Estadiamento atualizado e resultados dos pacientes em neoplasias da mucosa apendiceal de baixo grau
Neste estudo, as RAMNs confinadas à parede apendiceal e à superfície serosa sem propagação peritoneal no momento do diagnóstico não apresentavam risco de progressão da doença, enquanto aquelas com doença peritoneal consistindo de epitélio neoplásico de baixo grau apresentavam risco significativo. Crucialmente, as RAMNs que apresentavam disseminação peritoneal de mucina acelular tinham um risco intermediário de progressão da doença entre as duas, suportando atualizações recentes no estadiamento dessas neoplasias.
Nossos achados fornecem evidências adicionais de que pacientes com RAMNs confinadas ao apêndice não tinham risco de progressão ou recidiva da doença. Isto inclui RAMNs com extensão para a propria muscularis (pTis), bem como aquelas com epitélio neoplásico ou mucina acelular no tecido mole subseroso (pT3), sem envolvimento da superfície serosal. De facto, incluindo 82 casos deste tipo no presente estudo, existem actualmente mais de 300 casos de RAMN sem envolvimento serológico relatados na literatura e nenhum teve recidiva da doença. Coletivamente, estes resultados apoiam as recomendações atuais de que pacientes com tais neoplasias devem ser considerados adequadamente tratados apenas por apendicectomia e sugerem ainda que a categoria pT3 no estadiamento atual da AJCC pode provavelmente ser descendente, a partir do grupo prognóstico atual IIA (se pM0) mais próximo da designação pTis(LAMN) e do grupo estágio prognóstico geral 0.
Um dilema clínico que pode surgir neste cenário diz respeito ao prognóstico e subsequentes requisitos de seguimento para tumores com margens de ressecção cirúrgica positivas, seja devido à mucina acelular ou ao epitélio neoplásico. Não houve recorrência ou progressão da doença entre 4 casos de pTisM0 e 2 de pT4aM0 com margens de ressecção positivas no presente estudo, nem encontramos que o estado da margem de apendicectomia em geral está estatisticamente associado com a progressão da doença em nossa série. Estes dados confirmam os resultados de estudos anteriores sobre margens cirúrgicas em RAMNs, e corroborariam recomendações prévias de tratamento conservador nestes casos. No entanto, a determinação do estado da margem nas ressecções RAMN é inerentemente carregada de dificuldades devido à presença de mucina e à sua tendência para contaminar os cortes histológicos. Assim, se foram incorporados casos mal designados com margens “positivas” devido à extravasação de mucina, as taxas de recorrência negligenciáveis que foram relatadas neste cenário teriam sido sobrestimadas. De fato, casos onde o tumor é contíguo com a margem provavelmente deveriam usufruir do benefício do exame clínico contínuo .
Nós também identificamos 16 casos de RAMN com mucina acelular estendendo-se para a superfície serosa do apêndice ou mesoapêndice, mas sem evidência de disseminação intraperitoneal (pT4aM0). Em um caso, a mucina estava presente localmente na área periappendiceal do quadrante inferior direito (RLQ), mas foi incluída neste grupo (ao invés de ser encenada como pM1a), uma vez que os critérios AJCC para a designação pM1a descrevem “depósitos de mucina peritoneal disseminados”. Esta é talvez a subcategoria menos bem definida e estudada dentro das lesões LAMN, com poucos casos relatados em geral e detalhes específicos sobre a composição celular do componente da doença extra-appendiceal, geralmente faltando. Uma pesquisa bibliográfica revelou ~118 casos de RAMNs (incluindo este estudo) com mucina acelular presente, mas localizada na serosa apendiceal e/ou área periappendiceal circundante (ou seja, sem doença peritoneal disseminada). No total, entre esses casos relatados, apenas 3 (2,5%) tiveram recidiva da doença durante o acompanhamento. Entre 12 pacientes com pT4aM0 LAMNs e acompanhamento clínico no nosso estudo, nenhum teve recidiva da doença durante uma média de ~3,5 anos (mediana de 3 anos). Entretanto, mais da metade desses pacientes (58,3%) tinha recebido HIPEC intra-operatório e um paciente com mucina no RLQ também tinha sido submetido a SRC, intervenções que poderiam ter afetado seu resultado favorável.
Apenas alguns desses estudos prévios avaliaram adicionalmente casos em que tais depósitos extra-appendiculares localizados continham células neoplásicas e juntos descobriram que um total de 8 de 22 (36,4%) desses pacientes desenvolveram ascite mucosa durante o acompanhamento, incluindo dois que eventualmente morreram de doença . A diferença por ordem de magnitude na taxa de progressão da doença entre as RAMNs com depósitos de mucina acelular localizada vs. depósitos de mucina periappendiceal celular sugere que elas não pertencem juntas sob o mesmo grupo de estágio IIB da AJCC. Assim, embora não se distinga entre mucina acelular e epitélio neoplásico quando os LAMNs em estágio podem ser aplicáveis para as categorias pTis e pT3, a pT4a pode requerer uma modificação para separar casos que estão associados a um pior prognóstico documentado. Certamente, eles parecem pertencer a um nível de prognóstico geral mais alto comparado aos tumores pT3M0, que são atualmente designados como IIA.
Similar ao status de margem de ressecção, uma série de considerações pode influenciar a designação adequada do estágio pT4a nesses casos. A mucina acelular, ou mesmo o epitélio neoplásico, pode aparecer na superfície sérica do apêndice devido à contaminação intra-operatória ou manuseio inadequado durante a secção grosseira, levando a um aumento inadequado do tumor. Dado que a taxa de progressão da doença em pT4aM0 LAMNs não é negligenciável, particularmente em casos devidos à presença de epitélio neoplásico, deve-se ter o cuidado de excluir a doença residual na área circundante do peritônio (RLQ). Em muitas instituições, incluindo a nossa, a avaliação cirúrgica do peritônio (todos os 4 quadrantes) é rotina durante a laparoscopia diagnóstica nestes casos, assim como a vigilância radiológica a cada 6 meses durante 5 anos. Numa matéria relacionada, vários estudos encontraram uma coexistência significativa de doença diverticular apendiceal com a presença de LAMNs, sugerindo que as diverticulae podem formar-se devido ao aumento da pressão intraluminal no estabelecimento da LAMN ou podem pré-existir e ser secundariamente envolvidas pela própria neoplasia mucinosa . De facto, quer se tenha rompido ou não, as diverticulae apendiceal podem simular características de RAMN e causar sobre-diagnóstico errado .
No nosso estudo, a perfuração bruta do apêndice foi a única variável significativamente associada a um estádio patológico superior de RAMN na análise multivariada. Assim como nas diverticulae, a perfuração bruta pode fornecer um meio de saída para o epitélio neoplásico ou mucina acelular através da parede apendiceal, elevando o tumor. Além disso, a perfuração pode ser secundária à apendicite aguda, hérnia mucosa ou verdadeira extensão do tumor. Embora as RAMNs não sejam por definição tumores invasivos com crescimento destrutivo, o seu crescimento empurrando ou dissecando a mucina pode causar perfuração do apêndice ou, inversamente, a perfuração devido à pressão luminal e/ou inflamação (apendicite) pode permitir a fuga do tumor. Esta última pode ser considerada uma situação em que o tumor está incorrectamente elevado, especialmente porque os critérios de estadiamento da AJCC consideram as células tumorais ou a mucina acelular contínua com a superfície serosal através da inflamação como pT4a . Independentemente de qual veio primeiro ou questões de semântica, a perfuração grosseira do apêndice quase certamente levaria a um tumor encontrado fora do apêndice e a um estágio mais alto atribuído. Contudo, por si só, isto pode não ser necessariamente um sinal de agressividade do tumor. Apoiando esta argumentação, a perfuração bruta não foi associada à progressão da doença em nosso estudo e não houve progressão entre os casos de pT4aM0. A perfuração pode permitir a fuga de mucina e/ou células tumorais para a superfície serosa e área periappendiceal circundante, mas provavelmente não leva à propagação da doença peritoneal, a menos que o tumor tenha capacidade biológica para tal.
Uma das maiores alterações no estadiamento mais recente das neoplasias apendiceas da AJCC diz respeito à definição de envolvimento peritoneal pela mucina acelular como doença metastática, designada como pM1a, embora seja entendida como tendo o prognóstico mais favorável entre os fenótipos histológicos associados à PMP . Estudos prévios têm visto resultados mistos entre pacientes com tais tumores, com aproximadamente metade das séries relatando nenhuma progressão da doença e as demais descrevendo apenas um caso cada com recidiva de diferentes totais de casos e após diferentes durações de seguimento . Tomando os resultados destes estudos em conjunto, a taxa global de recorrência neste grupo parece ser de ~4-5%, embora algumas destas séries com menor número de casos relatados cheguem a taxas de 10-25% . Relatamos aqui que 22,2% dos casos com mucina peritoneal acelular na apresentação tiveram progressão subsequente da doença, apesar de todos os casos que progrediram terem recebido HIPEC e sido submetidos a SRC, bem como terem recebido quimioterapia sistêmica adjuvante em um caso. Pode haver muitas razões para que nossos casos com mucina acelular no peritônio (pM1a) tenham tido uma maior taxa de progressão em comparação com a média do relatado na literatura. Os estudos podem conter diferenças importantes na população estudada (nossa instituição é um centro de referência para o tratamento de RAMNs), tempo de seguimento (nosso estudo tinha uma mediana de 3 anos), método de vigilância (incluímos a progressão determinada por estudos de imagem) e número de casos dentro deste subgrupo de estágio (nosso estudo tinha um número bastante grande de casos assim: 27).
Análise estatística (como a sobrevida de Kaplan-Meier) dentro da mesma população do estudo é mais adequada para comparar as taxas de recorrência entre os grupos de estágios e constatamos que pacientes com pM1a RAMNs tiveram taxa de progressão significativamente maior em comparação com os casos pM0 e significativamente menor em comparação com os pacientes pM1b, diferenças que persistiram quando a análise foi limitada aos pacientes que tinham sido submetidos à citorredação com sucesso. Entretanto, a presença de mucina peritoneal acelular não foi associada a um aumento na mortalidade específica da doença, que foi significativamente menor do que a observada com tumores pM1b. Uma série prospectiva recente confirmou que a doença peritoneal classificada como mucina acelular de acordo com o recente consenso da PSOGI (equivalente ao pM1a no sistema de estadiamento AJCC/TNM) tem um prognóstico favorável e uma sobrevida significativamente maior em 10 anos em comparação com a PMP de baixo grau. Assim, enquanto nossos dados suportam a recente designação da mucina peritoneal acelular como pM1a, acreditamos que ela não pertence necessariamente ao mesmo grupo de prognóstico geral que o pM1b (ou seja, A distinção entre doença peritoneal celular e acelular pode ser parcialmente artificial, pois presumivelmente mesmo em casos com depósitos acelulares, as células neoplásicas teriam que estar presentes em um ponto, a fim de produzir a mucina. Suportando esta hipótese, estudos que analisaram considerações de amostragem adequada descobriram que blocos de tecido adicionais podem ajudar a identificar células neoplásicas em ~17% dos casos, elevando assim tais casos para pM1b . É importante ressaltar que, dos 6 casos de pM1a que se repetiram em nosso estudo, 4 (66,7%) o fizeram com epitélio neoplásico de baixo grau, levantando a questão de ter sido esse o caso, e o estágio apropriado, o tempo todo. No entanto, as diferenças significativas nas taxas de progressão da doença e no SFA entre esses grupos de estágios em geral sugerem que há distinções reais e biologicamente importantes entre eles. Talvez seja uma questão do número e/ou densidade de células neoplásicas presentes nos pools peritoneais de mucina que determinam tanto o comportamento da doença a longo prazo quanto a taxa na qual elas estão sendo detectadas .
Como esperado, observamos uma utilização crescente do tratamento com um estágio mais elevado de LAMN. Entretanto, como esta não foi uma relação independente, tentamos incorporar uma medida de resposta ao tratamento na análise dos parâmetros que influenciam a progressão da doença, avaliando o sucesso da citorredação com CCS. O sucesso da CRS foi significativamente associado com menores taxas de progressão da doença na análise multivariada: 52,3% dos pacientes com CCS 0-1 evitaram a progressão da doença durante o acompanhamento clínico. Além disso, a progressão da doença foi significativamente associada ao grupo de estágio AJCC/TNM mesmo em pacientes com procedimentos de SRC altamente completos, sugerindo que o estágio LAMN continua sendo o preditor mais importante dos resultados dos pacientes. Dois pacientes com doença confinada ao apêndice (1 pTis e 1 pT3) receberam HIPEC, mas ambos tinham evidência de perfuração grosseira no apêndice. Além disso, 7 (58,3%) pacientes com mucina acelular periappendiceal (pT4aM0) receberam HIPEC, incluindo três casos com perfuração grosseira e um com margem de ressecção positiva. A falta de diretrizes estabelecidas quanto às recomendações de tratamento neste cenário e a confusão quanto à terminologia, classificação e prognóstico provavelmente contribuem para o uso excessivo do tratamento, o que não é isento de efeitos colaterais adversos. Esforços concertados dos patologistas para alcançar e impor consenso em nomenclatura, classificação e estadiamento contribuiriam muito para alcançar abordagens de tratamento mais consistentes .
Interessantemente, 4,7% dos pacientes de nosso estudo tiveram um diagnóstico simultâneo de DII. Enquanto isso é quase quatro vezes maior do que a prevalência de DII na população geral dos EUA, nosso centro médico é um importante centro de referência para o diagnóstico, tratamento e vigilância dos pacientes com DII, o que explicaria o aumento da taxa nessa coorte de pacientes. A maioria destes pacientes (7 de 9, 77,8%) tinham RAMNs em estágio pTisM0, sugerindo ainda que o aumento da vigilância nestes pacientes, inclusive com modalidades como colonoscopia e tomografia computadorizada, pode ter levado a uma maior detecção de RAMNs em estágio precoce e acidental. Além disso, estes pacientes foram distribuídos uniformemente entre os subtipos de DII (cinco colite ulcerativa e quatro doença de Crohn), argumentando contra a inflamação da mucosa do cólon ser um fator predisponente ou contribuinte durante a patogênese das RAMNs. Além disso, embora um diagnóstico simultâneo de DII estivesse significativamente correlacionado com a ausência de recorrência da doença na análise univariada, a associação desapareceu uma vez que o grupo de estágios foi incorporado durante a análise multivariada. Finalmente, um grande estudo caso-controle não encontrou diferenças na prevalência geral de cistadenomas da mucosa apendiceal entre pacientes com DII e não-controle de DII .
Existem algumas limitações neste estudo retrospectivo, como a possibilidade de seleção e viés de encaminhamento, uma vez que nosso centro médico trata uma grande população de pacientes com essas neoplasias. Tentamos limitar este efeito, estabelecendo critérios de inclusão e exclusão estritamente definidos e abrangentes e revendo todos os casos consecutivos identificados através da nossa pesquisa. O viés de amostragem de diferenças no manuseio de amostras de patologia grosseira ou no ensaio de doença peritoneal durante a cirurgia poderia ter influenciado as taxas de detecção de epitélio neoplásico em nossos casos. No entanto, dado que se trata de uma série de uma única instituição, o número limitado de cirurgiões que operam nestes pacientes e um procedimento uniforme de maceração estabelecido para o tratamento de tais casos, deve minimizar este efeito. Nosso estudo teve seguimento significativo, particularmente para pacientes sem progressão da doença (média de 48,7 meses), minimizando assim o viés de transferência e permitindo-nos interpretar os resultados com alguma confiança.
Em conclusão, relatamos que a progressão da doença nas RAMNs está significativamente associada aos grupos de estágio prognóstico da AJCC/TNM, particularmente por pertencerem à extensão e ao tipo de doença peritoneal no momento do diagnóstico. Os pacientes com RAMNs sem envolvimento peritoneal (pM0) não tiveram nenhuma progressão da doença durante o acompanhamento, enquanto aqueles com depósitos peritoneais contendo células neoplásicas (pM1b) demonstraram resultados significativamente piores e aqueles com apenas mucina acelular intraperitoneal (pM1a) tiveram risco intermediário de progressão da doença. Assim, enquanto as recentes mudanças na classificação de estadiamento AJCC/TNM são suportadas pelos nossos dados, modificações adicionais específicas às RAMNs, como o downstaging pT3, distinguindo a mucina celular da acelular na categoria pT4a, e separando pM1a da pM1b dentro do grupo de estágio prognóstico IVA, podem ser justificadas, especialmente se confirmadas em estudos futuros.