Doença de Darier Extensiva Tratada com Sucesso com Monoterapia com Doxiciclina

Doença de Darier Extensiva Tratada com Sucesso com Monoterapia com Doxiciclina

Abstract

Doença de Darier (DD) é uma genodermatose hereditária rara, caracterizada pela perda de adesão intercelular (acantólise) e queratinização anormal. A DD é frequentemente difícil de controlar. Numerosos tratamentos têm sido utilizados para o tratamento da DD, com sucesso limitado. Os retinóides sistêmicos são considerados o medicamento de escolha para o tratamento do DD. No entanto, o seu uso é limitado por potenciais efeitos colaterais deletérios. Considerando a eficácia recentemente relatada da doxiciclina para a doença de Hailey-Hailey, um distúrbio cutâneo acantolítico hereditário patogênico semelhante ao DD, relatamos o caso de um paciente com DD extensa que mostrou uma resposta dramática à monoterapia oral com doxiciclina.

© 2015 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basel

Introdução

Doença de Darier (DD) é uma dermatose acantolítica hereditária, autossômica, rara e dominante, causada por uma mutação no gene ATP2A2 no cromossomo 12 . A DD geralmente apresenta um curso crônico com exacerbações e remissões. O diagnóstico de DD é sugerido pelos achados clínicos de uma erupção persistente de pápulas e placas hiperqueratósicas gordurosas que geralmente ocorrem em áreas seborréicas, bem como por anomalias nas unhas distintas. As membranas mucosas também podem ser afetadas. O tratamento da DD pode ser desafiador e é muitas vezes difícil e insatisfatório. Numerosos tratamentos como corticosteróides tópicos, retinóides tópicos, 5-fluorouracil tópico, diclofenaco de sódio 3% gel, dermoabrasão e laserterapia têm sido usados para o tratamento da DD, com sucesso limitado. Os retinóides sistêmicos, incluindo acitretinoína, isotretinoína e alitretinoína, são o tratamento mais eficaz para a DD. No entanto, o seu uso é limitado pelos potenciais efeitos secundários deletérios. Considerando a eficácia recentemente relatada da doxiciclina para a doença de Hailey-Hailey , um distúrbio cutâneo acantolítico hereditário patogênico semelhante à DD, nós relatamos o caso de um paciente com DD extensa que mostrou uma resposta dramática à monoterapia oral com doxiciclina.

Caso

Uma paciente de 77 anos com 57 anos de história de DD foi encaminhada ao nosso departamento para uma grave exacerbação da DD que foi recalcitrante aos tratamentos tópicos convencionais, incluindo emolientes, corticosteróides tópicos e pomada de mupirocina tópica. O pai e o filho do paciente também foram afetados pela DD. O exame físico revelou pápulas e placas hiperqueratósicas malodorosas erodidas na axila, virilha, períneo e região lombar (fig. 1). Alterações clássicas nas unhas, que incluíam bandas longitudinais brancas e vermelhas, estavam presentes. A mucosa não foi afetada. Uma biópsia da pele de uma lesão lombar mostrou achados histopatológicos característicos consistentes com um diagnóstico de DD (fig. 2). Foi iniciado um regime terapêutico de doxiciclina oral (100 mg/dia). O paciente foi instruído a usar apenas emolientes brandos como terapia tópica concomitante. O tratamento foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais. Em 2 semanas as lesões cutâneas apresentaram uma melhoria acentuada e estavam em remissão completa após 1 mês (fig. 3). O paciente foi mantido em meia dose (50 mg/dia) e não apresentou recidiva nos 3 meses seguintes ao seguimento.

Discussão

DD é causada por mutações no gene ATP2A2 que codifica o retículo sarcoplasmático/endoplasmático de cálcio ATPase 2 (SERCA2), que é uma bomba de cálcio. SERCA2 desempenha um papel central na homeostase celular do cálcio e transporta ativamente íons de cálcio do citosol para a luz do retículo endoplasmático, a fim de manter um baixo nível de cálcio citoplasmático. Os mecanismos moleculares pelos quais mutações específicas do ATP2A2 alteram a função da proteína SERCA2 e causam acantólise (perda da adesão célula a célula) e disqueratose (queratinização prematura e anormal), as marcas histológicas do DD, permanecem pouco claras. Como consequência da perda do transporte de cálcio SERCA2, os queratinócitos de Darier exibem reservas de cálcio retículo endoplasmático esgotado. Além disso, o cálcio extracelular é importante para a diferenciação epidérmica e coesão intra-epidérmica .

Doxiciclina pertence à família das tetraciclinas. Além do seu potencial antibiótico, as tetraciclinas e seus análogos apresentam propriedades anti-inflamatórias, inibindo a quimiotaxia e a secreção dos granulócitos. Elas também exibem atividade anti-colagenase pela inibição das metaloproteinases de matriz. Curiosamente, a metaloproteinase de matriz 9 e seu inibidor, o inibidor tecidual da metaloproteinase 1, mostraram estar envolvidos na DD e na doença de Hailey-Hailey . Além disso, as tetraciclinas possuem poderosas propriedades de quelação do metal. As tetraciclinas ligam cátions metálicos divalentes e circulam no plasma sanguíneo principalmente como quelantes de cálcio e magnésio. Além disso, uma vez queladas, as tetraciclinas podem atuar como ionóforos capazes de transportar cálcio e magnésio ligados através de fases lipofílicas, tais como membranas celulares, e entregar íons em compartimentos intracelulares. Após a incorporação intracelular, o cálcio pode agir como um mensageiro secundário e afetar as vias, tais como as envolvidas em processos secretos, ativação ou inibição de receptores, divisão celular e reações metabólicas. Pode-se levantar a hipótese de que essas propriedades quelatantes podem afetar a liberação de cálcio de organelas de armazenamento como o retículo sarcoplasmático/endoplasmático e atuar sobre os mecanismos moleculares envolvidos no rompimento da homeostase do cálcio em queratinócitos de Darier, levando aos sintomas clínicos da doença.

Devido às suas propriedades não-antibióticas e perfil de segurança favorável em comparação aos retinóides orais, a doxiciclina pode ser uma opção de tratamento interessante para a DD. Estudos adicionais são necessários para confirmar estes achados e avaliar a eficácia da doxiciclina oral no tratamento da DD.

Declaração de Ética

Os autores não têm conflitos éticos a divulgar.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar. Nenhum apoio financeiro foi obtido para este trabalho.

Foggia L, Aronchik I, Aberg K, Brown B, Hovnanian A, Mauro TM: A atividade da bomba hSPCA1 Golgi Ca2+ é essencial para a resposta de Ca2+ mediada por Ca2+ e a viabilidade celular na doença de Darier. J Cell Sci 2006;119:671-679.

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Savignac M, Edir A, Simon M, Hovnanian A: Doença de Darier: um modelo de homeostase de cálcio deficiente na pele. Biochim Biophys Acta 2011;1813:1111-1117.

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sapadin AN, Fleischmajer R: Tetraciclinas: propriedades não antibióticas e suas implicações clínicas. J Am Acad Dermatol 2006;54:258-265.

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kobayashi T, Sakuraoka K, Hattori S, Hori H, Nagai Y, Tajima S, Nishikawa T: Imunolocalização da gelatinase humana (colagenase tipo IV, MMP-9) e inibidor tecidual da metaloproteinase 1 nas doenças de Hailey-Hailey e Darier. Dermatologia 1996;193:110-114.

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Nelson ML: Dinâmica química e biológica das tetraciclinas. Advento Dent Res 1998;12:5-11.

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Contactos dos Autores

Artigo / Detalhes da Publicação

Licença de Acesso Aberto / Dosagem de Drogas / Isenção de Responsabilidade

Este artigo está licenciado sob a Licença Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). A utilização e distribuição para fins comerciais requer permissão por escrito. Dosagem de Drogas: Os autores e a editora têm feito todos os esforços para assegurar que a seleção e dosagem de drogas estabelecidas neste texto estejam de acordo com as recomendações e práticas atuais no momento da publicação. Entretanto, tendo em vista as pesquisas em andamento, as mudanças nas regulamentações governamentais e o constante fluxo de informações relacionadas à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é instado a verificar a bula de cada droga para detectar quaisquer mudanças nas indicações e na dosagem e para obter avisos e precauções adicionais. Isto é particularmente importante quando o agente recomendado é um medicamento novo e/ou pouco utilizado. Isenção de responsabilidade: As declarações, opiniões e dados contidos nesta publicação são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não dos editores e do(s) editor(es). A aparência dos anúncios e/ou referências de produtos na publicação não é uma garantia, endosso ou aprovação dos produtos ou serviços anunciados ou da sua eficácia, qualidade ou segurança. A editora e o(s) editor(es) renunciam à responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou bens resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos referidos no conteúdo ou anúncios.