Síndrome de Turner Mosaico Apresentando um cariótipo 46,XY
No exame, ela tinha 160 cm de altura e pesava 55 kg com IMC de 23. Seus sinais vitais eram normais e ela tinha características sexuais secundárias femininas normais com desenvolvimento de mama em estágio V de Tanner, crescimento de pêlos pubianos em estágio V de Tanner, vagina e colo uterino normais e sem hirsutismo ou clitoromegalia. Não apresentava baixa estatura, escoliose, palato alto, perda auditiva, pescoço curto ou em teias, tórax com escudo, cúbito valgo, quarto metacarpo ou metatarso encurtado, verdadeiro valgo ou varo, ou deformidade Madelung do antebraço e punho.
Estudos laboratoriais mostraram insuficiência ovariana prematura com um nível de hormônio folicular estimulante de 104,9 mIU/mL, um nível de hormônio luteinizante de 35,5 mIU/mL, um nível de estradiol de < 5 pg/mL, e um nível de testosterona total de <12 ng/dL. Os testes de função hepática e de função tireoidiana estavam dentro dos limites normais. Uma análise do cariótipo do sangue periférico de 5 células a uma resolução de 400-550 bandas mostrou um cariótipo normal de 46,XY masculino (Análise Cromossômica do Sangue, Diagnóstico de Quest). Embora este cariótipo seja consistente com a disgénese gonadal completa (síndrome de Swyer), a história clínica de desenvolvimento mamário e menstrual do paciente não se enquadrou neste diagnóstico. Foi realizada uma análise FISH em 50 células para avaliação do SRY e do centômero X para avaliar uma possível síndrome de Swyer ou um mosaicismo de baixo nível. Isto mostrou 41 células com 46,XY e 9 células com 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics) que foi clinicamente correlacionado a um diagnóstico de síndrome de Turner em mosaico.
O exame fonográfico revelou um pequeno útero medindo 4.4. 4 × 2,3 × 1,2 cm, um ovário direito medindo 1,4 × 1,2 × 0,9 cm com dois cistos simples medindo 8 mm e 9 mm, um ovário esquerdo medindo 1,3 × 0,9 × 0,8 cm, e um complexo de eco endometrial de 6 mm. Uma tomografia do abdómen e da pélvis mostrou rins normais. Um ecocardiograma foi realizado e não mostrou anormalidades anatômicas cardíacas. A tomografia com absorção de raios X de dupla energia (DEXA) mostrou osteoporose lombar com pontuação em T de -3,5,
Devido ao risco aumentado de gonadoblastoma, a paciente foi oferecida e aceitou gonadectomia bilateral laparoscópica e salpingectomia esquerda (sua trompa de falópio direita estava cirurgicamente ausente) com lavagens pélvicas. Em revisão patológica, as gônadas bilaterais apresentaram tecido ovariano hipoplásico (Figura 1) com dois pequenos quistos serosos de ovário direito (Figura 2) e nenhuma evidência de malignidade. Para sua osteoporose, foi-lhe prescrita suplementação com cálcio e vitamina D e ela preferiu estar em contraceptivos orais combinados cíclicos em vez de terapia padrão de reposição hormonal. Ela foi aconselhada que a gravidez é uma opção para ela através da fertilização in vitro com óvulos doados e ela pretende prosseguir com isso quando estiver pronta para a construção da família. Ela foi aconselhada que os bisfosfonatos não são recomendados em mulheres que estejam considerando uma gravidez futura e encaminhada à endocrinologia médica para o tratamento da osteoporose com outros medicamentos não bifosfonatos.
Patologia dos ovários direito e esquerdo mostra tecido ovariano hipoplásico com estroma fibrótico e ausência de folículos.
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Patologia do ovário direito mostra cistos serosos benignos.
3. Discussão
Síndrome de Turner está associada com anormalidades cromossômicas múltiplas incluindo 45,X e 45,X/46,XX e 45,X/47,XXX e 45,X/46,XY. O genótipo 45,X/46,XY é responsável por aproximadamente 10-12% dos casos de síndrome de Turner. Num relatório de 76 casos pré-natais de mosaicismo 45,X/46,XY, 75 apresentavam genotipos masculinos e apenas um apresentava genotipos femininos. Em uma série de 27 casos de mosaicismo 45,X/46,XY diagnosticados no período pré-natal, 18 eram do sexo masculino (11 com disgenesia gonadal mista) e 9 tinham síndrome de Turner . A síndrome de Turner com 45,X/46,XY mosaicismo de baixo nível pode não ser detectado no cariótipo padrão e a análise FISH de maior número de células pode ser útil para o diagnóstico.
O American College of Medical Genetics (ACMG) fornece diretrizes para o procedimento de cariotipagem específico para a síndrome de Turner. A faculdade recomenda cariotipagem de um mínimo de 30 células devido à alta incidência de mosaicismo, a menos que o mosaicismo seja encontrado dentro das primeiras 20 células. Quando há uma alta suspeita clínica de síndrome de Turner em um paciente com 46,XX cariótipo, o estudo citogenético de um segundo tipo de tecido (como biópsia de pele para cultura celular ou esfregaço bucal para FISH) é aconselhado. Além disso, dado o risco de gonadoblastoma com mosaicismo oculto do cromossoma Y, o ACMG recomenda 200 células de análise de FISH para sondar para os centrômeros X e Y quando o cariótipo de 30 células resulta em um cariótipo não-mosaico 45,X .
Mulheres com síndrome de Turner que possuem material do cromossoma Y têm um risco aumentado de tumores de células germinativas como o gonadoblastoma e o disgerminoma. Um estudo de coorte nacional que incluiu 211 destes pacientes estimou que, aos 25 anos, o risco cumulativo de gonadoblastoma é de 7,9% (IC 95% 3,1-19,0) . Embora as taxas de gonadoblastoma em pacientes com síndrome de Turner com material cromossômico Y variem por estudo entre 4% e 60%, as evidências atuais sugerem que a taxa é de aproximadamente 10%. A gonadectomia profilática é recomendada no momento do diagnóstico para pacientes com síndrome de Turner e material do cromossomo Y, como 45,X/46,XY mosaicismo .
Turner syndrome patients with any genotype should undergo standard testing and treatment for cardiovascular, renal, metabólico, endocrine, vision, hearing, and bone mineral density abnormalities . Se a insuficiência ovariana prematura for diagnosticada, a terapia de reposição hormonal é indicada até a idade típica da menopausa para induzir puberdade e características sexuais secundárias, estimular o crescimento uterino e prevenir a perda óssea. Recomenda-se geralmente iniciar o tratamento com doses baixas de E2 (3-7μg/dia de E2 transdérmico ou 0,25mg de E2 oral por dia) aos 11 ou 12 anos de idade e aumentar incrementalmente a dose para adultos (50-150μg/dia de E2 transdérmico ou 2-4mg de E2 oral por dia) ao longo de 2 a 3 anos. É preferível o estradiol transdérmico, seguido do estradiol oral ou intramuscular. O etinilestradiol oral não é recomendado, a menos que outras opções não estejam disponíveis ou para questões relacionadas com a preferência ou conformidade do paciente, como foi o caso para o paciente aqui apresentado. A progestina é adicionada quando ocorre um sangramento de ruptura ou 2 anos após o início do E2 para diminuir o risco de hiperplasia endometrial. A progestina pode ser administrada oralmente em um padrão cíclico com E2, oralmente continuamente com E2, ou na forma de um dispositivo intra-uterino contendo progestina .
Futuro fertilidade é uma consideração importante para pacientes com síndrome de Turner. O diagnóstico exato e precoce do mosaicismo 45,X/46,XY pode permitir o aconselhamento sobre o potencial reprodutivo e o prosseguimento da gravidez com fertilização in vitro com óvulo doador e/ou substitutos gestacionais. Os resultados bem-sucedidos da gravidez ocorreram em pacientes com mosaicismo 45,X/46,XY, bem como 46,XY disgenesia gonadal após a doação de óvulos e fertilização in vitro, embora a maioria dos casos relatados tenha sido realizada por cesárea. Embora o útero desta paciente medisse apenas 4,4 × 2,3 × 1,2 cm no ultra-som, não há contra-indicação para a gravidez devido ao tamanho uterino. O tamanho uterino é provavelmente o resultado de um estado de estrogênio baixo e não uma indicação de que o útero não está apto a levar uma gravidez a termo.
Em resumo, este caso demonstra que a síndrome de Turner com mosaicismo de baixo nível pode não ser percebida pelo cariótipo convencional. Algumas mulheres diagnosticadas com síndrome de Swyer podem na verdade ter síndrome de Turner com mosaicismo de baixo nível. Aproximadamente 70-80% dos pacientes diagnosticados com síndrome de Swyer não têm mutações SRY, e a síndrome de Turner com mosaicismo de baixo nível pode ser a causa real da disgênese gonadal em alguns desses pacientes. Nos casos em que os resultados do cariótipo convencional não correspondem à apresentação clínica, a análise FISH para mosaicismo de baixo nível pode ser informativa.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.