Aplicarea proteinei C-reactive de înaltă sensibilitate în practica clinică: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Rolul markerilor inflamatori în progresia bolilor cardiovasculare și în evaluarea riscului a fost un subiect de discuție timp de aproape două decenii. Acest subiect a fost abordat cel mai recent prin liniile directoare ale Colegiului American de Cardiologie și ale Asociației Americane a Inimii, precum și ale Asociației Naționale a Lipidelor. Dovezile susțin asocierea proteinei C-reactive de înaltă sensibilitate (hs-CRP) cu bolile cardiovasculare. Testarea Hs-CRP poate îmbunătăți stratificarea riscului, în special în rândul pacienților cu risc cardiovascular intermediar, deși sunt justificate cercetări suplimentare.
Rolul markerilor inflamatori în evaluarea riscului cardiovascular și în dezvoltarea bolilor cardiovasculare a fost un subiect de discuție timp de aproape două decenii. În 1998, Conferința V de prevenire a Asociației Americane a Inimii (AHA) a analizat strategiile de identificare a pacienților care necesită prevenție cardiovasculară primară.1 Conferința a concluzionat că markerii inflamatori, inclusiv proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP), nu sunt încă considerați aplicabili pentru evaluarea de rutină din cauza lipsei de standardizare a măsurătorilor, a consecvenței rezultatelor epidemiologice și a dovezilor privind predicția suplimentară a riscului.1 În 2001, liniile directoare ale National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines au clasificat hs-CRP ca fiind un factor de risc emergent, care ar putea fi utilizat ca o măsurătoare opțională a factorului de risc pentru a ajusta estimările absolute.2 Odată cu o creștere a numărului de rapoarte și publicații revizuite de colegi, a venit și o creștere a disponibilității testelor pentru proteina C-reactivă (CRP) și a numărului de teste pentru markerii inflamatori comandate de furnizori; cu toate acestea, nu se ajunsese încă la un consens din partea societăților profesionale sau a agențiilor guvernamentale privind aplicabilitatea în practica clinică.3
În 2003, CDC și AHA au publicat o declarație științifică cu privire la aplicarea markerilor inflamatori în practica clinică și de sănătate publică.3 Acest efort comun a concluzionat că, la pacienții cu boală coronariană stabilă sau sindroame coronariene acute, măsurarea hs-CRP poate fi utilă ca marker independent pentru evaluarea probabilității unor evenimente recurente; cu toate acestea, intervențiile preventive secundare cu eficacitate dovedită nu ar trebui să depindă de aceste concentrații sau niveluri.3 Ghidul din 2013 al Colegiului American de Cardiologie (ACC)/AHA privind tratamentul colesterolului din sânge pentru reducerea riscului cardiovascular aterosclerotic la adulți a afirmat că hs-CRP poate fi luată în considerare pentru a ghida luarea deciziei de tratament dacă, după evaluarea cantitativă a riscului, o decizie de tratament bazată pe risc este incertă.4 Mai recent, recomandările Asociației Naționale de Lipide pentru managementul dislipidemiei centrat pe pacient au inclus hs-CRP ca indicator de risc care ar putea fi luat în considerare pentru rafinarea riscului.5 Acest articol va oferi o prezentare generală a hs-CRP și a rolului său în progresia bolilor cardiovasculare și în evaluarea riscului; va trece în revistă cele mai actualizate dovezi clinice; va discuta aplicarea în practica clinică și va identifica nevoile de cercetare viitoare.
Antecedente
CRP a fost descoperită în urmă cu aproape 80 de ani de către oamenii de știință care explorau răspunsul inflamator uman.6 CRP este produsă de fiecare ființă umană în parte și joacă un rol crucial în sistemul imunitar ca marker sensibil și dinamic al inflamației.7 CRP poate crește de 10.000 până la 50.000 de ori în timpul răspunsurilor acute la o infecție gravă sau la leziuni tisulare majore și, de obicei, atinge un maxim în decurs de 48 de ore.7,8 Creșterile acute ale CRP pot fi atribuite exercițiilor fizice, arsurilor, traumatismelor sau infecțiilor bacteriene sau virale acute. Situațiile cunoscute ca fiind cauza creșterilor cronice ale nivelului CRP includ tensiunea arterială ridicată, indicele de masă corporală ridicat, fumatul, cancerul, sindromul metabolic, diabetul zaharat, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), trigliceridele ridicate, utilizarea hormonilor estrogeni și progesteronici, infecțiile cronice bacteriene sau virale, afecțiunile autoimune și afecțiunile inflamatorii cronice.3
Evidențele sugerează că creșterile cronice ale CRP pot avea efecte biologice asupra funcției endoteliale, coagulării, fibrinolizei, oxidării lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) și stabilității plăcii aterosclerotice.9 De fapt, din punct de vedere patologic, toate etapele plăcii aterosclerotice ar putea fi considerate ca fiind un răspuns inflamator la leziuni, inclusiv ruptura plăcii și tromboza rezultată; acest lucru este susținut de constatările clinice consistente conform cărora hs-CRP prezice noi evenimente coronariene la pacienții cu angină instabilă și infarct miocardic acut.3 Dovezi limitate sugerează, de asemenea, o asociere între hs-CRP ridicată și moartea subită și boala arterială periferică.3
În cele din urmă, hs-CRP păstrează o asociere independentă cu evenimentele coronariene accidentale chiar și după stratificare și ajustare statistică multivariabilă; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că hs-CRP prezice amploarea bolii aterosclerotice.3 În plus, declarația științifică colaborativă CDC/AHA din 2003 a remarcat unele dovezi care implică un posibil rol al hs-CRP în cauzalitatea aterosclerozei.3 Mai recent, în ediția din mai 2014 a revistei Life Extension a apărut un articol în care se afirma că „CRP este mai mult decât un simplu marker al inflamației – este, de asemenea, o cauză a inflamației. „10
Definirea hs-CRP
Pentru a ilustra diferența dintre CRP și hs-CRP, testele tradiționale măsoară CRP în intervalul de la 10 la 1.000 mg/L, în timp ce valorile hs-CRP variază între 0,5 și 10 mg/L. În termeni mai simpli, hs-CRP măsoară urme de CRP în sânge. Hs-CRP este analitul ales pentru evaluarea riscului cardiovascular, datorită preciziei superioare a testului, acurateței, disponibilității și existenței unor standarde pentru o calibrare adecvată, în comparație cu alți reactanți de fază acută.3 Conform CDC și AHA, la care se face referire în TABELUL 1, riscul scăzut de boală cardiovasculară este definit ca fiind hs-CRP <1 mg/L, riscul mediu ca fiind între 1 și 3 mg/L, iar riscul ridicat ca fiind >3 mg/L.3 Un nivel de hs-CRP >10 mg/L a fost observat în cazul ruperii acute a plăcii, care poate duce la tromboză.11 Ca măsură de control, un nivel de hs-CRP de acest calibru ar trebui să determine identificarea unei surse evidente de infecție sau inflamație, ceea ce ar putea întuneca orice predicție a riscului coronarian care ar putea fi atribuită acestui nivel.
Deși variabilitatea intrapersonală este frecventă și pot apărea influențe genetice, coeficientul de variație al testelor hs-CRP este în general <10% din intervalul 0,3 până la 10 mg/L; iar singurul factor cunoscut care interferează cu producția de CRP este insuficiența hepatică.6,12 Pentru a reduce variabilitatea, testul hs-CRP trebuie efectuat la o persoană stabilă din punct de vedere metabolic, fără afecțiuni inflamatorii sau infecțioase evidente.3,5 Se recomandă să se verifice două niveluri separate la aproximativ 2 săptămâni distanță și să se utilizeze media citirilor pentru evaluarea riscului cardiovascular și în scopuri de screening.3 În schimb, intervențiile cunoscute pentru reducerea nivelurilor de hs-CRP sunt enumerate în TABELUL 2.3,10
Legitimări
Un consens recent publicat cu privire la rolul hs-CRP în evaluarea riscului cardiovascular și în evoluția bolii poate fi găsit în Ghidul ACC/AHA din 2013 privind tratamentul colesterolului din sânge pentru reducerea riscului cardiovascular aterosclerotic la adulți.4 Ghidul foarte așteptat și-a exprimat interesul în ceea ce privește biomarkerii și testele neinvazive care pot indica un risc ridicat de boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD), dar nu a inclus acești factori în ecuațiile sale de cohortă grupată pentru predicția riscului ASCVD la 10 ani. Au fost identificate patru grupuri majore de beneficii ale statinelor pentru care reducerea riscului ASCVD depășește în mod clar riscul de evenimente adverse. Aceste grupuri au inclus cele: 1) cu ASCVD clinic; 2) cu creșteri primare ale LDL-C (lipoproteine cu densitate scăzută calculate) >190 mg/dL; 3) cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani, cu diabet și LDL-C între 70 și 189 mg/dL și fără ASCVD clinic; sau 4) fără ASCVD clinic sau diabet cu LDL-C între 70 și 189 mg/dL și risc ASCVD estimat la 10 ani >7,5%.4 Aceste persoane vor fi denumite pacienți cu risc cardiovascular ridicat.4
Raportul final al grupului de lucru a concluzionat că, la persoanele selectate care nu se află într-una dintre cele patru grupe de beneficii ale statinei menționate anterior și pentru care decizia de inițiere a tratamentului cu statine este altfel neclară, pot fi luați în considerare factori suplimentari pentru a informa luarea deciziei de tratament.4 Hs-CRP >2 mg/L este inclusă printre acești factori de risc. Persoanele care se încadrează în aceste criterii vor fi denumite în continuare pacienți cu risc cardiovascular intermediar.
Grupul de lucru complet pentru evaluarea riscului cardiovascular ACC/AHA din 2013 a examinat mai multe analize sistematice și studii: o analiză din 2009 a lui Buckley et al. pentru SUA, realizată de Buckley et al. Preventive Services Task Force (USPSTF) care s-a axat pe riscul potențial legat de CRP >3 mg/L față de CRP <1 mg/L; un raport USPSTF din 2009 privind CRP și alți opt factori de risc realizat de Helfand et al; o meta-analiză din 2010 realizată de Kaptoge și colab. prin intermediul Emerging Risk Factor Collaboration; o analiză sistematică din 2010 realizată de Schnell-Inderst și colab. care a evaluat utilitatea screeningului PCR hs la adulții asimptomatici; și studiul JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) pentru niveluri de CRP >2 mg/L.7,13-16
În general, există dovezi solide care indică faptul că PCR hs este asociată cu bolile cardiovasculare, deși amploarea acestor asocieri poate fi influențată de factorii de risc cardiovascular stabiliți. Dovezile moderate sugerează că testarea hs-CRP poate îmbunătăți stratificarea riscului, în special în rândul pacienților cu risc cardiovascular intermediar, la care decizia de inițiere a tratamentului cu statine este neclară; cu toate acestea, relevanța clinică și raportul cost-eficiență rămân incerte. Din acest motiv, hs-CRP nu a fost inclusă în procesul de dezvoltare a modelului de predicție a riscului pentru liniile directoare ACC/AHA din 2013.4
De menționat că recomandările recent publicate de National Lipid Association pentru managementul dislipidemiei centrat pe pacient identifică un nivel de hs-CRP ³2 mg/L ca indicator de risc, împreună cu factorii majori de risc ASCVD, care ar putea fi luat în considerare pentru rafinarea riscului.5 Organizația este atentă să remarce că „cu excepția cazului în care există dovezi de boală subclinică ce definesc prezența ASCVD, reclasificarea într-o categorie de risc mai mare este o chestiune de judecată clinică. „5 Ghidul face referire la studiul JUPITER, așa cum a fost descris mai sus, în luarea în considerare a factorilor de risc cardiovascular suplimentari, dar nu oferă o evaluare suplimentară a dovezilor.16 Un rezumat al principalelor declarații ale ghidurilor privind hs-CRP și evaluarea riscului cardiovascular este prezentat în TABELUL 3.2,4,5
Rolul hs-CRP
Compilarea dovezilor menționate mai sus poate fi utilizată pentru a discuta aplicabilitatea în practica clinică. Persoanele cu risc ridicat de evenimente cardiovasculare, inclusiv candidații la prevenția secundară, vor fi probabil deja sub tratament sau se vor califica pentru terapii despre care se știe că reduc hs-CRP în plus față de îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare generale, cum ar fi tratamentul cu statine sau aspirină. S-a sugerat că hs-CRP poate fi utilă ca marker independent de prognostic pentru evenimente recurente, inclusiv deces, infarct miocardic și restenoză la pacienții cu boală coronariană stabilă sau sindroame coronariene acute sau la cei care au fost supuși unei intervenții coronariene percutanate.3 Aceste informații pot fi deosebit de utile atunci când se consiliază pacienții cu privire la importanța respectării intervențiilor de prevenție secundară.3 Hs-CRP poate fi, de asemenea, utilă la persoanele fără factori de risc pentru boli cardiovasculare, cunoscute sub numele de pacienți cu risc cardiovascular scăzut, care altfel nu ar fi identificați ca potențiali candidați pentru terapia de prevenție primară. Cu toate acestea, în acest moment, nu există dovezi care să susțină relevanța clinică sau raportul cost-eficiență al utilizării unei hs-CRP >2 mg/L pentru a prezice în mod independent riscul cardiovascular. De fapt, AHA recomandă în mod specific să nu se depisteze nivelurile de hs-CRP pentru întreaga populație adultă în scopul evaluării riscului cardiovascular.3 Prin urmare, hs-CRP va avea cel mai semnificativ impact asupra pacienților cu risc intermediar de evenimente cardiovasculare, la care decizia de inițiere a terapiei preventive primare este neclară.
Persoanele care prezintă un nivel de hs-CRP >2 mg/L cu factori de risc cardiovascular suplimentari, altfel clasificate ca pacienți cu risc cardiovascular intermediar, ar trebui să fie supuse testării repetate în 2 săptămâni pentru a exclude un răspuns inflamator acut. Pacienții cu o creștere marcată, inexplicabilă și persistentă a nivelului de hs-CRP >10 mg/L după repetarea testării trebuie evaluați pentru etiologii noncardiovasculare, cum ar fi infecția, artrita activă sau o boală concomitentă.3,5 Dacă nivelul de hs-CRP rămâne ridicat, pacientul poate fi reclasificat ca având un risc cardiovascular ridicat pe baza aprecierii clinice, ceea ce ar justifica inițierea unui tratament pentru prevenirea cardiovasculară primară. Este important de reținut că cele mai bune modalități de a reduce nivelul de PCR sunt deja cunoscute pentru a reduce riscul cardiovascular, inclusiv dieta, exercițiile fizice, controlul tensiunii arteriale și renunțarea la fumat.6
Domeniile specifice care necesită investigații suplimentare includ stabilirea independenței hs-CRP față de alți factori de risc cardiovascular, determinarea asocierii cu punctele finale cardiovasculare, stabilirea raportului cost-eficiență a nivelurilor de screening ale hs-CRP și inițierea potențial mai timpurie a terapiei preventive primare. Beneficiul includerii hs-CRP în ecuațiile de cohortă grupate pentru clasificarea riscului cardiovascular necesită, de asemenea, investigații suplimentare, deși acest lucru a fost examinat prin intermediul scorului de risc Reynolds atât pentru bărbați, cât și pentru femei.17,18 În mod specific, la femei, scorul de risc Reynolds a reclasificat între 40% și 50% dintre femeile cu risc intermediar în categorii de risc cardiovascular mai mare sau mai mic, iar la bărbați, modelul de predicție a încorporat hs-CRP, istoricul parental și a îmbunătățit semnificativ predicția riscului cardiovascular global.17,18 În plus, deși această strategie rămâne incertă și nu a fost testată, nivelurile de hs-CRP pot fi utile pentru a motiva pacienții să îmbunătățească comportamentele legate de stilul de viață și să respecte terapiile medicamentoase.3
Concluzie
Dovedei puternice susțin asocierea hs-CRP cu bolile cardiovasculare, deși amploarea acestor asocieri poate fi confundată de factorii de risc cardiovascular stabiliți. Dovezile moderate sugerează că testarea hs-CRP poate îmbunătăți stratificarea riscului, în special în rândul pacienților cu risc cardiovascular intermediar, la care decizia de inițiere a terapiei preventive primare este neclară. Trebuie efectuate cercetări viitoare pentru a justifica o recomandare mai concretă pentru aplicarea nivelurilor de hs-CRP în practica clinică. Cu toate acestea, în ceea ce privește judecata clinică, există dovezi care să susțină reclasificarea pacienților cu risc cardiovascular intermediar pe baza nivelurilor ridicate de hs-CRP, ceea ce ar justifica inițierea unui tratament pentru prevenirea cardiovasculară primară. În schimb, nu există dovezi care să susțină relevanța clinică sau rentabilitatea utilizării nivelurilor crescute de hs-CRP pentru a prezice în mod independent riscul cardiovascular la pacienții cu risc cardiovascular scăzut. Modificările stilului de viață, despre care se știe că reduc atât CRP, cât și riscul cardiovascular, ar trebui să rămână pilonul principal al tuturor strategiilor de tratament pentru cei cu risc de boală cardiovasculară.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulation. 2000;101:e3-e11.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Rezumat executiv al celui de-al treilea raport al Grupului de experți pentru depistarea, evaluarea și tratamentul colesterolului ridicat în sânge la adulți (Adult Treatment Panel III) din cadrul National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. Recomandările Asociației Naționale a Lipidelor pentru managementul dislipidemiei centrat pe pacient: partea 1-sinteză executivă. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Pagina pacientului de cardiologie. Proteina C-reactivă: un test simplu pentru a ajuta la prezicerea riscului de atac de cord și accident vascular cerebral. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Concentrația proteinei C-reactive și riscul de boală coronariană, accident vascular cerebral și mortalitate: o meta-analiză individuală a participanților. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. Utilizarea proteinei C-reactive în tratamentul medical. Articole Ezine. 3 iunie 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Accesat la 12 iunie 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. Proteina C-reactivă și riscul cardiovascular: mai mult combustibil pentru foc. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. Testarea proteinei C-reactive vă poate salva viața. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Impactul ruperii plăcii și al proteinei C-reactive ridicate asupra rezultatului clinic la pacienții cu infarct miocardic acut: un studiu cu ultrasunete intravascular. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Evaluarea a nouă metode automate de proteină C-reactivă de înaltă sensibilitate: implicații pentru aplicațiile clinice și epidemiologice: partea 2. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. Proteina C-reactivă ca factor de risc pentru boala coronariană: o revizuire sistematică și meta-analize pentru U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; Grupul de studiu JUPITER. Rosuvastatina pentru prevenirea evenimentelor vasculare la bărbații și femeile cu proteină C-reactivă ridicată. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Dezvoltarea și validarea unor algoritmi îmbunătățiți pentru evaluarea riscului cardiovascular global la femei: scorul de risc Reynolds. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. Proteina C-reactivă și istoricul parental îmbunătățesc predicția riscului cardiovascular global: scorul de risc Reynolds pentru bărbați. Circulation. 2008;118:2243-2251.