Cushing nem sempre são evidentes na síndrome do ACTH ectópico, com apenas anormalidades metabólicas presentes em alguns pacientes. O ACTH ectópico pode, portanto, imitar a síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primário), exceto que as concentrações de aldosterona plasmática e renina são baixas. Isto reflete o rápido início do hipercortisolismo grave a um nível onde há uma significativa reatividade cruzada no receptor mineralocorticoide (aldosterona) no rim.

Patientes com síndrome ACTH ectópica têm uma alta incidência de infecção, diabetes e hipertensão resultante do excesso de esteróides. A morte é invariavelmente devida ao crescimento de tumores, mas a infecção (neutropenica e não neutropenica) tem sido frequentemente apontada como sendo a causa de morte. Estudos sugerem que a produção de ACTH ectópico é um fator de prognóstico adverso, embora a razão para isso não seja clara. As possibilidades são um risco aumentado de infecção e complicações diabéticas e talvez que o excesso de ACTH signifique um câncer mais agressivo.

As estratégias de tratamento incluem tratamento do câncer subjacente, tratamento da anormalidade endócrina e tratamento de complicações (infecção, diabetes e hipertensão). Em uma série de casos de 14 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células e síndrome ACTH ectópica (cinco com doença em estágio limitado, nove com doença em estágio extenso), foram observadas respostas tumorais objetivas à quimioterapia em três pacientes (resposta completa em dois, resposta parcial em um). A mediana de sobrevida foi de 10 e 5 meses em pacientes com doença em estágio limitado e extenso, respectivamente, sendo a mediana de sobrevida para todo o grupo de 14 pacientes 5½ meses. Em outro estudo de 10 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células e avaliável para resposta hormonal à quimioterapia, houve uma resposta hormonal completa, parcial e sem resposta hormonal observada em dois, cinco e três pacientes. A sobrevida mediana foi de apenas 3,57 meses, o que ilustra a má visão desta condição. Embora a quimioterapia tenha mostrado melhorar a sobrevida mediana em pacientes com câncer metastático de pequenas células, não há evidências de que ela melhore a sobrevida de pacientes com câncer de pequenas células e produção de ACTH ectópico.

Existiram relatos de casos que concordam com este prognóstico ruim. Um foi de um paciente de 69 anos com carcinoma neuroendócrino secretor de ACTH da Ampola de Vater e metástases hepáticas, no qual o paciente morreu após quatro meses apesar da administração de quimioterapia combinada com cisplatina irinotecana. Outro foi de um paciente de 48 anos com carcinoma neuroendócrino sigmóide do cólon e metástases hepáticas, no qual o paciente morreu de sepse neutropênica após dois ciclos de quimioterapia paliativa . O facto de a sobrevivência ser tão baixa nestes pacientes leva a questionar se a quimioterapia tem algum impacto significativo na sobrevivência. No entanto, tem havido alguns relatos de casos em que os pacientes se saem melhor. Um deles foi de uma mulher de 55 anos que fez uma tireoidectomia total 20 anos antes e depois desenvolveu ACTH ectópico como resultado da recidiva com doença metastática que afecta os pulmões, ossos e os nódulos mediastinais e do pescoço. O tratamento com o inibidor da cinase vandetanibe resultou em uma melhora radiológica, bioquímica e clínica dentro de dois meses após o tratamento. Outro relato de caso foi de uma mulher de 27 anos com carcinoma neuroendócrino pancreático mal diferenciado com metástases ovarianas e pélvicas, que foi tratada com cirurgia extensa (pancreatectomia parcial, esplenectomia, ooforectomia bilateral e excisão de nódulos peritoneais) seguida de quimioterapia. As recidivas nodais pélvicas subseqüentes ocorreram 19 meses após a cirurgia e não responderam à quimioterapia de segunda linha.

Outros tratamentos para melhorar os sintomas devido à produção de ACTH ectópico incluem medicamentos para diminuir a produção endógena de esteróides pelas glândulas supra-renais, tais como metrapone, cetoconazol, aminoglutetimida e análogos de somatosatina. A ablação adrenal (por mitotane, embolização ou adrenalectomia) é outra opção de tratamento para diminuir a produção de esteróides endógenos. O controle da pressão arterial e diabética é importante e requer uma monitorização cuidadosa.

Metyrapone inibe a síntese de esteróides adrenais através da inibição da enzima esteroide 11β-hidroxilase e subsequentemente diminui a conversão do 11-deoxicortisol para o mais potente cortisol glucocorticóide. Foi demonstrado que produz melhorias clínicas, hormonais e bioquímicas em pacientes com síndrome ACTH ectópica. Em uma série de casos, o metirapone administrado na dose mediana de 4000 mg/dia (faixa de 1000 – 6000 mg/dia) resultou em uma redução nos níveis de cortisol em 13 de 18 (70%) pacientes com síndrome ACTH ectópica. Os níveis de cortisol diminuíram de um nível mediano de 1023 nmol/l (intervalo 823 – 6354 nmol/l) para < 400 nmol/l. A medicação foi bem tolerada, sendo os efeitos secundários mais comuns o hipoadrenalismo transitório e o hirsuitismo.

As análogos de somatostatina também demonstraram ser promissores na obtenção de melhorias hormonais nos tumores carcinoides. Em um estudo, dois pacientes com síndrome ACTH devido a tumores carcinoides pulmonares foram tratados com o análogo de somatostatina de longa ação SMS 201-995 (Sandostatina) . Um paciente teve uma redução de 50% no ACTH sérico, alcançada em 4 horas de uma única dose de 50 mcg. No outro paciente, uma remissão clínica e bioquímica foi mantida por 10 semanas em 100 mcg três vezes ao dia.

Em outro estudo, o cetoconazol demonstrou alcançar respostas clínicas, hormonais e bioquímicas. Quinze pacientes com síndrome ACTH ectópica foram avaliados para resposta ao cetoconazol administrado em uma dose diária variando de 400 a 1200 mg. Após o início do cetoconazol, a hipocalemia melhorou em 13 dos 14 pacientes avaliados, embora apenas cinco tenham sido capazes de interromper a suplementação de potássio e os medicamentos conservadores de potássio. A alcalose metabólica respondeu completamente em 8 de 11 pacientes avaliáveis. Sete de 10 pacientes avaliáveis com diabetes novo ou agravado tinham melhorado o controle glicêmico, e em um dos pacientes a insulina ou drogas hipoglicemiantes orais puderam ser interrompidas. Todos os oito pacientes avaliáveis com hipertensão arterial nova ou piorada tinham melhorado o controle da pressão arterial, embora os anti-hipertensivos pudessem ser descontinuados em apenas um paciente. A resposta hormonal foi avaliada usando os níveis de cortisol urinário livre em 12 pacientes, com uma resposta completa (normalização do nível de cortisol urinário livre) observada em cinco pacientes e uma resposta parcial em três pacientes. Deve-se observar que os pacientes receberam quimioterapia simultânea, o que dificulta determinar se a quimioterapia ou o cetoconazol tinham alcançado a resposta. É importante que, naqueles que têm uma resposta hormonal ao cetoconazol, haja uma resposta inadequada ao stress (por exemplo, infecção). Isto levou à recomendação de que corticosteróides de manutenção devem ser administrados àqueles que têm uma normalização dos hormônios e que a reposição precoce de esteróides deve ser dada em momentos de estresse naqueles que têm uma resposta hormonal parcial. Esta deve ser também a prática naqueles tratados com outros medicamentos usados para diminuir a produção endógena de esteróides, tais como metrapone e aminoglutetimida.

Em resumo, o tratamento da síndrome ACTH ectópica devido à malignidade com base nas evidências atuais seria: encaminhamento urgente à oncologia para avaliação e consideração do início do tratamento oncológico ativo; consideração de terapias para reduzir a produção endógena de esteróides; dar reposição de esteróides em respondedores hormonais completos e em momentos de estresse fisiológico em respondedores hormonais parciais; tratamento precoce de suspeita de infecção; manejo ativo da intolerância à glicose e hipertensão. Este é um problema multidisciplinar e necessita do envolvimento da endocrinologia, oncologia, bioquímica clínica, histopatologia, radiologia e especialidades de cuidados paliativos. Embora, idealmente, os ensaios controlados aleatórios devam avaliar as intervenções envolvidas, é improvável que sejam viáveis, dada a raridade da condição e que os dados até à data se baseiem em séries de casos. Em vez disso, é provável que se obtenham provas futuras com a adopção de um quadro nacional de recomendações para a prática e resultados de auditoria em conformidade.