Porquê Estudar Meiose?
Porquê Estudar Meiose em Ovos de Mamíferos?
Compreendendo os mecanismos fundamentais da segregação cromossômica durante a meiose tem imensa relevância clínica no tratamento da infertilidade humana e distúrbios congênitos. Erros de segregação cromossômica durante a meiose frequentemente dão origem a aneuploidia em ovos, uma anormalidade cromossômica onde muitos ou poucos cromossomos estão presentes no ovo.
Ancidência de aneuploidia em embriões humanos é surpreendentemente alta, ocorrendo em pelo menos 5% das gestações (1). Importante, porque a maioria dos embriões humanos cromossomicamente anormais morrem antes do nascimento, a aneuploidia é a causa mais frequente de fracasso da gravidez. Sublinhando este mesmo fato, apenas ~0,3% dos bebês vivos são aneuploides (2) enquanto a incidência de aneuploidia aumenta significativamente para quase 4% nos natimortos (mortes embrionárias que ocorrem após 20 semanas de gravidez) (2). Esta estatística aumenta ainda mais nos abortos espontâneos onde ~35% dos embriões são aneuplóides (2). Uma forma comum de aneuploidia é a trissomia, na qual três cópias de um cromossomo específico estão presentes em vez de duas. Nos abortos espontâneos, as trissomias dos cromossomos 16, 21 e 22 representam quase ~50% de todas as trissomias (1).
Aneuploidia em embriões nem sempre leva ao fracasso da gravidez e algumas anomalias cromossômicas são compatíveis com a vida. No entanto, a maioria dessas anomalias leva frequentemente a distúrbios debilitantes do desenvolvimento. As formas mais comuns de aneuploidias compatíveis com a vida são as trissomias do cromossomo 21 e os cromossomos sexuais. Em particular, a trissomia do cromossomo 21 causa um distúrbio de desenvolvimento conhecido como síndrome de Down, que afeta cerca de 1 em cada 1.000 nascidos vivos em todo o mundo.
Importantemente, a aneuploidia em embriões humanos é atribuída principalmente a óvulos cromossomicamente anormais, não a espermatozóides. Os ensaios de cariotipagem e Fluorescência em Situ Hybridization (FISH) estimam que 1-4% dos espermatozóides são aneuploides (3-5). Em contraste, estes ensaios e análises citogenéticas recentes revelaram que 10-70% dos óvulos humanos são cromossomicamente anormais (6-11). Uma grande diferença na forma como os óvulos e o esperma são submetidos à meiose pode explicar porque os óvulos, mas não os espermatozóides, são mais propensos a altas taxas de aneuploidia. Durante a espermatogênese, os espermatozóides procedem através da meiose sem demora. No entanto, durante a ovogênese, os oócitos são tipicamente presos na prófase da meiose I por muitos anos antes que os cromossomos homólogos sejam segregados. Geralmente pensa-se que esta parada prolongada na meiose contribui para a alta incidência de erros de segregação cromossômica nos oócitos. De fato, a precisão da segregação cromossômica durante a meiose diminui ainda mais com o aumento da idade materna, um fenômeno frequentemente referido como “efeito da idade materna”. Desde a descoberta precoce de que a incidência da síndrome de Down aumenta com a idade materna (12), vários estudos têm demonstrado correlação semelhante para a maioria das outras trissomias.
Embora a implicação clínica da meiose errónea, ainda sabemos muito pouco sobre os mecanismos que garantem a precisão da segregação cromossômica nos oócitos. Embora os recentes avanços nas tecnologias de imagem ao vivo e citogenética nos tenham permitido estudar a meiose em detalhes sem precedentes, muito mais é necessário se quisermos intervir clinicamente com mortes de embriões humanos, infertilidade e distúrbios congênitos de nascimento que surgem da aneuploidia. No laboratório, combinamos microscopia avançada com biologia celular molecular e técnicas bioquímicas para estudar os mecanismos intrincados da segregação cromossômica meiótica em oócitos de mamíferos.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Human aneuploidy: incidência, origem e etiologia. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human spermerm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiose and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH para predição do status do oócito correspondente. Parte I: resultados clínicos. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, The relative effects of paternal and maternal age in mongolism. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).