PTH versus PTHrP – Pequenas diferenças, grandes implicações

PTH versus PTHrP – Pequenas diferenças, grandes implicações

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Um fumante masculino de 48 anos de idade deprimido com um pouco de problema com álcool apresenta ao departamento de emergência um agravamento da fadiga, dor lombar severa, constipação intestinal, dor abdominal e 4 dias de emese de café moído.

Isso pode ser qualquer coisa. Gastrenterite viral? Talvez. Intoxicação alimentar? Provavelmente não. Hemorragia gastroenteriana superior? Provavelmente, dado o seu uso de álcool. Enviam laboratórios de rotina, e depois são chamados para um valor crítico: o cálcio dele é 13,8 mg/dL. A albumina é normal. A seguir, você verifica o nível da hormona paratiróide (PTH) e volta baixo a 7 pg/mL (normal = 11-54 pg/mL).

Cálcio entra no organismo através da ingestão dietética. Quarenta por cento é absorvido no intestino delgado através da membrana da borda da escova, e o restante é excretado nas fezes. A vitamina D age diretamente sobre as células epiteliais intestinais para ligar o cálcio, facilitando a sua absorção. Em estados de baixo teor de cálcio, o PTH é liberado das glândulas paratireóides através da exocitose. Em seguida age diretamente no osso, ligando-se ao receptor de PTH-1 osteoblasto para se opor à inibição da via de sinalização β-catenin/Wnt, estimulando assim a proliferação do osteoclasto. Simultaneamente, o PTH actua directamente no rim para aumentar a reabsorção renal do cálcio, facilitando a conversão da vitamina D para a sua forma mais activa. O PTH demonstra um efeito anabólico e catabólico no osso dependendo do método de administração; a infusão contínua de PTH resulta em hipercalcemia grave e uma diminuição líquida do volume ósseo, enquanto que o tratamento intermitente diário do PTH aumenta a formação óssea. Este mecanismo é incompletamente compreendido, mas a investigação tem implicado o papel da proteína Wnt sinalizadora WNT-4 na diferenciação das células osteoprogenitoras .

A etiologia mais comum da hipercalcemia é o hiperparatiroidismo primário devido a um adenoma paratiróide. Se o adenoma for único e suficientemente grande, pode ser detectado num exame Sestamibi e tratado por ressecção cirúrgica.

O hiperparatiroidismo secundário é frequentemente devido a doença renal crónica, em que a falha em reabsorver o cálcio ao nível do túbulo distal resulta em baixos níveis séricos de cálcio e o pico de resposta em PTH . Além disso, a diminuição do 1α-hydroxylation de 25 vitamina D pelos rins resulta numa diminuição do nível de 1,25 de vitamina D. Esta é a forma mais activa de vitamina D, que facilita a absorção intestinal de cálcio. Outra causa do hiperparatiroidismo secundário é a deficiência de vitamina D, que pode resultar de causas dietéticas, má absorção, ou (menos comumente) razões genéticas. Em ambos os casos de hiperparatiroidismo secundário, os níveis séricos de cálcio podem estar ligeiramente elevados, mas raramente são dramaticamente elevados.

Com um PTH suprimido de 7, este paciente claramente não tem hiperparatiroidismo primário ou secundário. Nossos pensamentos se voltam para outras causas de hipercalcemia. Ele toma diuréticos? Não. Algum histórico de problemas de tiróide ou sintomas de tireotoxicose? Não. Ele sofreu recentemente uma imobilização prolongada, talvez após uma cirurgia ortopédica? Negativo. Ele teve overdose de produtos lácteos, antiácidos, ou tomou doses elevadas de vitaminas A ou D? Não que ele se consiga lembrar. Histórico de tuberculose ou outra doença granulomatosa? Não. Histórico familiar estranho de altos níveis de cálcio no sangue? Ele não tem idéia.

Neste ponto, a hipercalcemia de malignidade deve ser considerada. Isto é mais comumente causado pela produção tumoral do peptídeo relacionado com a hormona paratiróide, ou PTHrP. Embora tipicamente produzido por cânceres de células escamosas (incluindo cânceres de pulmão, cabeça, pescoço, mama, bexiga e malignidade ovariana), também pode ser visto com linfomas e até mesmo em pacientes com leucemia de células T .

PTHrP é na verdade um produto genético normal expresso em muitos tecidos neuroendócrinos primitivos e na placenta. Seu principal papel fisiológico ocorre na placa de crescimento, onde regula o desenvolvimento do osso endocondral; também medeia a reação epitelial-mesenchimal durante a formação da glândula mamária. Embora útil no desenvolvimento de fetos e crianças, o papel fisiológico do PTHrP no adulto não grávido não é claro. Assim, a elevação da PTHrP sérica em um adulto é anormal e preocupante. Nos últimos anos, pesquisas têm elucidado o papel da PTHrP no desenvolvimento e estados patológicos como osteoporose e osteoartrite .

A própria molécula de PTHrP tem uma homologia significativa com a PTH, mesmo ligando-se ao mesmo receptor de PTH-1 nos osteoblastos . Ela também ativa as mesmas vias de reabsorção óssea, reabsorção tubular distal de cálcio e inibição do transporte de fosfato tubular proximal que o PTH . Mas claramente o PTHrP e o PTH não são totalmente iguais em suas funções. Em particular, a PTHrP não consegue estimular a conversão enzimática renal da vitamina D ao seu metabolito mais ativo e, portanto, não aumenta a absorção intestinal de cálcio. Além disso, é raro que células cancerígenas produzam ectopicamente PTH endógena.

Não se sabe porque é que algumas células cancerígenas produzem PTHrP ectópica. Entretanto, parece que as células cancerígenas proliferantes capitalizam sobre os mesmos mecanismos que ocorrem na placa de crescimento em desenvolvimento, usando a via de desenvolvimento normalmente dormente do porco-espinho para melhorar a expressão da PTHrP . Isto, por sua vez, induz a expressão de RANKL e posterior reabsorção óssea e forma um foco para metástase óssea, liberando TGF-β no processo. Isto torna-se um ciclo vicioso, pois o próprio TGF-β estimula a produção e libertação de PTHrP a partir de células tumorais. Neste sentido, a PTHrP impulsiona o desenvolvimento de metástases ósseas, e a quebra do osso medeia uma maior libertação de PTHrP. Notavelmente, a PTHrP também pode estimular metástases independentemente da via de Hedgehog, usando o fator de transcrição Gli2 .

Por isso, o excesso de PTHrP frequentemente resulta em hipercalcemia mais significativa do que o hiperparatiroidismo, uma vez que causa um desacoplamento da reabsorção e formação óssea. Assim, pacientes com HPTRA elevada tendem a apresentar hipercalcemia grave, muitas vezes superior a 12 mg/dL. Pacientes com hipercalcemia mediada por PTHrP também tipicamente têm níveis de PTH suprimidos, e o paciente acima não é exceção. Isto porque o cálcio sérico é elevado a partir de uma fonte autónoma, pelo que se alimenta negativamente das glândulas paratiróides normais para diminuir a produção de PTH endógena .

PTHrP parece desempenhar um papel na função osteoblástica normal, pode ser possível capitalizar esta molécula em outros modelos de doença. Embora a PTHrP cause perda óssea desproporcional na doença metastática óssea, os análogos de PTHrP estão atualmente sendo desenvolvidos como potenciais agentes anabolizantes no tratamento da osteoporose. A maioria dos tratamentos actualmente disponíveis para a osteoporose está orientada para a prevenção da reabsorção óssea. Actualmente, o único tratamento que induz a formação óssea é o teripartido (ou rhPTH 1-34), embora estejam a ser estudadas outras drogas que também utilizam a via WNT nos osteoblastos. A teoria por trás desse uso potencial é que, assim como rhPTH, a administração intermitente de PTHrP pode incentivar a osteoblastogênese e promover a sobrevivência do osteoblasto.

Não surpreende que o tratamento da hipercalcemia induzida por PTHrP envolva o tratamento da fonte subjacente da produção de PTHrP com cirurgia ou quimioterapia. Utilizado como biomarcador, um nível de PTHrP pode medir a resposta ao tratamento anti-neoplásico. Não há atualmente nenhum agente disponível que vise especificamente a PTHrP, embora analógicos não-calcêmicos de vitamina D como o 22-oxacalcitriol tenham sido estudados e pareçam reduzir a liberação de PTHrP em modelos animais in vitro .

O paciente descrito acima foi submetido à endoscopia superior, que revelou múltiplas úlceras gástricas e duodenais. A patologia deste procedimento foi negativa para Helicobacter pylori e malignidade. Ele foi submetido a uma radiografia da coluna vertebral para avaliar a dor lombar, que foi negativa para lesões ósseas líticas e mostrou doença articular degenerativa leve. Finalmente, fez uma TC ao tórax, abdômen e pélvis, que revelou um nódulo de 3 cm no lobo superior direito. A biópsia confirmou câncer de pulmão de células não pequenas, tipo escamoso. Duas semanas depois, o seu PTHrP sérico voltou elevado (47 pmol/L; normal <6). Seus exames revelaram doença localizada, e o paciente foi operado para remover o tumor e depois foi tratado com quimioterapia.

Este caso demonstra a importância de descartar a malignidade em pacientes com hipercalcemia e PTH suprimido. É fundamental entender as diferenças sutis, mas importantes, entre a HTP e a HTPRP, pois elas têm enormes implicações no diagnóstico, tratamento e resultados do paciente.

Dr. Samantha Kass Newman é residente do 2º ano no NYU Langone Medical Center

Peer revisado por Loren Greene, MD, Endocrinologista, NYU Langone Medical Center

Image cortesia do Wikimedia Commons

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