Radium-223

Radium-223

Radium-223 chloride

Klinische gegevens

Handelsnamen

Xofigo

AHFS/Drugs.com

Micromedex Gedetailleerde consumenteninformatie

Licentiegegevens

Toedieningswegen

injectie

ATC-code

Rechtsstatus

Rechtsstatus

Identifiers

CAS-nummer

PubChem CID

ChemSpider

UNII

KEGG

ChEBI

Chemische en fysische gegevens

Formule

223RaCl2

Molaire massa

296.91 g/mol

(wat is dit?) (verifieer)

Het farmaceutisch product en medisch gebruik van radium-223 tegen skeletmetastasen is uitgevonden door Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen en Øyvind S. Bruland en is ontwikkeld door het voormalige Noorse bedrijf Algeta ASA, in een partnerschap met Bayer, onder de handelsnaam Xofigo (voorheen Alpharadin), en wordt gedistribueerd als een oplossing die radium-223-chloride (1100 kBq/ml), natriumchloride en andere ingrediënten bevat voor intraveneuze injectie. Algeta ASA werd later overgenomen door Bayer, dat nu de enige eigenaar is van Xofigo. Het aanbevolen schema is zes behandelingen van 55 kBq/kg (1,5 μCi/kg), herhaald met tussenpozen van 4 weken.

WerkingsmechanismeEdit

Het gebruik van radium-223 voor de behandeling van uitgezaaide botkanker berust op het vermogen van alfastraling van radium-223 en zijn kortlevende vervalproducten om kankercellen te doden. Radium wordt bij voorkeur geabsorbeerd door botten vanwege de chemische overeenkomst met calcium, waarbij het meeste radium-223 dat niet door het bot wordt opgenomen, wordt opgeruimd, voornamelijk via de darmen, en uitgescheiden. Hoewel radium-223 en zijn vervalproducten ook bèta- en gammastraling uitzenden, is meer dan 95% van de vervalenergie in de vorm van alfastraling. In vergelijking met bèta- of gammastraling heeft alfastraling een zeer kort bereik in weefsels: ongeveer 2-10 cellen. Hierdoor wordt de schade aan de omliggende gezonde weefsels beperkt en wordt een nog lokaler effect bereikt dan met de beta-emitter strontium-89, die ook wordt gebruikt voor de behandeling van botkanker. Rekening houdend met de preferentiële opname door bot en het korte bereik van de alfadeeltjes, wordt geschat dat radium-223 doelgerichte osteogene cellen een stralingsdosis geeft die ten minste acht keer hoger is dan andere niet-doelgerichte weefsels.

Klinische proeven en goedkeuring door FDA en EMAEdit

De fase II-studie van radium-223 bij castratieresistente prostaatkanker (CRPC) patiënten met botmetastasen toonde een minimale myelotoxiciteit en een goede tolerantie voor de behandeling aan.

223Ra voldeed met succes aan het primaire eindpunt van algehele overleving in de fase III ALSYMPCA-studie (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) voor botmetastasen als gevolg van CRPC bij 922 patiënten.

De ALSYMPCA-studie werd vroegtijdig stopgezet na een vooraf geplande tussentijdse analyse van de werkzaamheid, na een aanbeveling van een onafhankelijk comité voor gegevensbewaking, op basis van het bereiken van een statistisch significante verbetering van de algehele overleving (tweezijdige p-waarde = 0,0022, HR = 0,699, de mediane algehele overleving was 14,0 maanden voor 223Ra en 11,2 maanden voor placebo). De eerdere fase II van de proef toonde een mediane toegenomen overleving van 18,9 weken (ongeveer 4,4 maanden). Het lagere cijfer van 2,8 maanden verhoogde overleving in de tussentijdse fase III-resultaten is een waarschijnlijk gevolg van het stoppen van de proef; de mediane overlevingstijd voor nog levende patiënten kon niet worden berekend. Een update uit 2014 geeft een mediane verhoogde overleving aan van 3,6 maanden.

In mei 2013 kreeg 223Ra goedkeuring voor het in de handel brengen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als een behandeling voor CRPC met botmetastasen bij patiënten met symptomatische botmetastasen en zonder bekende viscerale ziekte. 223Ra kreeg een prioritaire beoordeling als een behandeling voor een onvervulde medische behoefte, op basis van zijn vermogen om de algehele overleving te verlengen zoals aangetoond zijn fase III-studie.

Deze studie leidde ook tot goedkeuring in de Europese Unie op 19 september 2013 Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft vervolgens aanbevolen om het gebruik ervan te beperken tot patiënten die twee eerdere behandelingen voor uitgezaaide prostaatkanker hebben gehad of die geen andere behandelingen kunnen krijgen. Het geneesmiddel mag ook niet worden gebruikt met abirateroneacetaat, prednison of prednisolon en het gebruik ervan wordt niet aanbevolen bij patiënten met een laag aantal osteoblastische botmetastasen.

223Ra liet ook veelbelovende voorlopige resultaten zien in een fase IIa-studie waaraan 23 vrouwen deelnamen met botmetastasen als gevolg van borstkanker die niet meer reageert op endocriene therapie. Behandeling met 223Ra verlaagde de niveaus van botalkalische fosfatase (bALP) en urine N-telopeptide (uNTX), belangrijke markers van botomzetting geassocieerd met botmetastasen bij borstkanker, verminderde de pijn in de botten lichtjes maar consistent, en werd goed verdragen. Een ander single-arm, open-label fase II-onderzoek meldde mogelijke werkzaamheid van 223Ra in combinatie met endocriene therapie bij hormoonreceptor-positieve, botdominante borstkankermetastasen.

BijwerkingenEdit

De meest voorkomende bijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij mannen die 223Ra kregen waren misselijkheid, diarree, braken en zwelling van het been, de enkel of de voet. De meest voorkomende afwijkingen die bij bloedonderzoek werden vastgesteld, waren anemie, lymfocytopenie, leukopenie, trombocytopenie en neutropenie.

Andere op radium-223 gebaseerde verbindingenEdit

Hoewel radium niet gemakkelijk stabiele moleculaire complexen vormt, zijn er gegevens gepresenteerd over methoden om de specificiteit voor bepaalde kankers te verhogen en aan te passen door het te koppelen aan monoklonale antilichamen, door het 223Ra te omsluiten in liposomen met de antilichamen op hun oppervlak.