OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a síndrome Pitt-Hopkins (PTHS) é causada por mutação heterozigótica no gene TCF4 (602272) no cromossomo 18q21.

A síndrome de Pitt-Hopkins é caracterizada por retardo mental, boca larga e características faciais distintas, e hiperventilação intermitente seguida de apnéia (Zweier et al., 2007).

Veja também a síndrome Pitt-Hopkins-1 (610042), causada por mutação no gene CNTNAP2 (604569) no cromossomo 7q35, e na síndrome Pitt-Hopkins-2 (600565), causada por mutação no gene NRXN1 (600565) no cromossomo 2p16.3.

Pitt e Hopkins (1978) descreveram 2 pacientes não relacionados com um distúrbio esporádico compreendendo retardo mental, boca larga, e respiração excessiva intermitente. O primeiro paciente, um homem nascido de pais gregos sem parentesco, era profundamente retardado com desenvolvimento muscular fraco. As medidas da circunferência da cabeça e do corpo eram normais. A boca era larga, com lábios carnudos espessos e palato largo; o nariz era bicudo com ponte nasal larga e as narinas eram queimadas. Havia cavidade pes bilateral. Tocava levemente os dedos das mãos e dos pés, e tinha um sulco símio esquerdo. Um ciclo respiratório anormal estava presente todos os dias, e mostrava flutuações extremas. Ele teve uma respiração excessiva de até 120 respirações por minuto durante 1 a 2 minutos e depois teve um período de apnéia durante até 2 minutos, durante a última parte do qual ficou cianose até que um novo episódio de respiração excessiva terminou a cianose. O ritmo estava ausente por vezes durante a vigília e regularmente durante o sono, e aumentava com estímulos emocionais. Ele morreu de pneumonia aos 20 anos de idade. A segunda paciente, uma mulher de pais sicilianos não relacionados, também era retardada e tinha características faciais semelhantes. Ela era anã e microcefálica, com pés sempre inclinados e com taco de dedos das mãos e dos pés. Ela também apresentava um padrão anormal de respiração com periodicidade semelhante à da primeira paciente. Os eletroencefalogramas de ambos os pacientes mostraram um excesso de componentes lentos.

Singh (1993) descreveu um paciente do sexo masculino com características semelhantes às dos pacientes relatadas por Pitt e Hopkins (1978), notadamente, boca larga, lábios grossos, nariz proeminente, taco de dedos das mãos e dos pés, pes cavus, retardo mental, padrão respiratório anormal, e história de epilepsia.

Van Balkom et al. (1998) descreveram uma paciente do sexo feminino semelhante. Retardo mental e desenvolvimento motor fraco estavam presentes. Foi observada uma hiper-respiração episódica diária, que causou uma deglutição massiva de ar e necessitou de mudança para roupas de maior tamanho durante o dia, devido à distensão abdominal. A altura e circunferência da cabeça estavam abaixo do 3º centilo. Ela tinha pêlos grossos, sobrancelhas pesadas, uma ponte nasal larga, nariz grande, nariz queimado, boca larga com lábios grossos e carnudos, palato largo e ouvido anormal com uma hélice displástica no lado direito. Aos 40 anos de idade, todos os dedos, bem como os grandes dedos dos pés, eram tachados.

Rosenfeld et al. (2009) identificaram 7 novos casos de síndrome de Pitt-Hopkins devido a deleções de TCF4 e revisaram os 59 casos relatados anteriormente na literatura. Entre os seus novos pacientes identificados, todos tinham características consistentes com a síndrome de Pitt-Hopkins, apesar de apenas 3 apresentarem anomalias respiratórias e nenhum ter tido convulsões. A revisão da literatura indicou que, embora todos os pacientes relatados tivessem retardo psicomotor grave, o início das convulsões e dos episódios de hiperventilação foi limitado à primeira década na maioria dos pacientes. Os episódios de hiperventilação foram mais comuns do que as convulsões e foram observados nos pacientes mais antigos, e os indivíduos com mutações de TCF4 missense eram mais propensos a desenvolver convulsões.

Kalscheuer et al. (2008) relataram uma menina com uma translocação heterozigótica equilibrada de novo t(18;20)(q21.1;q11.2) que perturbou o gene TCF4 e o gene CHD6 no cromossomo 20. Ela apresentava retardo mental leve a moderado e pequenas anomalias faciais, incluindo uma face ampla e quadrada, hipertelorismo, ponte nasal plana, orelhas proeminentes e pescoço curto. Ela também apresentava perda auditiva leve. Entretanto, ela não apresentava características do fenótipo clássico Pitt-Hopkins, como problemas respiratórios, hiperventilação, ou epilepsia. A análise por PCR mostrou que os pontos de ruptura em TCF4 e CHD6 estavam em intron 3 e intron 1, respectivamente. Transcrições de fusão foram produzidas, com o CHD6 exon 1 emendado com TCF4 exon 4. Os achados indicaram que nem todas as mutações em TCF4 causam o fenótipo grave de PTHS.

Whalen et al. (2012) avaliaram as características clínicas de 112 pacientes com PTHS, 79 dos quais já haviam sido relatados anteriormente, para melhor definir o fenótipo e permitir um diagnóstico clínico mais preciso. A característica mais reconhecida foi a gestalt facial, incluindo olhos profundos, estrabismo, miopia, raiz nasal marcada, ponte nasal larga e/ou bicuda, boca grande, lábio inferior sempre inclinado, lábio superior tendido e/ou arco de Cupido proeminente, e orelhas com hélice espessa e sobredobrada. Dos 33 novos pacientes, 63% tinham uma única dobra palmar, 65% tinham dedos longos e esguios e 57% tinham pés chatos. A incapacidade intelectual era grave em todos os casos, e a linguagem estava sempre ausente ou limitada a apenas algumas palavras. Todos tinham marcha atrasada, a maioria tinha hipotonia (73%), e a maioria tinha marcha atáxica ou instável. Hiperventilação estava presente em mais da metade dos pacientes, ocorrendo espontaneamente ou desencadeada por situações emocionais. A maioria (94%) também tinha movimentos estereotipados, particularmente dos braços, pulsos e dedos. A maioria (89%) tinha uma aparência sorridente, assim como a ansiedade (81%). As características variáveis incluíram constipação (77%) e criptorquidismo (33%). As características menos comuns incluíram microcefalia (7%), convulsões (20%) e anormalidades na imagem do cérebro (cerca de 50%). Whalen et al. (2012) sugeriram e delinearam um escore de diagnóstico clínico para o PTHS. O espectro mutacional do TCF4 incluiu 40% de mutações pontuais, 30% de pequenas deleções/inserções, e 30% de deleções. A maioria dessas mutações foram privadas e geraram códons de parada prematura. Quase todos os casos ocorreram de novo; 1 resultou de mosaicismo somático na mãe e houve 1 par de gêmeos monozigóticos. As mutações de Missense foram localizadas no domínio bHLH, que é um hotspot mutacional. Não havia correlações genótipo/fenótipo aparentes. Os achados confirmaram que a haploinsuficiência TCF4 é o mecanismo molecular subjacente ao PTHS.

Em todos os pacientes com mutação heterozigótica no gene TCF4 cujos pais estavam disponíveis para análise, a mutação foi mostrada como ocorrendo de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Por hibridização genômica com array-comparativo em um paciente com PTHS, Amiel et al. (2007) demonstraram uma 1.8-Mb de nova microdeleção em 18q21.1; por cariotipagem molecular com arrays SNP, Zweier et al. (2007) detectaram uma deleção de 1,2-Mb em 18q21.2 em outro paciente com esta síndrome. Em estudos de pacientes com características fenotípicas consistentes com a síndrome de Pitt-Hopkins, tanto Amiel et al. (2007) quanto Zweier et al. (2007) demonstraram mutações heterozigotas de novo no gene TCF4 (ver 602272.0001-602272.0004), que está localizado dentro da região da deleção.

Brockschmidt et al. (2007) identificaram uma microdeleção de novo 0,5-Mb de 18q21,2 abrangendo o gene TCF4 em uma menina com PTHS. A análise RT-PCR mostrou que a deleção resultou em haploinsuficiência funcional do TCF4. A deleção ocorreu no cromossomo paterno.