Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX Isoforms and Their Roles
COX-1 e COX-2 estão intimamente relacionados (partilham >60% de identidade de sequência) e catalisam a mesma reacção – a formação de prostaglandinas (PG)s PGGG2 e PGH2 a partir do ácido araquidónico (Fig. 1.1). O ácido araquidônico é liberado dos fosfolípidos de membrana pela fosfolipase A2, que é ativada por vários estímulos (inflamatórios, físicos, químicos e mitogênicos). PGG2 e PGH2 são endoperóxidos cíclicos, intermediários instáveis que são convertidos por enzimas específicas do tecido (relativamente) para PGs (PGE2, PGF2α, PGD2 e PGI2), e para tromboxane A2 (TxA2) coletivamente denominados prostanóides (FitzGerald e Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). A especificidade do tecido é ilustrada pelos exemplos de TxA2, que é o produto dominante COX-1 em plaquetas, e PGE2, que é o produto dominante COX-2 em macrófagos (Smyth et al., 2011).
Figure 1.1. Biossíntese e principais atividades biológicas dos mediadores prostanóides e o local de atuação dos AINE (Brune e Patrignani, 2015; FitzGerald e Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
A abreviações: COX, ciclo-oxigenase; GI, gastrointestinal; tNSAIDs anti-inflamatórios não-esteróides tradicionais; PG, prostaglandina; TxA2, tromboxano A2.
A expressão da COX-1 e da COX-2 e seus papéis no organismo são em sua maioria diferentes (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 é uma enzima predominantemente constitutiva amplamente expressa na maioria dos tecidos, incluindo mucosa gastrointestinal (IG), plaquetas, endotélio, rins e útero (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Tem um papel “doméstico”, uma vez que está principalmente envolvido na homeostase de tecidos. Na mucosa gástrica, o COX-1 é responsável pela síntese de PGE2 e PGI2, que exercem efeitos citoprotetores em vários aspectos da função gástrica, como aumento de bicarbonato e secreção de muco, redução da secreção de ácido gástrico e pepsina e manutenção de fluxo sanguíneo adequado à mucosa. Eles também promovem a secreção de muco protetor no duodeno (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). A inibição da produção de IGP é considerada como a causa dos efeitos colaterais mais freqüentes e potencialmente mais perigosos da ulceração e sangramento de tNSAIDs-gástrico/duodenal (Cryer, 2001) (Seção 1.1.4.1).
Em plaquetas, a COX-1 é essencial para a síntese do TxA2, que estimula a agregação plaquetária e a vasoconstrição, e assim exerce efeito hemostático/trombogênico. A inibição farmacológica da síntese de TxA2 leva à inibição da agregação plaquetária. Esse é o mecanismo responsável pelo efeito protetor da aspirina contra a trombose arterial onde a agregação plaquetária é um processo dominante. No endotélio, a ativação da COX-1 leva à produção de prostaciclina (PGI2) que inibe a agregação plaquetária e exerce ação vasodilatadora. Ambos os efeitos contribuem para sua ação antitrombogênica (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). No rim, PGE2 e PGI2 influenciam diversas funções, incluindo fluxo sanguíneo renal total, distribuição do fluxo sanguíneo renal, reabsorção de Na+ e água, e liberação de renina. Sabe-se agora que tanto o COX-1 como o COX-2 estão envolvidos na regulação das funções renais (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). A inibição da COX nos rins está associada a um aumento do risco de edema periférico e retenção de sódio. No útero, a COX-1 produz PGF2α, PGE2, e PGI2 que desempenham papéis na menstruação e início do parto, mas a contribuição da COX-2 também está implicada (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 é uma enzima predominantemente induzível, considerada como a principal responsável pela produção de prostanóides na inflamação (FitzGerald e Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Embora a COX-2 tenha um papel importante, a COX-1 também contribui no estágio inicial da inflamação (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
Um dos principais estímulos para a indução da COX-2 são as citocinas (como a interleucina-1, IL-1 e o fator de necrose tumoral-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). A inflamação, que é uma resposta normal a qualquer lesão tecidual, pode ser exagerada ou sustentada sem benefício claro e, assim, tornar-se uma causa de sintomas incômodos comuns de muitas doenças – dor e edema. PGE2 e PGI2 são PGs primários que medeiam a inflamação. Eles aumentam o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade vascular, causando edema, e reduzem o limiar de estimulação nociceptor, causando sua sensibilização (um fenômeno chamado sensibilização periférica), que se manifesta como aumento da sensibilidade a estímulos dolorosos (hiperalgesia) (Pulichino et al., 2006). Assim, a inibição da síntese dos PGs pelos AINEs é responsável pela sua ação anti-inflamatória (antiedematosa) e analgésica. Deve-se notar que existe também um componente central da ação analgésica dos AINE, relacionado à inibição dos PGs (predominantemente PGE2 produzidos pela COX-1 e COX-2) que facilitam a transmissão dos impulsos de dor na medula espinhal (sensibilização central) (Grosser et al., 2011; Vanegas e Schaible, 2001).
COX-2 também está envolvido na gênese da febre. Em condições como infecção ou malignidade, citocinas (por exemplo, IL-1, IL-6) e interferons atuam como pirogénios endógenos indutores de COX-2 na área hipotalâmica pré-óptica (Engblom et al., 2003). O PGE2 liberado age no hipotálamo e coloca o centro termorregulador em um ponto mais alto, causando elevação da temperatura corporal. Os AINE inibem esta resposta reduzindo a síntese do PGE2 (Grosser et al., 2011).
Altogether, COX-1 e COX-2 contribuem para a geração de prostanóides envolvidos em funções homeostáticas e inflamatórias, mas a contribuição relativa destas isoenzimas é diferente: A COX-1 está mais envolvida na homeostase e a COX-2 está mais envolvida na inflamação.