O Blog de Genotipagem
Rosario García
A enquanto falávamos sobre as trissomias que ocorrem nos humanos, e comentamos que existe um grupo separado de trissomias que são excepcionalmente compatíveis com a vida. Essas trissomias são aquelas causadas pela duplicação ou herança dupla de um dos cromossomos sexuais, X e Y.
Trisomias que ocorrem nos cromossomos sexuais podem passar despercebidas por um longo tempo. Às vezes, as pessoas que os têm descobriram sobre eles porque deram positivo em um teste genético que estavam fazendo para outro propósito.
O fato de que a maioria dessas trissomias passam despercebidas é porque na presença de mais de um cromossomo X, um deles é selecionado “aleatoriamente” e o resto é inativado, cada um deles formando um corpúsculo Barr, que é simplesmente uma “bola” de DNA do cromossomo X inativado. A inativação do cromossomo X ocorre para prevenir a superexpressão dos genes no cromossomo quando eles só são necessários em doses únicas. Após esta inativação, ocorre apenas a expressão dos genes no cromossomo X selecionado, resultando em um fenótipo normal ou quase normal.
Vejamos algumas destas trissomias que podem ocorrer nos cromossomos sexuais:
Síndrome do Triplo X (XXX)
A incidência da síndrome do Triplo X é de 1 por 1000 meninas nascidas vivas, embora isso possa ser apenas uma estimativa, já que a maioria das pessoas com a síndrome atinge a idade adulta sem conhecimento e sem diagnóstico.
Síndrome do triplo X envolve a herança de um cromossoma X extra, de modo que existem 47 cromossomas no genoma em vez dos habituais 46. A presença deste cromossoma X extra deve-se a falhas esporádicas na formação de gametas nos pais. Vale a pena mencionar também que o risco destes erros na formação dos óvulos e esperma aumenta com a idade do pai e da mãe. Também foi descoberto que, no caso da síndrome do triplo X, a maioria destes erros ocorre nos ovos.
Embora a maioria dos cromossomas X extras venham destes erros na formação de gameta, foi observado que cerca de 20% dos cromossomas X extras surgem de uma duplicação de um dos dois cromossomas X nos estágios iniciais da divisão zigoto. Além disso, este tipo de duplicação no início do desenvolvimento é o tipo de causa mais comum para a presença do cromossoma X extra no mosaico, que é o que ocorre naqueles indivíduos que têm o cromossoma extra em algumas de suas células e não em outras.
Como para os sintomas que aparecem nesta síndrome, pensa-se que são causados pela superexpressão de alguns genes do cromossoma X que escapam à inativação. Normalmente, esses genes não ativados no corpúsculo Barr contribuem para um fenótipo normal, uma vez que são necessários em “dose dupla”. Mas na síndrome do tríplice X mostram uma dose maior de expressão: “dose tripla”, que pode ser tão alta quanto quádrupla ou quíntupla (no caso do tetra e pentassomias cromossômicas X, que também existem e às vezes ocorrem). Lembre-se que para cada cromossoma X adicional, haverá mais um corpúsculo Barr.
Os sintomas nem sempre são comuns a todos os indivíduos afetados e são bastante diversos. Alguns dos sintomas mais comuns são: aumento da altura, dificuldades de aprendizagem (especialmente nas capacidades motoras e na linguagem), hipotonia, problemas renais e, por vezes, convulsões.
Outros sintomas que foram relatados em relação à síndrome do tríplice X foram incluídos: dobras epicantais (como uma dobra na pálpebra que cobre ligeiramente a área interna do olho onde se encontra o canal lacrimal), curvatura anormal do dedo mindinho, microcefalia, alguns problemas de coordenação, aumento do risco de escoliose, baixa auto-estima e aumento do risco de ansiedade e/ou depressão, um pouco abaixo do QI médio, dislexia, deficiências relacionadas com a languidez, olhos anormalmente abertos, TDAH (transtorno de défice de atenção e hiperactividade), ausência ou malformação dos ovários e/ou útero, perda da função ovariana muito antes da menopausa, atraso da puberdade ou puberdade precoce, pés chatos, infecções do tracto urinário, etc.
Apesar de todos os sintomas acima, os indivíduos afetados por esta síndrome geralmente não apresentam muitas características físicas, nem costumam apresentar problemas de fertilidade ou reprodutivos. Além disso, um grande número das pessoas afectadas são assintomáticas (não mostram sinais que indiquem que têm a síndrome), o que contribui para o facto de poderem não estar conscientes de que têm o cromossoma X extra
Tratamento para doentes com síndrome do X triplo geralmente consiste em ajuda psicológica e educacional para compensar atrasos de aprendizagem, conselhos sobre tratamentos de fertilidade e apoio de organizações de indivíduos afectados. Entretanto, como mencionado acima, os sintomas podem ser muito leves e é muito fácil para os afetados levar uma vida normal.
Síndrome de Klinefelter (XXY)
Síndrome de Klinefelter tem uma incidência de aproximadamente 1 afectado por 500 nascidos vivos. No entanto, como na síndrome do triplo X, é possível que este número seja apenas uma estimativa, uma vez que uma grande proporção das pessoas afectadas pela síndrome de Klinefelter atinge a idade adulta sem ter consciência de que a têm.
Esta síndrome ocorre em indivíduos que têm um par de cromossomas XY e entre um e três cromossomas X adicionais (XXY, XXXY, XXXXY). Portanto, esses indivíduos têm 47, 48 ou 49 cromossomos em suas células, respectivamente. Mais comumente, apenas um cromossoma X extra está presente, e os sintomas tornam-se mais graves quanto mais cromossomas X extra o indivíduo tem em suas células. Por outro lado, um corpúsculo Barr também aparece para cada cromossoma X adicional no par XY.
No caso da Síndrome de Klinefelter, a duplicação (ou triplicação, ou quadruplicação) do cromossoma X ocorre mais frequentemente durante as primeiras divisões do zigoto, o que é causado por um erro na formação dos gametas dos pais (XX óvulos ou esperma XY, dependendo do pai em que o erro ocorre). Embora a causa mais comum da síndrome sejam os erros durante o desenvolvimento precoce do zigoto, isto não implica que também não possa ser causada por uma falha na formação do gameta.
Têm sido descritos inúmeros sintomas que podem ocorrer nas pessoas afectadas pela síndrome de Klinefelter, uma vez que esta tem sido objecto de estudo durante muitos anos, e por isso muitos dados e sinais da síndrome têm sido recolhidos.
O principal sintoma é a infertilidade, cuja causa pode ser devido à redução dos níveis de testosterona ou função endócrina, testículos menores e, às vezes, azoospermia (ausência completa de esperma e incapacidade de produzir esperma) em indivíduos com cromossomos XXY.
Outros sintomas que também podem ser característicos incluem: ginecomastia ou aumento dos seios (embora isso normalmente seja encontrado apenas em um terço daqueles com Síndrome de Klinefelter), aumento da altura, diminuição da quantidade e distribuição de pêlos faciais e corporais, diminuição da coordenação, algum grau de hipotonia e quadris ligeiramente mais largos.
Estas características ocorrem a partir da puberdade e podem ter graus variados de envolvimento. De facto, apenas cerca de 10% dos doentes com Síndrome de Klinefelter consideram fazer uma cirurgia de remoção de mama, e muitos fazem uma cirurgia para reduzir o risco de cancro da mama.
Nossas características fenotípicas diferenciariam um indivíduo XXY adulto de um indivíduo XY. De fato, muitos indivíduos XXY afetados só são diagnosticados quando comparecem a uma clínica de fertilidade ou reprodução assistida.
Síndrome de Klinefelter também pode ser detectada pelo diagnóstico genético pré-natal ou diagnosticada durante a puberdade, quando alterações leves no desenvolvimento das características sexuais secundárias estão presentes.
Como já referido, embora a síndrome de Klinefelter não tenha cura, alguns dos tratamentos para aliviar ou reduzir os sintomas incluem a redução dos seios, tratamento com testosterona exógena ou terapia hormonal, tratamentos de fertilidade e reprodução assistida e apoio educacional e psicológico
Síndrome de Klinefelter
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XYYYY síndrome ocorre em cerca de 1 afectado por 1 000 nascidos vivos. Destes, apenas 30% são diagnosticados pré-natalmente e 20% são diagnosticados na puberdade ou quando se manifestam dificuldades de aprendizagem.
Esta síndrome caracteriza-se pela presença de um cromossoma Y extra, de modo que o indivíduo tem 47 cromossomas e os seus cromossomas sexuais são XYY. A maioria dos casos em que o cromossoma Y extra está presente deve-se a erros na formação do esperma, de modo que alguns dos espermatozóides carregam uma carga genética de YY em vez de X ou Y. E a fusão com um ovo portador do cromossoma X produz o trio cromossómico XYYY.
Similar aos casos acima referidos, a síndrome XYY não produz sintomas demasiado proeminentes, e muitos doentes não têm consciência de que estão afectados. Por outro lado, alguns dos sintomas mais salientes podem incluir: aumento da altura (de acordo com alguns estudos, cerca de 8 cm mais alto que o esperado), aumento do risco de acne, certas dificuldades de aprendizagem e atraso no desenvolvimento de habilidades verbais.
Tamanho da cabeça aumentado, dentes anormalmente grandes, pés chatos, aumento da gordura abdominal, escoliose, olhos anormalmente largos e curvatura do dedo mindinho em direção aos outros dedos também foram relatados como sinais físicos da síndrome XYY. Ocasionalmente, podem ocorrer tiques, convulsões, asma, aumento do risco de TDAH, depressão, ansiedade e/ou distúrbios do espectro do autismo.
Síndrome de XYYY não tem tratamento específico, exceto apoio psicológico e educacional para as pessoas afetadas, pois geralmente são assintomáticas e podem levar vidas completamente normais. Como mencionado acima, por não apresentarem sintomas, a maioria dos doentes nunca são diagnosticados e nunca sabem que têm um cromossoma Y extra.
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Há muita especulação sobre certas teorias e falsos mitos sobre as trissomias cromossómicas sexuais. O termo super-mulher não é mais aceito para mulheres com síndrome do Triplo X. Também não é verdade que uma maior percentagem de homens com Síndrome de Klinelfelter sejam homossexuais do que a população geral dos homens. E nenhuma evidência foi encontrada que homens com Síndrome XYY sejam mais agressivos e mais inclinados a ofender.
Todas essas crenças derivam de estudos mais antigos que incorporaram conceitos sociais da época e agora foram refutadas várias vezes. Triplo X, Klinefelter e síndromes XYYY consistem apenas na presença de um cromossoma extra no genoma de uma pessoa.
Veja-o em outro post!
Referências
O. Robinson e P. A. Jacobs. A Origem do Cromossoma Extra Y em Machos com um Kariótipo 47, XYYYY. (1999). Genética Molecular Humana. Volume 8, edição 12, páginas 2205-2209.
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