Inibidores triplos de recaptação: O que esperar de ‘mega-antidepressivos’
Os primeiros inibidores de reabsorção tripla estão pelo menos vários anos após a aprovação, mas esta nova classe de antidepressivos representa uma estratégia intrigante para tratar a depressão. Várias empresas farmacêuticas estão desenvolvendo esses compostos – com pelo menos um em ensaios clínicos de fase III.
Adicionar um componente de recaptação de dopamina ao bloqueio de recaptação de serotonina e norepinefrina poderia resultar em um antidepressivo com um início de ação mais rápido, maior eficácia e menos efeitos colaterais. Este artigo atualiza o que é conhecido sobre inibidores de recaptação tripla e sugere seu papel potencial entre os antidepressivos de primeira linha e no tratamento de pacientes que não responderam adequadamente aos agentes existentes.
Role of Monoamines in Depression
Remissão – ausência de sinais e sintomas de depressão – é o objetivo ideal no tratamento da depressão. Os pacientes que não atingem esse objetivo são mais propensos a recair e a recair mais rapidamente do que aqueles cujos sintomas são tratados para remissão. As taxas de resposta incompleta e o atraso no início da ação limitam a eficácia dos antidepressivos disponíveis (Box).1-6
Box
Resposta antidepressiva. Estima-se que 60% a 70% dos pacientes deprimidos respondem aos antidepressivos, mas apenas 20% a 40% conseguem a remissão; 15% dos pacientes deprimidos não respondem a nenhum antidepressivo disponível.1,2
Atraso no início da ação com a maioria dos antidepressivos significa que a depressão não melhora notavelmente por pelo menos 1 semana e tipicamente 3 semanas ou mais.3,4 Muitos pacientes permanecem muito prejudicados durante este “atraso terapêutico” e podem perceber que a medicação não os está a ajudar com sinais e sintomas como, por exemplo:
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- humor triste e persistente
- diminuição do interesse em actividades agradáveis (anedonia)
- alterações no peso corporal ou no apetite
- mudanças nos padrões do sono
- dificuldade de pensamento ou concentração
- sentimentos de inutilidade ou culpa
- baixa energia, fadiga, ou aumento da agitação
- pensamentos recorrentes de morte ou suicídio
- apobre auto-estima.
Novos antidepressivos como inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, e inibidores duplos de recaptação de serotonina/norepinefrina geralmente são melhor tolerados e mais fáceis de usar que os tricíclicos e inibidores de monoamina oxidase. Mesmo os antidepressivos mais recentes podem causar efeitos colaterais como ganho de peso e disfunção sexual, porém, e podem não ser mais eficazes do que os antidepressivos mais antigos.5,6
Hipótese da monoamina. Embora a patofisiologia precisa da depressão não seja clara, a disfunção da neurotransmissão monoamina tem sido uma hipótese central na pesquisa da depressão há décadas. Esta hipótese é baseada em parte em observações de que os antidepressivos alteram a neurotransmissão monoamínica via efeitos farmacológicos agudos na sinapse.
Três mecanismos principais são responsáveis pelas ações agudas dos antidepressivos sobre as monoaminas:
- inibição da monoamina oxidase, a enzima que degrada a serotonina, norepinefrina e dopamina
- bloqueio da recaptação de neurotransmissores por ligação a transportadores
- antagonismo dos receptores de neurotransmissores pré-sinápticos, resultando num aumento da libertação de neurotransmissores.4
Os principais antidepressivos actuam aumentando a disponibilidade sináptica da serotonina (como a fluoxetina e a paroxetina); norepinefrina (como a reboxetina); norepinefrina e serotonina (como a duloxetina e a venlafaxina); ou norepinefrina, serotonina e dopamina (como a fenelzina). Embora controversos, alguns dados clínicos sugerem que antidepressivos que elevam os níveis sinápticos de norepinefrina e serotonina têm maior eficácia e maiores taxas de remissão do que antidepressivos que são seletivos para norepinefrina ou serotonina.7
Inibidores de monoaminoxidase (IMAO) – os únicos antidepressivos disponíveis conhecidos para elevar os níveis sinápticos de norepinefrina, serotonina e dopamina – são recomendados para uso em pacientes adequadamente selecionados e resistentes ao tratamento.8 Meta-análise de dados de ensaios clínicos sugere que IMAO como a fenelzina são particularmente eficazes em pacientes ambulatoriais com características de depressão atípica.9 Mesmo assim, a utilidade clínica das IMAO é limitada pelo seu potencial para interações medicamentosas sérias.
Outros mecanismos. Como as ações sinápticas dos antidepressivos disponíveis na neurotransmissão da monoamina ocorrem dentro de horas após a administração, o atraso de várias semanas no início da ação terapêutica sugere que a disfunção monoamínica pode não ser a única responsável pela fisiopatologia da depressão. Investigações recentes sugerem que o uso crônico de antidepressivos pode causar alterações na expressão gênica, plasticidade neuronal e vias de sinalização a jusante que estão subjacentes ao efeito terapêutico.10
Even, portanto, medicamentos que visam a serotonina, norepinefrina e dopamina continuam sendo os pilares da farmacoterapia para depressão.
Inibidores de recaptação tripla
Novos antidepressivos que não envolvem ação direta sobre monoaminas estão sob investigação (Tabela 1). Várias classes de compostos – como neuroquinina e antagonistas dos receptores de glucocorticóides – estão relatadas em ensaios clínicos de fase III, com aprovação projetada dentro de 5 anos.11
Quadro 1
Mecanismos de antidepressivos selecionados em desenvolvimento
| Classe de Drogas/Alvo | Mecanismo de ação proposto |
|---|---|
| Triplos inibidores de recaptação | Bloqueio de serotonina, norepinefrina, e recaptação de dopamina |
| Antagonistas de CRF1 | Receptores de bloqueio para fator de liberação de corticotropina; eixo HPA regulado |
| Antagonistas do receptor NK | Bloqueio de substância P receptor; oferecer propriedades antidepressivas/anxiolíticas |
| Drogas de acção glutamatosa | Bloquear ou modular receptor NMDA |
| Anti-glucocorticóides | Bloquear receptores glucocorticóides; modular feedback do eixo HPA |
| cAMP transdução de sinal | Aumento dos níveis de cAMP; pode afetar a neuroplasticidade |
| cAMP: Adenosina monofosfato cíclico | |
| CRF: Fator de liberação de corticotropina | |
| HPA: Hipotalâmico-hipófise-adrenal (eixo) | |
| NK: Neuroquinina | |
| NMDA: N-metil-D-aspartato | |
Even assim, muitas estratégias permanecem focadas em visar directamente circuitos monoaminérgicos porque este mecanismo de acção é convincente e compreensível. Entre eles estão os agentes previstos para chegar ao mercado até 2010.