DSM em Nutrição e Saúde Animal
Deficiência
O principal sinal clínico de deficiência de vitamina K em todas as espécies é a deficiência de coagulação do sangue (Griminger, 1984b). Outros sinais clínicos incluem baixos níveis plasmáticos de protrombina, aumento do tempo de coagulação e hemorragia. Na sua forma mais grave, a falta de vitamina K provocará hemorragias subcutâneas e internas, que podem ser fatais. Microorganismos no rúmen sintetizam grandes quantidades de vitamina K, e uma deficiência é vista apenas na presença de um antagonista metabólico, como o dicumarol do trevo doce bolorento (Melilotus officinalis; M. alba). O dicumarol é um metabolito fúngico produzido a partir de substratos em feno de trevo doce, comum nas planícies do norte dos Estados Unidos e no Canadá. Os cumarins do trevo doce fresco não são activos porque estão ligados a glicosídeos. Elas são ativadas quando o trevo doce é curado de forma inadequada (Vermeer, 1984). Esta condição, referida como “envenenamento por trevo doce” ou “doença hemorrágica do trevo doce”, tem sido responsável por um grande número de mortes de animais. Os animais afetados podem morrer de hemorragia após uma lesão menor, ou mesmo de hemorragia aparentemente espontânea. O dicumarol passa através da placenta em animais grávidos, e os animais recém-nascidos podem ser afectados imediatamente após o nascimento. Todas as espécies de animais estudados demonstraram ser susceptíveis, mas os casos de envenenamento envolveram principalmente gado bovino e, de forma muito limitada, ovinos. Foi observada toxicidade anti-vitamina K em ovelhas alimentadas com Ferula communis brevifolia em pó (Tligui et al., 1994), e em bovinos alimentados com feno doce vernal (Anthoxanthum odoratum) (Pritchard et al., 1983). Uma variedade de trevo doce de baixa cumarina (Melilotus dentata) está disponível para uso como forrageira. Sinais clínicos de envenenamento por dicumarol estão relacionados às hemorragias causadas por falha na coagulação do sangue. O primeiro aparecimento de doença clínica varia muito e depende em grande parte do conteúdo de dicumarol do trevo doce alimentado e da idade dos animais. Se o dicumarol na dieta for baixo ou variável, os animais podem consumir a forragem durante meses antes do aparecimento de sinais de doença. Em uma experiência com bezerros, o envenenamento por dicumarol foi produzido através da alimentação com feno doce de trevo naturalmente estragado que continha um mínimo de 90 mg por kg (40,8 mg/lb) de dicumarol (Alstad et al., 1985). O tempo mínimo requerido para desenvolver sinais clínicos de deficiência de vitamina K nestes bezerros foi de três semanas. Um caso de envenenamento por trevo doce em gado leiteiro na Califórnia (Puschner et al., 1998) foi causado pela alimentação de silagem de trevo doce que continha dicumarol produzido por infestação por fungos. Os sintomas incluíram hemorragia subcutânea, sangramento do trato reprodutivo, fraqueza e morte. Outros sintomas relatados são hemorragia subcutânea e coagulação no peito, pescoço e quadris; rigidez e coxeio; comportamento baço e indiferente e membranas mucosas pálidas. O dicumarol tem sido relatado como causador de falha reprodutiva quando alimentado a níveis subclinicamente tóxicos. O envenenamento por dicumarol pode ser revertido pela administração de vitamina K. A vitamina K1 parenteral foi um tratamento eficaz para bezerros em taxas de 1.1, 2.2 e 3.3 mg por kg (.5, 1 e 1.5 mg por lb) de peso corporal. Outros pesquisadores relataram que as injeções de vitamina K1 foram efetivas no tratamento do envenenamento por trevo doce em bovinos, mas que as injeções de vitamina K3 (menadiona) não foram (Casper et al., 1989). Pritchard et al. (1983) relataram que grandes doses orais de vitamina K1 foram efetivas no tratamento do envenenamento vernal doce do gado, mas que a vitamina K3 teve resultados menos consistentes em termos de tempo de protrombina. Isto pode refletir um maior antagonismo do dicumoral contra a menadiona. Outra causa comum de deficiência de vitamina K induzida na prática veterinária é o envenenamento acidental de animais com varfarina (uma cumarina sintética usada como veneno de roedores). Os sinais clínicos iniciais podem ser rigidez e coxeio causados por sangramento nos músculos e articulações. Hematomas, epistaxe ou hemorragia gastrointestinal podem ser observados. A morte pode ocorrer subitamente com poucas evidências preliminares de doença e é causada por hemorragia espontânea maciça ou hemorragia após lesão, cirurgia ou parto. DeHoogh (1989) relatou que duas possíveis mortes embrionárias precoces ocorreram e uma vaca abortou por envenenamento por trevo doce.
Medição do tempo de coagulação ou tempo de protrombina tem sido usada para avaliar o status de vitamina K e é considerada uma medida razoavelmente boa de deficiência de vitamina K. O prolongamento do tempo de coagulação na ausência de doença hepática indica deficiência de vitamina K. Esclarecimentos adicionais sobre uma deficiência podem ser fornecidos por ensaios para fatores específicos dependentes de vitamina K, ou pela resposta rápida à administração de vitamina K. Atualmente o status da vitamina K é avaliado pela medição da concentração plasmática de um ou mais fatores de coagulação dependentes de vitamina K, protrombina (fator II), fator VII, fator IX ou fator X (Suttie, 1991). Mais recentemente, a osteocalcina plasmática tem sido proposta como o índice mais sensível do status da vitamina K em animais e humanos (Vermeer et al., 1995).
Em envenenamento por dicumarol induzido experimentalmente, “doença hemorrágica do trevo doce”, Alstad et al. (1985) relataram que o tempo normal de protrombina é igual ou inferior a 20 segundos. A deficiência de vitamina K foi caracterizada por tempos de protrombina superiores a 40 a 60 segundos, e com deficiência grave, o tempo de protrombina pode ser de 5 a 6 minutos.
Fortificação Considerações
Desde que as fontes naturais de vitamina K (ou seja, o tempo de protrombina pode ser de 5 a 6 minutos) plantas de folhas verdes) sejam suficientemente altas na dieta e (ou) a síntese bacteriana no rúmen e no trato intestinal se mantenha funcional, a vitamina K suplementar não é necessária para prevenir a deficiência (Perry et al., 1968). Além do dicumarol, outros antagonistas da vitamina K incluem certos antibióticos sulfonamídicos, micotoxinas (toxina T-2) e warfarina. A alteração súbita ou grave da microflora ruminal ou intestinal pode resultar na perda de uma excelente fonte de vitamina K. A suplementação com vitamina K é necessária quando o trevo doce branco ou amarelo é uma importante fonte de forragem. Marks (1975) observou que a causa mais comum de deficiência de vitamina K na prática veterinária é o envenenamento acidental de animais domésticos com varfarina. A suplementação com vitamina K pode ser útil na correção da deficiência de vitamina K induzida por micotoxinas, em particular a toxina T-2. Os antagonistas da vitamina K aumentarão as necessidades de vitamina K do gado. Ao ajustar os níveis de fortificação de vitamina K na dieta, é necessária uma margem adequada de segurança para prevenir a deficiência e permitir um ótimo desempenho. Os antagonistas da vitamina K incluem o uso de certos antibióticos e medicamentos à base de sulfato. As sulfonamidas e os antibióticos de mau espectro podem praticamente esterilizar a luz do intestino (McDowell, 2000). As micotoxinas, como a aflatoxina, são substâncias tóxicas produzidas por fungos. A vitamina K suplementar pode ser útil na correção da deficiência de vitamina K na aflatoxinose. Nelson e Norris (1961) mostraram que a inclusão de sulfaquinoxalina a 0,1% aumentou a necessidade de vitamina K suplementar em quatro a sete vezes. Ao alterar a microflora intestinal, uma excelente fonte de vitamina K é perdida. A estabilidade das fontes de vitamina K que ocorrem naturalmente é fraca. No entanto, a estabilidade dos sais de menadiona solúveis em água é satisfatória em pré-misturas multivitamínicas sem vestígios de minerais (Frye, 1978). As condições básicas de pH aceleram a destruição dos sais de menadiona. Assim, substâncias minerais básicos solúveis ou ligeiramente solúveis não devem ser incluídas em pré-misturas multivitamínicas contendo menadiona. A vitamina K na forma de MSB ou MSBC é muito sensível à humidade e aos minerais traços, sensível à luz e ao pH básico e moderadamente sensível à redução e ao pH ácido. O cloreto de colina é particularmente destrutivo para a vitamina K, com uma perda média mensal de 34% a 38% para MSBC e MPB quando armazenado em uma pré-mistura de vitaminas com colina. Calor, umidade e minerais traços aumentam a taxa de destruição de sais de menadiona em rações granuladas e extrudadas (Hoffmann-La Roche, 1981). Por estas razões, maiores quantidades de vitamina K são recomendadas em pré-misturas que contêm grandes quantidades de cloreto de colina e certos minerais traços, especialmente quando as pré-misturas são exportadas ou armazenadas por um longo período de tempo (Schneider, 1986).
Vitamin Safety
Os efeitos tóxicos da família da vitamina K manifestam-se principalmente como desarranjos hematológicos e circulatórios. Não apenas a variação das espécies é encontrada, mas profundas diferenças são observadas na capacidade dos vários compostos de vitamina K de evocar uma resposta tóxica (Barash, 1978). As formas naturais de vitamina K, filoquinona e menaquinona, são não tóxicas em doses muito elevadas. Os compostos sintéticos de menadiona, no entanto, têm produzido efeitos tóxicos quando administrados a humanos, coelhos, cães e ratos em quantidades excessivas. O nível tóxico da menadiona na dieta é pelo menos 1.000 vezes a necessidade dietética (NRC, 1987). Os compostos de menadiona podem ser usados com segurança em níveis baixos para prevenir o desenvolvimento de uma deficiência, mas não devem ser usados para tratar uma condição hemorrágica. O LD50 parenteral de menadiona ou seus derivados é de 200 a 500 mg por kg (91 a 227 mg por lb) de peso corporal em algumas espécies e doses de 2 a 8 mg por kg (0,9 a 3,6 mg por lb) de peso corporal têm sido relatados como letais em cavalos. Tais dados não estão disponíveis para ruminantes (NRC, 1989).