O Mecanismo de Fotocoagulação de Retina – Como Funciona o Laser?
Não deve ser surpresa que o oxigênio tenha um papel importante no tratamento de uma doença isquêmica. A retinopatia diabética e as oclusões das veias retinianas são doenças isquémicas, caracterizadas pela não perfusão capilar e falta de fluxo sanguíneo e oxigénio. A hipoxia isquémica estimula a produção de citocinas, como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), resultando na neovascularização e formação de edema. A tradicional fotocoagulação laser da retina simplesmente destrói alguns dos fotorreceptores, reduz o consumo de oxigênio da retina e restabelece o equilíbrio entre a oferta e demanda de oxigênio.
Fotocoagulação pan-retiniana e Retinopatia Proliferativa Diabética
Tradicionalmente, a retinopatia diabética proliferativa tem sido tratada com fotocoagulação pan-retiniana com um laser de luz visível. É uma prática clínica de tratamento com laser de queimaduras leves a moderadas que produzem uma mancha cinzenta clara na retina. Uma aplicação laser tão suave a moderada coagulará o epitélio do pigmento retiniano e os fotorreceptores adjacentes, mas deixará intacta a retina interna (ver Figura 1).1 Os fotorreceptores utilizam mais oxigénio do que a maioria das células do corpo e destruí-las é uma forma eficaz de reduzir o consumo de oxigénio da retina. Um padrão típico de fotocoagulação pan-retiniana de cerca de 1.200-1.500 queimaduras de 0,5 mm de diâmetro pode reduzir o número de fotorreceptores e o consumo de oxigénio da retina externa em aproximadamente 20%.
Deve-se ter em conta que a retinopatia diabética envolve predominantemente a retina interna. Isto significa que devemos explicar como a coagulação das células e a destruição do consumo de oxigénio na retina externa influencia a retina interna. A explicação para isto encontra-se na dupla circulação e no fornecimento de oxigénio à retina. A maior parte do oxigénio fornecido à retina provém da choriocapilaris e difunde-se na retina externa, onde é consumido pelos fotorreceptores.
Usualmente, existe uma tensão mínima de oxigénio no meio da retina2 ou uma bacia hidrográfica de oxigénio entre a retina interna e externa. Normalmente, o oxigénio do coróide não chega à retina interna nos humanos; no entanto, isto já não é verdade se os fotorreceptores foram destruídos e o consumo de oxigénio da retina externa diminuiu drasticamente. O fluxo de oxigénio do coróide pode agora penetrar na retina externa sem ser consumido e pode atingir a retina interna, onde eleva a tensão de oxigénio3-7 e melhora a hipoxia8 (ver Figura 2).
Esta foi inicialmente demonstrada por Stefánsson et al. em 19815 e foi recentemente confirmada por Budzynski et al.9 Este fornecimento extra de oxigénio à retina interna compensa o fornecimento reduzido pela circulação da retina. A hipóxia é corrigida e a produção de citocinas induzidas por hipóxia, como o VEGF, é normalizada (veja Figura 3).10,11
Hypoxia é o estimulante natural do VEGF, e a neovascularização e correção dessa hipóxia por tratamento a laser é uma forma perfeita de interromper esse processo.
A lei de Starling e edema macular
O desenvolvimento do edema macular adere aos princípios da lei de Starling,12 assim como, em geral, o edema vasogênico. Por um lado, a maior permeabilidade dos vasos da retina é produzida pelo VEGF hipoxiainduzido, o que leva ao vazamento de moléculas osmoticamente ativas no tecido, seguido pela formação de água, ou seja, oedema. Em outros casos, a pressão hidrostática nos capilares e vênulas aumenta o fluxo de água do vaso para o tecido.
O tratamento com laser e o aumento da oxigenação afetam o edema macular através desses dois mecanismos diferentes.13 Primeiro, a redução da hipoxia diminuirá a produção de VEGF e diminuirá a permeabilidade vascular. Em segundo lugar, a constrição arteriolar autoregulatória diminui a pressão hidrostática nos capilares e vênulas, diminuindo assim o fluxo de fluido do vaso para o tecido e reduzindo a formação de edema. Por definição, o edema é um acúmulo anormal de água em um tecido e o desenvolvimento e regressão do edema é baseado no movimento da água entre os compartimentos vascular e tecidual.14
A lei de Starling descreve a troca de água em estado estável entre o compartimento vascular e o compartimento extracelular do tecido.15 A pressão hidrostática no vaso conduz a água para o tecido, e isto é oposto pelas diferenças de pressão oncótica (osmótica) entre o sangue e o tecido. A lei de Starling estabelece que para um equilíbrio na troca de fluidos entre os vasos e tecidos, os gradientes de pressão hidrostática e oncótica devem ser iguais e opostos:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP representa o gradiente de pressão hidrostática e ΔQ o gradiente de pressão osmótica entre o compartimento vascular e o compartimento tecidual.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel é a pressão hidrostática na microcirculação e πtissue é a pressão hidrostática no tecido, que no olho é igual a
pressão intra-ocular.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel é a pressão osmótica na microcirculação e θtissue é a pressão osmótica no tecido.
No estado normal essas forças estão em equilíbrio e não há movimento líquido de água entre os compartimentos teciduais e vasculares. Se a pressão osmótica, θtissue, no tecido é aumentada por uma fuga de proteínas plasmáticas dos capilares para o compartimento tecidual, ΔQ irá diminuir e resultará em edema. Esse vazamento e o equilíbrio osmótico são controlados pelo VEGF, que é influenciado pelos níveis de oxigênio. O tratamento a laser que reduz a hipoxia reduz o VEGF, o vazamento e a pressão osmótica no tecido, aumentando assim ΔQ e diminuindo a formação de edema.
Se a pressão hidrostática, πvessel, nos capilares e vênulas for aumentada, isso conduz água para o tecido e cria edema, enquanto que a diminuição da pressão hidrostática, πvessel, diminuiria o edema, assumindo que as pressões oncóticas são constantes. As arteríolas da retina servem como vasos de resistência e controlam a pressão hidrostática a jusante. O diâmetro das arteríolas da retina é controlado pelos níveis de oxigénio. Na hipoxia, as arteríolas dilatadas têm menos resistência e consequentemente o fluxo sanguíneo e a pressão hidrostática, πvessel, é aumentada a jusante nos capilares e vênulas, onde a alta pressão hidrostática dilata estes vasos de parede fina de acordo com a lei de LaPlace. O diâmetro das arteríolas e vênulas na retina é uma indicação da pressão arterial hidrostática na microcirculação da retina. Antes do desenvolvimento do edema macular diabético, as arteríolas e vênulas da retina se dilatam gradualmente.16,17 Após o tratamento a laser macular, as arteríolas e vênulas se contraem18 à medida que o edema da retina regride. O mesmo padrão é observado na oclusão da veia retiniana de ramos.19
Estudos Humanos
Estudos de oxigenação retiniana têm tradicionalmente envolvido tecnologia invasiva e, consequentemente, a maioria dos estudos tem sido realizada em animais experimentais. Entretanto, dois grupos têm usado medidas invasivas de tensão de oxigênio para estudar o efeito do tratamento a laser em pacientes diabéticos submetidos a vitrectomia. Stefánsson et al.6 encontraram uma tensão de oxigênio significativamente maior sobre áreas tratadas a laser do que áreas não tratadas em pacientes diabéticos (ver Figura 4), enquanto que Maeda et al.20 não.
Recentemente,21 desenvolvemos um oxímetro de retina espectrofotométrico não invasivo que pode ser usado clinicamente em pacientes humanos (ver Figura 5). Utilizando este dispositivo temos visto um aumento significativo da saturação de oxigênio nos vasos sanguíneos da retina após o tratamento a laser para oclusões de veias retinianas e retinopatia diabética.22-25
Há também muitas evidências indiretas para apoiar a melhora da oxigenação após a fotocoagulação da retina em humanos.26 Está bem estabelecido que o fluxo sanguíneo da retina e os diâmetros dos vasos estão inversamente relacionados à tensão de oxigênio. Níveis elevados de oxigênio levam à vasoconstrição e a um menor fluxo sanguíneo.27 Feke et al.28 mostraram que o fluxo sanguíneo da retina é reduzido após a fotocoagulação pan-retiniana em diabéticos humanos, o que foi confirmado por Grunwald et al.29 Fujio et al.30 mostraram elegantemente que o fluxo sanguíneo da retina foi reduzido na metade do fundo tratado com o laser em comparação com a metade não tratada. Wilson et al.31 utilizaram as fotografias originais do fundo do estudo da Retinopatia Diabética (DRS) para medir o diâmetro das arteríolas e vênulas da retina antes e depois da fotocoagulação pan-retiniana. Estes vasos se contraíram significativamente, em 10-15%, e houve também uma correlação significativa entre a vasoconstrição e a regressão de novos vasos na retina. A vasoconstrição da retina também
segue a fotocoagulação da retina para edema macular diabético18 e oclusão da veia retiniana de ramos.19 Kristinsson et al.17 demonstraram que vasos da retina se dilatam durante o desenvolvimento de edema macular diabético32 e constrição após o tratamento a laser com sucesso (ver Figura 6). Nguyen et al.13 estudaram a influência do oxigênio sobre oedema macular diabético de forma direta. O oxigênio suplementar no ar respiratório reduziu o edema macular diabético durante três meses, e o edema retornou quando os pacientes voltaram a respirar ar normal.
Conclusão
O papel do oxigênio na doença isquêmica e seu tratamento é aceito em todos os campos da medicina. O papel do oxigênio no mecanismo terapêutico da fotocoagulação da retina é conhecido há 27 anos, e tem sido continuamente confirmado em estudos experimentais e clínicos. O mecanismo de fotocoagulação da retina envolve a oxigenação do tecido12 e melhora a hipoxia induzida pela não-perfusão capilar ou isquemia. Ele reverte as consequências da hipoxia, ou seja, formação de VEGF e vasodilatação, formação de novos vasos e edema.