The Role of Dihydropyridine Calcium Channel Blockers in the Treatment of Hypertension and Cardiovascular Disease – An Update
Recent evidence supports a central role for calcium channel blockers (CCBs), and in particular the dihydropyridine (DHP) agents, in the treatment of hypertension and cardiovascular disease (CVD). Revisamos aqui os resultados de estudos recentes, revisões sistemáticas e meta-análises que refutam os resultados de uma única meta-análise, ainda que amplamente divulgada, desfavorável anteriormente.1 Nestes últimos relatos, os CCBs surgem como agentes anti-hipertensivos eficazes e seguros que reduzem acentuadamente o risco de eventos cerebrovasculares e cardiovasculares e também podem ter efeitos benéficos no rim. Assim, como a maioria dos pacientes hipertensos precisa de mais de um agente para atingir as metas de pressão arterial (PA)2,3, há fortes argumentos para incluir uma CCB na combinação.
Antipertensiva Eficácia
Números estudos comparativos têm demonstrado que a CCB é geralmente pelo menos tão eficaz quanto outras classes de agentes anti-hipertensivos. O sistema terapêutico gastrointestinal nifedipina (GITS), por exemplo, conseguiu reduções da PA semelhantes às da co-amilozida no ensaio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) em pacientes hipertensos com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional.4 No tratamento anti-hipertensivo e lipídico para prevenir ataques cardíacos (ALLHAT), em uma população de pacientes um pouco semelhante, amlodipina, lisinopril e clortalidona diminuíram a PA de forma semelhante: embora os níveis de PA sistólica de 5 anos fossem 0,8mmHg mais altos no grupo da amlodipina do que no grupo da clortalidona (p=0).03), a PA diastólica de 5 anos foi significativamente menor (0,8mmHg, p<0,001).5 No ensaio de resultados cardíacos anglo-escandinavos (ASCOT) (amlodipina, adicionando perindopril conforme necessário versus atenolol, adicionando bendroflumethiazida conforme necessário), os valores de PA foram menores durante todo o ensaio em pacientes que receberam o regime à base de amlodipina em vez do regime à base de atenololol.6
Patientes com alta ingestão de sal respondem bem aos CCBs, devido às suas propriedades diuréticas e natriuréticas, em contraste com as dos inibidores da ECA ou BARs. Nifedipina, na dose de 90mg (como a preparação de GITS de liberação sustentada) foi tão eficaz quanto 50mg de hidroclorotiazida em um estudo cruzado em um grupo de 10 hipertensos leves tratados por um período de oito semanas.10 Provavelmente, a maioria dos pacientes em VALOR não estava restringindo sua ingestão de sal, o que pode explicar a eficácia dos tratamentos à base de amlodipina versus valsartan nesse estudo.
Efeitos no AVC
Ever desde que o estudo Syst-Eur mostrou uma redução dramática de 42% na taxa de AVC versus placebo,11 CCBs foram identificados como agentes anti-hipertensivos eficazes em pacientes com doença cerebrovascular. Em comparação com placebo, os CCBs reduzem o risco relativo de AVC em 38-39%.9,12 Essa redução é consideravelmente maior do que os 19% alcançados com os betabloqueadores, que é metade do esperado em ensaios anteriores de hipertensão.13 Além disso, embora a incidência de AVC no grupo controle tenha variado consideravelmente entre os ensaios individuais, foi observada uma tendência à redução com o tratamento com CCB na maioria deles, embora atingindo significância em apenas um, o estudo NORDIL (Nordic diltiazem), com diltiazem versus um diurético/bloqueador beta.14 Entretanto, todos os agentes DHP estudados reduziram consistentemente o risco de AVC. No estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), no qual o GITS nifedipina foi comparado com placebo, foram observadas reduções significativas de 28% e 27% na incidência de qualquer AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT), tanto na população total quanto no subgrupo hipertensivo, respectivamente.15 Além disso, nos pacientes hipertensos, o GITS nifedipina reduziu significativamente em 33% em relação ao placebo a incidência de acidente vascular cerebral debilitante (ver Tabela 1).Em contraste, o verapamil, tanto no estudo Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 como no Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS),18 foi associado a um aumento da incidência de AVC em comparação com o comparador ativo (atenolol/hidroclorotiazida e clortalidona, respectivamente). Deve-se notar, entretanto, que tanto o CONVINCE quanto a SAVH foram inadequadamente energizados e que os resultados do INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (ver abaixo) demonstraram uma redução no risco de acidente vascular cerebral com terapia baseada em verapamil versus terapia baseada em beta-bloqueador.
Uma meta-análise de vários estudos, incluindo aqueles em que os CCBs foram comparados à terapia convencional (diuréticos ou betabloqueadores)20,21 também mostrou que os CCBs oferecem melhor proteção contra derrames fatais e não fatais do que os agentes mais antigos. O relatório anterior20 considerou nove estudos de CCBs para os quais, quando combinados, a odds ratio (OR) para AVC foi de 0,92 (intervalo de confiança 95% (IC): 0,84-1,01, p=0,07). De fato, após excluir o único estudo (CONVINCE) dos nove para utilizar um CCB não PPC, o OR para o AVC foi 0,9 e alcançou significância (IC 95%: 0,82-0,98, p=0,02). A publicação posterior21 adicionou a Hipertensão Sistólica no estudo da Lacipidina Idosa de Longa Duração (SHELL) e o INVEST. A SHELL mostrou que a lacidipina e a clortalidona foram igualmente eficazes22 enquanto que, no INVEST, a redução no AVC favoreceu a estratégia baseada na CCB em vez da baseada no betabloqueador.19 Não surpreendentemente, portanto, Staessen e colegas em 2005 encontraram um efeito protetor ainda maior para CCBs, aumentando o benefício sobre agentes mais velhos de 7,6% para 8% (p=0,03).21 No entanto, mesmo esta análise recente não incluiu o ASCOT no qual o tratamento baseado na CCB reduziu significativamente em 25% a proporção de pacientes com um primeiro AVC fatal ou não fatal.6
Os Trialistas de Tratamento para Redução da Pressão ArterialÔÇÖ A visão geral da colaboração revelou que os CCBs não só são superiores aos diuréticos/beta bloqueadores na prevenção do AVC, mas também pelo menos tão eficazes quanto os inibidores da ECA.9,12 Além disso, os TrialistasÔÇÖ 2003 e 2005 não incluíram ASCOT, INVEST ou VALOR. O VALUE (amlodipina versus valsartan) mostrou uma tendência de redução de 15% com o tratamento baseado na CCB (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) na proporção de pacientes que sofreram um primeiro AVC fatal ou não fatal.7
Assim as publicações de 2005 tanto do Staessen21 como dos Trialistas de Tratamento para Redução da Pressão ArterialÔÇÖ Colaboração9 podem ter subestimado o efeito protetor superior contra AVCs de CCBs em comparação não apenas com os betabloqueadores/diuréticos, mas também com as BARs.
Efeitos sobre Eventos Cardiovasculares
A meta-análise de 2003 do Staessen e colegas não encontrou diferenças significativas nos ORs agrupados entre os grupos de tratamento convencional e CCB para mortalidade, morte cardiovascular, todos os eventos cardiovasculares e infarto do miocárdio.20 Entretanto, esta meta-análise não incluiu VALUE7 e ASCOT,6 como mencionado anteriormente, nem ACTION15 e CAMELOT.23 A atualização de 200521 reconheceu que, nestes ensaios mais recentes, o uso de DHP CCB foi associado à redução do risco de infarto do miocárdio (IM) versus placebo (como em CAMELOT) ou uma BAR (como em VALOR).
No estudo VALUE, o regime baseado na amlodipina mostrou-se significativamente mais eficaz do que o baseado no valsartan na redução da incidência de infarto do miocárdio fatal e não fatal (ver Figura 1).7 Este benefício foi provavelmente relacionado ao melhor efeito anti-hipertensivo da estratégia baseada na amlodipina, particularmente durante os primeiros meses de terapia. Além disso, para o mesmo nível de controle da PA, não houve diferença significativa entre tratamentos no ponto final primário composto de morbidade e mortalidade cardíaca, ou para mortalidade por todas as causas, embora a incidência tanto de internação hospitalar por insuficiência cardíaca quanto de diabetes neonatal tenha sido significativamente menor no grupo baseado em valsartan.24 Os resultados, portanto, não apoiaram a hipótese primária de VALUEÔÇÖs, ou seja, que, para o mesmo nível de controle da PA, valsartan seria mais eficaz que amlodipina na redução da morbidade e mortalidade cardíaca. Ambas as estratégias de tratamento foram bem toleradas; edema e hipocalemia foram significativamente mais comuns no grupo da amlodipina e tonturas, dor de cabeça e diarréia foram relatadas com maior freqüência no grupo valsartan. A angina também foi mais frequente com a estratégia baseada na ARB.
O ensaio ACTION atribuiu pacientes com angina estável tratada a GITS nifedipina (60mg uma vez por dia) ou placebo.15 O acompanhamento foi 97,3% completo. Não houve diferenças significativas entre os grupos na freqüência do ponto final de eficácia primária (a combinação de morte, IM aguda, angina refratária, nova insuficiência cardíaca aberta, acidente vascular cerebral debilitante e revascularização periférica). Além disso, não houve diferença entre os grupos no ponto final de segurança primário (óbitos, IM e AVC), ressaltando a segurança do GITS nifedipina. Também houve, em ACTION, uma redução de 11% na taxa combinada de morte, eventos cardiovasculares maiores, revascularização e angiografia coronária (um desfecho secundário pré-definido; p=0,001) (ver Figura 3), e uma redução significativa de 29% na freqüência de nova insuficiência cardíaca aberta (p=0,02). AÇÃO, portanto, demonstra que, em pacientes com angina sintomática e DAC estável, o GITS nifedipina é seguro e reduz a necessidade de intervenções coronarianas e a incidência de insuficiência cardíaca.
O estudo CAMELOT23 comparou os efeitos da amlodipina ou enalapril versus placebo nos eventos cardiovasculares em pacientes com DAC angiograficamente documentada e PA normal. Ambos os tratamentos ativos reduziram a PA na mesma medida. Entretanto, o tempo para um evento cardiovascular importante foi significativamente maior com amlodipina do que com enalapril ou placebo e, comparado com placebo, a amlodipina reduziu os eventos cardiovasculares adversos em 31%, a revascularização coronariana em 27% e a hospitalização para angina em 42%.
Embora a meta-análise mais recente de Staessen et al.21 parece sugerir que o GITS da nifedipina não compartilha o efeito protetor da amlodipina contra a IM, deve-se enfatizar que em VALUE7 os pacientes foram tratados a uma PA-alvo, enquanto os da CAMELOT foram normotensos23 ; a ACTION foi desenhada para resolver se o GITS da nifedipina afeta favoravelmente o resultado clínico a longo prazo dos pacientes com angina estável, e não foi definido um nível de PA-alvo15. Isso explicaria a aparente superioridade da amlodipina sobre o GITS nifedipina se, como observado por Staessen et al.,20,21 a redução da PA por si só for suficiente para contabilizar todos os benefícios cardiovasculares observados dos agentes anti-hipertensivos.
A actualização de 2005 do grupo Staessen21 não incluiu o ASCOT,6 presumivelmente por ter sido publicado demasiado tarde para ser considerado. Os objetivos primários do braço baixador de pressão sanguínea (BPLA) deste ensaio multicêntrico prospectivo foram comparar o efeito sobre a IM não fatal e doença arterial coronária fatal (DAC) do regime anti-hipertensivo padrão (beta bloqueador (atenololol) adicionando um diurético (bendroflumethiazida) conforme necessário) com um regime mais contemporâneo (um CCB (amlodipina), adicionando um inibidor da ECA (perindopril) conforme necessário).6 Os pacientes elegíveis tinham hipertensão arterial e pelo menos três outros factores de risco cardiovascular. O estudo foi interrompido prematuramente após 5,5 anosÔÇÖ de seguimento mediano porque, comparado com o regime baseado em atenolol, o inibidor CCB/ACE resultou em menos IM não fatal e DAC fatal (10%, não significativo); menor mortalidade por todas as causas (15%, pÔëñ0,005) (ver Figura 2); menos eventos coronários (15%, pÔëñ0,005), todos os eventos e procedimentos cardiovasculares (15%, pÔëñ0.001), mortalidade cardiovascular (24%, pÔëñ0.005) e diabetes new-onset (30%, pÔëñ0.001); e a já mencionada redução de AVC fatal e não fatal (25%, pÔëñ0.001).6 Estes achados demonstram que a terapia baseada em amlodipina conferiu uma vantagem sobre a baseada em atenolol em todos os principais pontos terminais cardiovasculares, mortalidade por todas as causas e diabetes new-onset. De fato, ASCOT é o único ensaio de intervenção de hipertensão em que foi demonstrada uma diferença significativa na mortalidade total entre tratamentos ativos, neste caso favorecendo o regime baseado na CCB.
Os benefícios cardiovasculares da DHP CCBs podem ser pelo menos parcialmente atribuíveis a melhorias na função endotelial, como demonstrado pelo ensaio Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial Function (ENCORE).25 Neste estudo, em 343 pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas, seis mesesÔÇÖ de tratamento com nifedipina melhoraram a função endotelial coronariana no segmento mais apertado. O efeito foi particularmente acentuado em pacientes em uso simultâneo de inibidores da ECA.
Efeitos sobre os rins
Em ALLHAT, a taxa de declínio da função renal (medida pela inclinação do recíproco de creatinina sérica ao longo do tempo) foi significativamente menor no grupo baseado na amlodipina do que no grupo que recebeu tratamento baseado na clortalidona (p<0,001), embora a incidência de doença renal em estágio final tenha sido semelhante.5 O ASCOT demonstrou uma redução significativa com o regime à base de amlodipina no comprometimento renal em recém-estabelecido que foi evidente após 2 anos; a diferença entre os grupos de tratamento continuou a aumentar durante o restante do estudo.6 Este benefício contínuo e crescente ao longo do tempo sugere um papel para mecanismos de proteção que não estão diretamente relacionados com a redução da PA. Há evidências, além disso, de que os CCBs dihidropiridínicos têm efeitos benéficos na função endotelial e fibrose renal, possivelmente estendendo-se aos túbulos, microcirculação e podócitos mesangianos.25
CCBs em terapia combinada
CCBs são agentes anti-hipertensivos altamente eficazes. Entretanto, usados como monoterapia e como demonstrado pelos estudos VALUE7 e INSIGHT4 , os CCBs são insuficientes para atingir a PA-alvo em 50-70% dos pacientes, daí a necessidade de terapia combinada.
A adição de um diurético tiazídico à terapia contínua com DHP baseada em CCBs provou ser eficaz e segura tanto no VALUE7 quanto no ALLHAT.5 Uma grande minoria de pacientes em VALUE também foi tratada com sucesso com amlodipina combinada com betabloqueio.6 Além disso, os achados do estudo Nifedipina e Candesartan Combination (NICE Combi)27 apoiam o uso de uma combinação CCB/ARB. No NICE Combi, foi demonstrado que a terapia de combinação em baixa dose com nifedipina e candesartan de liberação controlada proporciona melhor controle da PA e proteção renal do que a monoterapia com candesartan de liberação controlada. Os CCBs também foram usados como terapia adicional na maioria dos estudos de referência de BRA em nefropatia diabética.28 Combinações de CCBs e inibidores da ECA capitalizam as forças de ambos os agentes, enquanto reduzem a incidência de efeitos colaterais específicos da classe, particularmente edema, e são apoiados por dados do INVEST,19 ASCOT6 e ENCORE I.25 Assim, embora muitos clínicos atualmente escolham primeiro um inibidor da ECA ou uma ERA e depois adicionem um diurético ou uma CCB (ou vice-versa), há um argumento igualmente bom para iniciar a terapia com um inibidor da CCB/ACE ou combinação CCB/ARB.
Conclusão
Um número de estudos e meta-análises recentes tem demonstrado consistentemente que os CCBs são agentes anti-hipertensivos eficazes e seguros que reduzem a morbidade e mortalidade cardiovasculares. Os CCBs com DHP reduzem significativamente o risco de acidente vascular cerebral e, em pacientes com angina, reduzem o risco de insuficiência cardíaca e a necessidade de angiografia coronária. Estes achados, portanto, aliviam preocupações anteriores sobre o uso destes agentes como terapia de primeira linha para hipertensão arterial. De fato, a eficácia e segurança dos CCBs para DHP argumentam pela sua inclusão em qualquer terapia combinada usada para tratar pacientes hipertensos. Ôûá