PTH versus PTHrP – Kleine verschillen, grote implicaties

PTH versus PTHrP – Kleine verschillen, grote implicaties

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Een 48-jarige depressieve mannelijke roker met een beetje een alcoholprobleem meldt zich op de spoedeisende hulp met verergerende vermoeidheid, ernstige pijn in de onderrug, constipatie, buikpijn, en 4 dagen van koffie gemalen emesis.

Dit kan van alles zijn. Virale gastro-enteritis? Misschien. Voedselvergiftiging? Waarschijnlijk niet. Bovenste GI bloeding? Waarschijnlijk, gezien zijn alcoholgebruik. Je stuurt routine labs, en dan word je gebeld voor een kritische waarde: zijn calcium is 13.8 mg/dL. De albumine is normaal. Vervolgens controleer je het parathyroïd hormoon (PTH) niveau en dat is laag: 7 pg/mL (normaal = 11-54 pg/mL).

Calcium komt het lichaam binnen via de voeding. Veertig procent wordt geabsorbeerd in de dunne darm via het penseelgrensmembraan, en de rest wordt uitgescheiden in de ontlasting. Vitamine D werkt direct in op de darmepitheelcellen om calcium te binden en zo de absorptie te vergemakkelijken. Bij een laag calciumgehalte komt PTH vrij uit de bijschildklieren via exocytose. Het werkt dan rechtstreeks in op bot, bindt zich aan de PTH-1 receptor van de osteoblast om de remming van de β-catenine/Wnt signaalroute tegen te gaan, en stimuleert zo de proliferatie van osteoclasten. Tegelijkertijd werkt PTH direct in op de nier om de renale calciumreabsorptie te verhogen door de omzetting van vitamine D in zijn meest actieve vorm te vergemakkelijken. PTH heeft zowel een anabool als een catabool effect op het bot, afhankelijk van de wijze van toediening; continue infusie van PTH leidt tot ernstige hypercalciëmie en een netto afname van het botvolume, terwijl dagelijkse, intermitterende behandeling met PTH de botvorming doet toenemen. Dit mechanisme is onvolledig begrepen, maar onderzoek heeft de rol van Wnt signaleringseiwit WNT-4 in de differentiatie van osteoprogenitorcellen geïmpliceerd.

De meest voorkomende poliklinische etiologie van hypercalciëmie is primaire hyperparathyreoïdie als gevolg van een bijschildklieradenoom. Als het adenoom alleenstaand en groot genoeg is, kan het worden gedetecteerd op een Sestamibi-scan en worden behandeld door chirurgische resectie.

Secundaire hyperparathyreoïdie is vaak te wijten aan chronische nierziekte, waarbij een falen om calcium te reabsorberen op het niveau van de distale tubulus resulteert in lage serum calciumniveaus en de responsieve piek in PTH . Verder leidt verminderde 1α-hydroxylering van 25 vitamine D door de nier tot een verlaagd niveau van 1,25 vitamine D. Dit is de meest actieve vorm van vitamine D, die de intestinale calciumabsorptie vergemakkelijkt. Een andere oorzaak van secundaire hyperparathyreoïdie is een tekort aan vitamine D, dat het gevolg kan zijn van voeding, malabsorptie, of (minder vaak) genetische oorzaken. In beide gevallen van secundaire hyperparathyreoïdie kan de serumcalciumspiegel licht verhoogd zijn, maar is zelden dramatisch hoog.

Met een onderdrukt PTH van 7 heeft deze patiënt duidelijk geen primaire of secundaire hyperparathyreoïdie. Onze gedachten gaan uit naar andere oorzaken van hypercalcemie. Neemt hij diuretica? Nee. Enige geschiedenis van schildklier problemen of symptomen van thyrotoxicosis? Nee. Is hij onlangs langdurig geïmmobiliseerd geweest, misschien na een orthopedische operatie? Nee. Heeft hij een overdosis melkproducten, maagzuurremmers, of hoge doses vitamine A of D genomen? Niet dat hij zich kan herinneren. Geschiedenis van tuberculose of andere granulomateuze ziekte? Nee. Rare familiegeschiedenis van hoge calciumwaarden in het bloed? Hij heeft geen idee.

Op dit punt moet hypercalcemie van maligniteit worden overwogen. Dit wordt meestal veroorzaakt door tumorproductie van parathyroïd hormoon gerelateerd peptide, of PTHrP. Hoewel het typisch wordt geproduceerd door plaveiselcelkankers (waaronder long-, hoofd-, hals-, borst-, blaas- en ovariumkanker), kan het ook worden gezien bij lymfomen en zelfs bij patiënten met T-cel-leukemie.

PTHrP is eigenlijk een normaal genproduct dat tot expressie komt in veel primitieve neuro-endocriene weefsels en de placenta. De belangrijkste fysiologische rol ervan speelt zich af op de groeischijf, waar het de endochondrale botontwikkeling reguleert; het medieert ook de epitheliale-mesenchymale reactie tijdens de melkkliervorming. Hoewel het nuttig is voor foetussen en kinderen in ontwikkeling, is de fysiologische rol van PTHrP bij niet-zwangere volwassenen niet duidelijk. Bijgevolg is een verhoogd serum PTHrP bij een volwassene abnormaal en verontrustend. In de afgelopen jaren heeft onderzoek de rol van PTHrP in ontwikkeling en ziektetoestanden zoals osteoporose en osteoartritis opgehelderd.

Het PTHrP molecuul zelf heeft een significante homologie met PTH, en bindt zelfs aan dezelfde PTH-1 receptor in osteoblasten. Het activeert ook dezelfde paden van botresorptie, distale tubulaire calciumresorptie, en remming van proximale tubule fosfaattransport als PTH . Maar het is duidelijk dat PTHrP en PTH niet helemaal gelijk zijn in hun functies. PTHrP stimuleert met name niet de enzymatische renale omzetting van vitamine D in zijn meest actieve metaboliet, en verhoogt daarom niet de intestinale calciumabsorptie. Verder is het zeldzaam dat kankercellen ectopisch endogeen PTH produceren.

Het is onbekend waarom sommige kankercellen ectopisch PTHrP produceren. Het lijkt er echter op dat prolifererende kankercellen profiteren van dezelfde mechanismen die zich voordoen bij de zich ontwikkelende groeischijf, door gebruik te maken van het normaal gesproken slapende ontwikkelingsproces van het Hedgehog-pad om de expressie van PTHrP te verhogen. Dit induceert op zijn beurt RANKL-expressie en daaropvolgende botresorptie en vormt een brandpunt voor botmetastase, waarbij tijdens het proces TGF-β vrijkomt. Dit wordt een vicieuze cirkel, aangezien TGF-β zelf de verdere productie en afgifte van PTHrP door tumorcellen stimuleert. In die zin stimuleert PTHrP de ontwikkeling van botmetastasen, en zorgt de afbraak van bot voor het verder vrijkomen van PTHrP. Opmerkelijk is dat PTHrP ook onafhankelijk van de Hedgehog pathway uitzaaiingen kan stimuleren door gebruik te maken van de transcriptiefactor Gli2.

Daarom resulteert een PTHrP overmaat vaak in een belangrijkere hypercalciëmie dan hyperparathyroïdie, omdat het een ontkoppeling van botresorptie en -vorming veroorzaakt. Patiënten met een verhoogd PTHrP hebben dan ook vaak een ernstige hypercalciëmie, vaak meer dan 12 mg/dL. Patiënten met PTHrP-gemedieerde hypercalciëmie hebben meestal ook onderdrukte PTH-spiegels, en de patiënt hierboven is daarop geen uitzondering. Dit komt omdat serum calcium hoog is van een autonome bron, zodat het negatief terugslaat op de normale bijschildklieren om de productie van endogeen PTH te verminderen .

Omdat PTHrP een rol lijkt te spelen in normale osteoblast functie, is het misschien mogelijk om op deze molecule in andere ziektemodellen in te spelen. Hoewel PTHrP onevenredig botverlies veroorzaakt bij metastatische botziekten, worden momenteel PTHrP-analogen ontwikkeld als potentiële anabole middelen bij de behandeling van osteoporose . De meeste thans beschikbare behandelingen voor osteoporose zijn gericht op het voorkomen van botresorptie. Momenteel is teriparatide (of rhPTH 1-34) de enige behandeling die botvorming induceert, hoewel andere geneesmiddelen worden bestudeerd die ook gebruik maken van de WNT-route in osteoblasten. De theorie achter dit potentiële gebruik is dat, net als rhPTH, intermitterende toediening van PTHrP de osteoblastogenese zou kunnen stimuleren en de overleving van osteoblasten zou kunnen bevorderen.

Het is niet verrassend dat de behandeling van PTHrP-geïnduceerde hypercalciëmie inhoudt dat de onderliggende bron van de PTHrP-productie wordt behandeld met chirurgie of chemotherapie. Gebruikt als biomarker kan een PTHrP-niveau de respons op anti-neoplastische behandeling meten. Er is momenteel geen middel beschikbaar dat specifiek gericht is tegen PTHrP, hoewel niet-calcemische vitamine D-analogen zoals 22-oxacalcitriol zijn onderzocht en de afgifte van PTHrP in diermodellen in vitro lijken te verminderen.

De hierboven beschreven patiënt onderging een bovenste endoscopie, waarbij meerdere maag- en duodenale ulcera werden aangetroffen. Pathologie van deze procedure was negatief voor Helicobacter pylori en maligniteit. Hij onderging een röntgenfoto van de wervelkolom om zijn pijn in de onderrug te evalueren, die negatief was voor lytische botletsels en een milde degeneratieve gewrichtsaandoening liet zien. Tenslotte onderging hij een CT borst, buik en bekken, die een 3-cm knobbel in de rechter bovenkwab onthulde. Biopsie bevestigde niet-kleincellige longkanker, squameus type. Twee weken later was zijn serum PTHrP weer verhoogd (47 pmol/L; normaal <6). Zijn scans toonden gelokaliseerde ziekte, en de patiënt onderging een operatie om de tumor te verwijderen en werd vervolgens behandeld met chemotherapie.

Dit geval toont het belang aan van het uitsluiten van maligniteit bij patiënten met hypercalcemie en onderdrukt PTH. Het is van cruciaal belang om de subtiele, maar belangrijke verschillen tussen PTH en PTHrP te begrijpen, omdat ze enorme implicaties hebben voor diagnose, behandeling en patiëntresultaten.

Dr. Samantha Kass Newman is 2e jaars coassistent aan NYU Langone Medical Center

Peer reviewed door Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Image courtesy of Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calcium absorptie door epithelia. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated parathyroid and renal function. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Parathyroid hormone stimulation of noncanonical Wnt signaling in bone. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Parathyroid hormone-related protein: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Actions of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-Related Peptide (PTHrP) in Hypercalcemia. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt signaling induceert genexpressie van factoren geassocieerd met botvernietiging bij long- en borstkanker. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Current perspectives on parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) as bone anabolic therapies. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, een niet-calcemisch analoog van calcitriol, onderdrukt zowel de celproliferatie als de parathyroïdhormoon-gerelateerde peptide-genexpressie in humane T-cellymfotrofe virussen, type I-geïnfecteerde T-cellen. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.