Mecanismos de efeitos adversos de β-agonistas em asma | Tórax

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Mecanismos de efeitos adversos de β-agonistas em asma | Tórax

Fármacos de acção de cavalos β-agonistas (SABA) têm sido os pilares da terapia da asma durante muitas décadas e são recomendados tratamentos em todos os níveis de gravidade da asma, uma vez que proporcionam alívio imediato dos sintomas da asma através do relaxamento muscular suave e, consequentemente, da broncodilatação. Em todos os níveis de gravidade da asma mais grave do que leve intermitente, recomenda-se que os SABAs sejam tomados conforme necessário para alívio dos sintomas em conjunto com corticosteróides inalatórios (ICSs), tomados como tratamento de manutenção regular. Entretanto, em asma leve as SABAs são recomendadas como monoterapia sem terapia concomitante de ICS, e tanto em asma leve quanto em asma mais grave, o uso aumentado de SABA em momentos de exacerbação da asma é quase universal. Aqui discutimos a segurança da monoterapia inalatória β-agonista em asma e argumentamos contra o uso continuado de β-agonista monoterapia (tanto de curta como de longa duração) na ausência de terapia concomitante de SCI em um inalador combinado.

Estudos epidemiológicos gerais relacionam o uso excessivo de terapias SABA em momentos de exacerbação da asma com aumento do risco de hospitalização ou mortalidade.1 2 Os mecanismos subjacentes a esse risco aumentado não foram claramente determinados, mas provavelmente envolvem mecanismos complexos, incluindo atrasos na procura de cuidados médicos, potenciais efeitos adversos cardíacos (taquicardia) e metabólicos (hipocalemia), bem como possíveis efeitos sobre a gravidade da asma subjacente. Embora o fenoterol, o SABA ligado à epidemia de mortalidade por asma no início dos anos 80 na Nova Zelândia3 e em alguns outros países,4 tenha efeitos cardíacos maiores do que outros SABA, a redução das hospitalizações devido à exacerbação da asma (juntamente com a redução da mortalidade por asma) após a retirada da dose elevada de fenoterol na Nova Zelândia em 1990 sugeriu que a redução da mortalidade por asma não foi totalmente devida à redução dos efeitos secundários cardíacos/metabólicos, mas provavelmente também devido a um efeito na gravidade da doença (porque se a redução da mortalidade fosse devida à redução dos efeitos secundários cardíacos, a taxa de hospitalizações devido às exacerbações da asma deveria ter permanecido inalterada).5

Osagonistas de longa ação β-agonistas (LABAs) foram introduzidos como tratamentos da asma nos anos 90, e seu uso demonstrou resultar em melhora da função pulmonar e da qualidade de vida. As preocupações sobre possíveis riscos associados ao tratamento com LABA foram levantadas logo após a sua introdução – estas centraram-se em torno do potencial das LABAs regulares para reduzir a sensibilidade dos broncodilatadores ao β-agonistas, para induzir tolerância aos β-agonistas, o risco de que a redução dos sintomas alcançada com as ALA possa reduzir a consciência da atividade asmática e, portanto, levar a uma redução no uso da terapia de ICS ou redução da consciência da piora do controle da asma (mascaramento)6 e, finalmente, que se as ALA têm potencial para aumentar a gravidade da doença, as ALA também podem possuir essa propriedade. Essas preocupações foram aumentadas pelo Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – este estudo controlado por placebo sobre a segurança do salmeterol LABA em adultos com asma instável mostrou um aumento estatisticamente significativo, quatro vezes maior nas mortes relacionadas à asma com salmeterol.7 Não foi possível determinar se o risco se estendeu aos pacientes que receberam tratamento concomitante com SCI, nem, portanto, se o risco se restringiu ao uso do salmeterol como monoterapia. Em vista dessas preocupações, a Food and Drug Administration (FDA) exigiu avisos de caixa preta nos rótulos dos produtos tanto do salmeterol quanto do formoterol e recomendou que mais pesquisas fossem necessárias sobre a natureza e magnitude do risco com o tratamento da LABA.

Esses dados levaram a três questões importantes relacionadas ao tratamento asmático em β-agonista. Quais são as evidências de que as SABAs ou LABAs podem aumentar a gravidade subjacente da asma, que mecanismos podem estar envolvidos e quais são as evidências de que as ICSs podem proteger contra um aumento na gravidade em consequência do tratamento com SABA ou LABA?

Considerando as duas primeiras questões, o uso regular de SABA foi mostrado há algum tempo para aumentar significativamente a variabilidade do pico de fluxo e a hiper-responsividade brônquica quando comparado com o uso as-required durante o período de run-in do estudo,8 para aumentar as respostas eosinófilas e de mastócitos ao desafio dos alergênios, para induzir a hiper-reatividade brônquica não específica5 e para aumentar a contagem de eosinófilos da expectoração9; entretanto, os mecanismos subjacentes a esses potenciais efeitos adversos não são conhecidos.

Um relatório nesta edição do Thorax lança alguma nova luz sobre um mecanismo potencial que pode estar envolvido nos efeitos adversos dosagonistas do β (ver página 763). Lommatzsch et al mostram que a monoterapia de 14 dias com salmeterol aumentou significativamente as concentrações de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em soro e plaquetas de pacientes com asma.10 Este aumento foi abolido pela adição da fluticasona ICS ao tratamento da LABA. A indução de BDNF pela LABA e a proteção contra essa indução pelas ICSs foram confirmadas in vitro e, o que é importante, as mudanças nas concentrações de BDNF no soro e plaquetas no estudo in vivo correlacionaram-se com a deterioração da hiper-responsividade das vias aéreas (AHR) após a monoterapia da LABA, enquanto, como relatado anteriormente muitas vezes, quando as ICSs foram adicionadas ao tratamento da LABA, houve uma melhora significativa na AHR. Como há evidências crescentes de que a FBDN pode melhorar a RAA e a eosinofilia na inflamação alérgica das vias aéreas,11 esses achados sugerem que o aumento da produção de FBDN pode estar subjacente a alguns dos efeitos adversos da monoterapia com AHA. Eles também sugerem que a terapia concomitante da ICS pode exercer efeitos protetores através da inibição desta indução.

Estes dados têm paralelos marcantes com nossas próprias observações com outro mediador pró-inflamatório implicado na patogênese da asma em um ambiente experimental diferente, e estes dois relatórios combinados sugerem um mecanismo molecular comum potencialmente para explicar os efeitos adversos de β-agonistas em asma. Estudamos os efeitos de β-agonistas e ICSs na indução de interleucina-6 (IL-6) como a IL-6 é uma citocina pró-inflamatória e como as infecções por rinovírus são a principal causa de exacerbações agudas da asma. Observamos que tanto o salmeterol quanto o salbutamol SABA aumentaram a produção de IL-6 induzida pelo rinovírus; a indução de IL-6 pelo salmeterol também poderia ser induzida diretamente pelo AMPc, e por outros agentes que aliviam o AMPc.12 O salmoneterol aumentou a ativação do promotor da IL-6 induzida pelo rinovírus através de um mecanismo dependente de um elemento de resposta ao AMPc (CRE) no promotor da IL-6. Tanto os SABAs como os LABAs são bem conhecidos por sinalizarem seus efeitos benéficos através do aumento dos níveis intracelulares de cAMP. Esses dados indicam que efeitos adversos potenciais (por exemplo, indução de IL-6) são mediados exatamente pelo mesmo mecanismo (indução de cAMP).

Interessantemente, a BDNF também é regulada através de um CRE em seu promotor.13 Embora não estudado diretamente por Lommatzsch e colegas, esses fatos sugerem fortemente que a indução de BDNF por salmeterol é provável que tenha ocorrido através da indução de cAMP-dependente do aumento da transcrição do mRNA de BDNF através do CRE no promotor de BDNF. Quantas outras moléculas com potenciais efeitos adversos na asma também podem ser induzidas pelo AMPc? A resposta não é conhecida, mas um relatório muito recente indica que a produção de células Th17 e IL-17 é induzida diretamente pelo AMPc.14 Como as células Th17 e IL-17 têm propriedades pró-inflamatórias poderosas,15 é provável que a indução dessas respostas por agentes indutores de AMPc em exacerbações agudas da asma aumente ainda mais a inflamação das vias aéreas. Diversas outras moléculas implicadas na patogênese da asma também demonstraram ser reguladas através de um CRE em seu promotor, incluindo a ciclooxigenase-2 (COX-2),16 a metaloprotease2 de matriz (MMP-2)17 e as mucinas MUC818 e MUC5AC.19 Estes dados sugerem que β-agonistas, enquanto broncodilatam através do relaxamento muscular suave, podem ao mesmo tempo ter o potencial de aumentar a obstrução das vias aéreas através do aumento da inflamação da mucosa e edema, enquanto simultaneamente entupem as vias aéreas com mucinas secretadas.

Um outro importante relatório recente sugere que o número de outros genes que podem ser regulados de forma similar via CREs (e portanto potencialmente ser induzidos pelo tratamento com SABA ou LABA), pode se estender a centenas e possivelmente milhares de genes, uma vez que se descobriu que a proteína de resposta cAMP de ligação a elementos (CREB) ocupava ∼4000 sites promotores de genes humanos in vivo, incluindo grandes números de fatores de transcrição e outros genes com atividades pró-inflamatórias potenciais.20 Esses estudos não foram realizados em tecidos/células respiratórias; entretanto, os dados acima combinados deixam claro que SABAs e LABAs têm o potencial de induzir muitos outros genes no tecido pulmonar asmático, além de IL-6 e BDNF.

Em nossos estudos in vitro, apenas a ICS fluticasona inibiu a indução de rinovírus da IL-6, e a adição de fluticasona ao salmeterol em concentrações equimolares suprimiu a indução de IL-6 observada com salmeterol, indicando que as ICSs podem neutralizar a indução de IL-6 observada com LABAs. Observações semelhantes foram feitas por Lommatzsch et al em relação à BDNF, pois também foi demonstrado que a fluticasona reduz as concentrações de BDNF quando utilizada isoladamente in vitro e, quando combinada com salmeterol, bloqueia a indução de BDNF tanto in vitro quanto in vivo.10 Curiosamente, cada uma das IL-17, MMP-2, MUC8 e MUC5AC, que nos estudos citados acima foram induzidas pelo cAMP ou por meio de um CRE em seu promotor,14 17 18 19 também se mostrou independentemente ser suprimida por esteróides.21 22 23 Esses dados sugerem que o uso de β-agonist/ICSs em inaladores combinados pode ter outros benefícios além de aumentar a adesão à terapia de ICS e garantir que o uso de ICS seja aumentado nos momentos de piora do controle da asma. O componente da ICS também pode bloquear os efeitos adversos genômicos diretos do β-agonistas, mantendo os efeitos benéficos do broncodilatador e os efeitos antiinflamatórios sinérgicos ou aditivos.24 25 Essa supressão dos efeitos adversos diretos pode ser de particular importância em momentos de exacerbação da asma, quando o aumento do uso do β-agonistas é tão comum.

Outros estudos são urgentemente necessários para abordar quais genes além de IL-6 e BDNF são induzidos por SABAs e LABAs em células humanas in vitro, para determinar se tais genes são induzidos de forma similar por β-agonistas em asma in vivo, investigar as doses em que os efeitos benéficos (broncodilatação) ocorrem (provavelmente baixas) e aquelas em que os efeitos adversos ocorrem (provavelmente mais altos), e definir o papel das ICSs no combate a esses efeitos adversos.

Até que tenhamos essas informações adicionais, parece prudente aconselhar que o tratamento com LABA só deve ser usado em inaladores combinados, de forma que o tratamento concomitante com ICS seja obrigatório. Em nossa opinião, prescrever LABAs e ICSs em inaladores separados é potencialmente inseguro, pois os pacientes podem (e muitos provavelmente o fazem) fazer monoterapia com LABA por não cumprirem com o uso de seu inalador de ICS separado. É provável que tal prática ocorra particularmente em momentos de exacerbação, quando o desejo de alívio imediato dos sintomas se torna uma força motriz que orienta o uso de tratamentos da asma.

O que devemos fazer em relação ao tratamento com SABA? Atualmente temos o paradoxo de que o uso da LABA como monoterapia é fortemente desencorajado por todas as diretrizes de tratamento, incluindo a American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) e Global Initiative for Asthma (GINA), enquanto a monoterapia SABA é recomendada na asma leve. Os dados continuam a mostrar (como têm feito durante muitos anos) que a mortalidade continua a ocorrer na asma leve no contexto do uso excessivo de SABA sem cobertura da ICS26 (e comunicação pessoal do Shuaib Nasser). Dado que existe evidência clínica de danos associados à monoterapiaagonista β, agora com a evidência adicional de indução de mediadores potencialmente nocivos, bem como um mecanismo molecular para explicar tanto esta indução como um efeito protector das ICSs sobre este efeito adverso, acreditamos que as recomendações para combinar um β-agonista/ICS num único inalador devem agora ser alargadas para incluir o uso de SABA no tratamento da asma. Combinar a ICS com a SABA garantiria que o tratamento com a ICS fosse aumentado nos momentos de maior actividade da doença, bem como a potencial protecção contra os efeitos adversos do uso excessivo de SABA no momento da exacerbação da asma.

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