Cancer Prevention & Current Research

admin 0 Comments Articles

Cancer Prevention & Current Research

Sindromul Cushing ca rezultat al producției ectopice de ACTH a fost raportat în asociere cu o varietate de tumori maligne. Cel mai frecvent se întâlnește cu tumori neuroendocrine, cum ar fi cancerul pulmonar cu celule mici (care reprezintă aproximativ 50% din cazurile de sindrom ACTH ectopic ), sindromul carcinoid și carcinomul medular al tiroidei . A fost observat, de asemenea, în cazuri de adenocarcinom pulmonar, mamar, de prostată și de pancreas. Sindromul ACTH ectopic este evident la aproximativ 2 până la 5% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și apare atât în cazul bolii în stadiu limitat, cât și în cel extins. Sindromul ACTH ectopic are invariabil un prognostic nefavorabil, cu excepția cazului în care este asociat cu sindromul carcinoid.

Pacienții sunt diagnosticați cu sindromul ACTH ectopic dacă prezintă semne și simptome clinice de producere excesivă de corticosteroizi și cel puțin două dintre următoarele criterii: hipopotasemie spontană (potasiu < 3.2 mmol/l), nivel de cortizol plasmatic > 660 nmol/l cu pierderea variației diurne și/sau lipsa supresibilității prin dexametazonă, nivel de ACTH plasmatic > 22 pmol/l și nivel de cortizol liber urinar pe 24 ore > 400 nmol/zi . În plus față de aceste teste, prelevarea în sinusul petrosal inferior a nivelurilor de ACTH este o tehnică invazivă care este uneori utilizată pentru a diferenția între sindromul ACTH ectopic și boala Cushing (sindromul Cushing datorat unui adenom hipofizar) . A se vedea tabelul 2 pentru un rezumat al investigațiilor utilizate pentru a determina diferitele cauze ale sindromului Cushing.

Trebuie remarcat faptul că semnele clinice ale sindromului Cushing nu sunt întotdeauna evidente în sindromul ACTH ectopic, la unii pacienți fiind prezente doar anomalii metabolice. Prin urmare, ACTH ectopic poate mima sindromul Conn (hiperaldosteronism primar), cu excepția faptului că concentrațiile plasmatice de aldosteron și renină sunt scăzute. Acest lucru reflectă debutul rapid al hipercortizolismului sever până la un nivel la care există o reactivitate încrucișată semnificativă la nivelul receptorului mineralocorticoid (aldosteron) din rinichi.

Pacienții cu sindromul ACTH ectopic au o incidență ridicată a infecțiilor, diabetului și hipertensiunii arteriale rezultate din excesul de steroizi. Decesul se datorează invariabil creșterii tumorii, dar infecția (neutropenică și non-neutropenică) a fost adesea observată ca fiind cauza decesului. Studiile sugerează că producția ectopică de ACTH este un factor de prognostic negativ, deși motivul este neclar. Posibilitățile sunt un risc crescut de infecție și complicații diabetice și poate că excesul de ACTH semnifică un cancer mai agresiv.

Strategiile de tratament includ tratamentul cancerului de bază, tratamentul anomaliei endocrine și tratamentul complicațiilor (infecție, diabet și hipertensiune). Într-o serie de cazuri de 14 pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici și sindrom ACTH ectopic (cinci cu boală în stadiu limitat, nouă cu boală în stadiu extins) , s-au observat răspunsuri tumorale obiective la chimioterapie la trei pacienți (răspuns complet la doi, răspuns parțial la unul). Supraviețuirea mediană a fost de 10 și 5 luni la pacienții cu boală în stadii limitate și, respectiv, extinse, supraviețuirea mediană pentru întregul grup de 14 pacienți fiind de 5½ luni. Într-un alt studiu efectuat pe 10 pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici și evaluabili pentru răspunsul hormonal la chimioterapie , s-a observat un răspuns hormonal complet, parțial și fără răspuns hormonal la doi, cinci și trei pacienți. Mediana de supraviețuire a fost de numai 3,57 luni, ceea ce ilustrează perspectivele slabe ale acestei afecțiuni. Deși s-a demonstrat că chimioterapia îmbunătățește supraviețuirea mediană la pacienții cu cancer cu celule mici metastatic , nu există dovezi că aceasta îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer cu celule mici și producție ectopică de ACTH.

Există rapoarte de caz care sunt de acord cu acest prognostic slab. Unul a fost cel al unui pacient în vârstă de 69 de ani cu carcinom neuroendocrin secretor de ACTH al Ampullei lui Vater și metastaze hepatice, în care pacientul a murit după patru luni în ciuda administrării de chimioterapie combinată cu irinotecan cisplatin . Un alt caz a fost al unui pacient în vârstă de 48 de ani cu carcinom neuroendocrin de colon sigmoid și metastaze hepatice, la care pacientul a murit din cauza septicemiei neutropenice după două cicluri de chimioterapie paliativă . Faptul că supraviețuirea este atât de slabă la acești pacienți ne face să ne întrebăm dacă chimioterapia are vreun impact semnificativ asupra supraviețuirii. Cu toate acestea, au existat unele rapoarte de caz în care pacienții se descurcă mai bine. Unul a fost cel al unei femei în vârstă de 55 de ani care a suferit o tiroidectomie totală cu 20 de ani înainte și care a dezvoltat apoi ACTH ectopic ca urmare a recidivei cu boală metastatică care a afectat plămânii, oasele și ganglionii mediastinali și ai gâtului . Tratamentul cu inhibitorul de kinază vandetanib a dus la o ameliorare radiologică, biochimică și clinică în două luni de tratament. Un alt raport de caz a fost cel al unei femei în vârstă de 27 de ani cu carcinom neuroendocrin pancreatic slab diferențiat, secretor de ACTH, cu metastaze ovariene și pelviene, care a fost tratat cu o intervenție chirurgicală extinsă (pancreatectomie parțială, splenectomie, ooforectomie bilaterală și excizia nodulilor peritoneali) urmată de chimioterapie . Recidiva nodală pelvină ulterioară a apărut la 19 luni după operație și aceasta nu a răspuns la chimioterapia de linia a doua.

Alte tratamente pentru ameliorarea simptomelor datorate producției ectopice de ACTH includ medicamente pentru a diminua producția endogenă de steroizi de către glandele suprarenale, cum ar fi metyrapone , ketoconazol , aminoglutetimidă și analogi ai somatosatinelor . Ablația suprarenalelor (prin mitotan, embolizare sau adrenalectomie) este o altă opțiune de tratament pentru diminuarea producției endogene de steroizi. Controlul diabetului și al tensiunii arteriale este important și necesită o monitorizare atentă.

Metyrapone inhibă sinteza steroizilor suprarenale prin inhibarea enzimei steroid 11β-hidroxilaza și, ulterior, aceasta scade conversia 11-deoxicortizolului în cortizolul, glucocorticoid mai puternic. S-a demonstrat că produce o ameliorare clinică, hormonală și biochimică la pacienții cu sindrom ACTH ectopic. Într-o serie de cazuri , metyrapone administrată la o doză mediană de 4000 mg/zi (interval 1000 – 6000 mg/zi) a dus la o reducere a nivelului de cortizol la 13 din 18 (70%) pacienți cu sindrom ACTH ectopic. Nivelurile de cortizol au scăzut de la un nivel median de 1023 nmol/l (interval 823 – 6354 nmol/l) la < 400 nmol/l. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai frecvente efecte secundare fiind hipoadrenalismul tranzitoriu și hirsuitismul.

Analogi ai somatostatinei s-au dovedit, de asemenea, promițători în obținerea de ameliorări hormonale în cazul tumorilor carcinoide. Într-un studiu, doi pacienți cu sindrom ACTH datorat tumorilor carcinoide pulmonare au fost tratați cu analogul de somatostatină cu acțiune prelungită SMS 201-995 (Sandostatin) . Un pacient a avut o reducere de 50% a ACTH seric, obținută în decurs de 4 ore de la o singură doză de 50 mcg. La celălalt pacient s-a menținut o remisiune clinică și biochimică timp de 10 săptămâni cu 100 mcg de trei ori pe zi.

Într-un alt studiu , s-a demonstrat că ketoconazolul a obținut răspunsuri clinice, hormonale și biochimice. Cincisprezece pacienți cu sindrom ACTH ectopic au putut fi evaluați pentru răspuns la ketoconazol administrat în doze zilnice cuprinse între 400 și 1200 mg. După începerea tratamentului cu ketoconazol, hipokaliemia s-a ameliorat la 13 din cei 14 pacienți evaluabili, deși numai cinci au putut întrerupe suplimentarea cu potasiu și medicamentele conservatoare de potasiu. Alcaloza metabolică a răspuns complet la 8 din 11 pacienți evaluabili. Șapte din 10 pacienți evaluabili cu diabet zaharat nou sau înrăutățit au avut un control glicemic îmbunătățit, iar la unul dintre pacienți a putut fi întreruptă insulina sau medicamentele hipoglicemiante orale. Toți cei opt pacienți evaluabili cu hipertensiune arterială nouă sau agravată au avut un control îmbunătățit al tensiunii arteriale, deși antihipertensivele au putut fi întrerupte doar la un singur pacient. Răspunsul hormonal a fost evaluat cu ajutorul nivelurilor de cortizol liber urinar la 12 pacienți, un răspuns complet (normalizarea nivelului de cortizol liber urinar) fiind observat la cinci pacienți și un răspuns parțial la trei pacienți. Trebuie remarcat faptul că pacienții au primit chimioterapie concomitentă, ceea ce face dificil de determinat dacă răspunsul a fost obținut prin chimioterapie sau prin ketoconazol. Este important faptul că, la cei care au un răspuns hormonal la ketoconazol, există un răspuns steroidic inadecvat la stres (de exemplu, la infecții). Acest lucru a dus la recomandarea de a se administra corticosteroizi de întreținere la cei care au o normalizare a hormonilor și de a se face o înlocuire timpurie a steroizilor în perioadele de stres la cei care au un răspuns hormonal parțial . Aceasta ar trebui să fie, de asemenea, practica la cei tratați cu alte medicamente utilizate pentru a diminua producția endogenă de steroizi, cum ar fi metirapona și aminoglutetimida.

În rezumat, tratamentul sindromului ACTH ectopic datorat unei tumori maligne, bazat pe dovezile actuale, ar fi: trimiterea urgentă la oncologie pentru evaluare și pentru a se lua în considerare începerea unui tratament oncologic activ; luarea în considerare a terapiilor de reducere a producției endogene de steroizi; administrarea de steroizi de substituție la cei care răspund complet la hormoni și în momente de stres fiziologic la cei care răspund parțial la hormoni; tratamentul precoce al infecției suspectate; gestionarea activă a intoleranței la glucoză și a hipertensiunii. Aceasta este o problemă multidisciplinară și necesită implicarea specialităților de endocrinologie, oncologie, biochimie clinică, histopatologie, radiologie și îngrijiri paliative. Deși, în mod ideal, studiile controlate randomizate ar trebui să evalueze intervențiile implicate, este puțin probabil ca acestea să fie fezabile, având în vedere raritatea afecțiunii și faptul că datele de până acum se bazează pe serii de cazuri. În schimb, este probabil ca viitoarele dovezi să fie obținute prin adoptarea unui cadru național de recomandări pentru practică și auditarea rezultatelor în consecință.