Dezordini tiroidiene autoimune
Abstract
Scopul revizuirii. Din ianuarie 2005 au fost publicate studii în domeniul bolilor tiroidiene autoimune. Revizuirea este organizată pe domenii: etiologie, caracteristici autoimune, autoanticorpi, mecanism de lezare a celulelor tiroidiene, răspunsuri ale celulelor B și răspunsuri ale celulelor T. De asemenea, se trece în revistă diagnosticul și relația dintre boala tiroidiană autoimună, neoplasmul și tulburările renale. Descoperiri recente. Bolile tiroidiene autoimune au fost raportate la persoane care trăiesc în diferite părți ale lumii, inclusiv în America de Nord, Europa, Balcani, Asia, Orientul Mijlociu, America de Sud și Africa, deși cifrele raportate nu reflectă pe deplin numărul de persoane infectate pe an. Cazurile sunt nerecunoscute din cauza diagnosticării inexacte și, prin urmare, sunt tratate ca alte boli. Cu toate acestea, cele mai recente studii au arătat că bolile tiroidiene autoimune umane (AITD) afectează până la 5% din populația generală și sunt observate mai ales la femeile cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani. Rezumat. Bolile tiroidiene autoimune sunt rezultatul unei interacțiuni complexe între factorii genetici și de mediu. În general, această recenzie a extins înțelegerea noastră cu privire la mecanismul implicat în patogeneza AITD și la relația dintre boala tiroidiană autoimună, neoplasmul și boala renală. Ea a deschis noi linii de investigație care, în cele din urmă, vor duce la o practică clinică mai bună.
1. Introducere
Principalele boli ale glandei tiroide umane sunt gușa (difuză sau nodulară), hipertiroidismul, hipotiroidismul, tiroidita autoimună și neoplasmul . Tipurile de tiroidită determină inflamarea țesutului tiroidian și pot elibera hormonul preformat din spațiul coloidal, determinând tirotoxicoza, care este tranzitorie și urmată de recuperare sau de apariția hipotiroidismului. În tiroidita acută și subacută, sensibilitatea tiroidiană și durerea de gât sunt adesea prezente. Pe de altă parte, tiroidita silențioasă este lipsită de simptomele locale .
În SUA și Canada, prevalențele extrapolate sunt de 5.873.108 și, respectiv, 650.157. În Austria și Belgia, prevalențele sunt de 163.495 și, respectiv, 206.965. În Bosnia și Macedonia, prevalențele sunt de 8.152 și, respectiv, 40.801. Pentru China și India, prevalențele sunt de 25.976.952 și, respectiv, 21.301.412, în timp ce în Egipt și Iran acestea sunt de 1.522.348 și, respectiv, 1.350.064. Africa de Sud are o prevalență de 888.969 . Incidența anuală a tiroiditei Hashimoto la nivel mondial este estimată la 0,3-1,5 cazuri la 1000 de persoane, în timp ce boala Graves este estimată la aproximativ 5 cazuri la 10.000 de persoane .
TDI umane includ, în linii mari, boala Graves (GD) și tiroidita Hashimoto (HT), care sunt cele mai frecvente cauze ale disfuncțiilor glandei tiroide și ale gușei non-endemice . Aceste afecțiuni apar ca urmare a interacțiunilor complexe dintre factorii de mediu și cei genetici și se caracterizează prin reactivitate la antigene autotiroidiene care se exprimă ca boli autoimune inflamatorii sau antireceptoare distinctive . Printre principalele gene de susceptibilitate AITD care au fost identificate și caracterizate se numără gena HLA-DR, precum și genele non-MHC, inclusiv CTLA-4, CD40, PTPN22, tiroglobulina și genele receptorilor TSH . Principalii factori declanșatori de mediu ai AITD includ iodul, medicamentele, infecțiile, fumatul, stresul și predispoziția genetică la AITD, ceea ce duce la noi mecanisme putative prin care interacțiunile genetice-mediu pot duce la dezvoltarea autoimunității tiroidiene .
Primele trăsături patologice ale tiroiditei autoimune au fost descrise în 1912, când pacienții cu gușă prezentau infiltrație difuză de limfocite, atrofie a celulelor foliculare, prezența tirocitelor granulate (celule oncocitice sau celule Hurtle) și fibroză în imaginile histologice ale țesuturilor lor tiroidiene . Tulburarea tiroiditei Hashimoto este îndreptată împotriva antigenelor tiroidiene și este cea mai frecventă cauză de hipotiroidism . Incidența este de 0,3 până la 1,5 la 1000 de persoane pe an și este de 4 până la 10 ori mai frecventă la femei decât la bărbați . Tiroidita Hashimoto este mai răspândită în zonele cu un aport ridicat de sare iodată în alimentație, iar fumatul crește riscul . Goiterul poate fi văzut la prezentare, dar atrofia tiroidiană este mai frecventă. Tiroidita Hashimoto este asociată cu alte boli endocrine în sindromul de insuficiență autoimună poliglandulară (boala Addison, diabet zaharat de tip 1 și hipogonadism) . Diagnosticul se pune pe baza caracteristicilor clinice, a TSH-ului ridicat, a hormonului tiroidian scăzut și a prezenței anticorpilor antiperoxidază tiroidiană (anti-TPO) .
Boala Graves, pe de altă parte, implică legarea autoanticorpilor la receptorul TSH, ceea ce duce la stimulare. Este cea mai frecventă cauză de tirotoxicoză . Activarea receptorului stimulează creșterea și funcția tirocitelor . Boala este mai frecventă la albi și asiatici, iar incidența este mai mică la afro-americani, iar raportul femei-bărbați este de 3,5 : 1 . Este mai frecventă la pacienții cu antecedente familiale de boli tiroidiene, în special boala Graves. Caracteristicile bolii Graves includ umflarea peste tibia anterioară (mixedemul pretibial), boala tiroidiană a ochilor (proeminența ochilor, decalaj al pleoapelor, decalaj al globului, exoftalmie, edem al pleoapelor, chemoză și slăbiciune a mușchilor extraoculari) și pigmentare crescută și vitiligo. Oftalmopatia tiroidiană este prezentă la aproximativ 50% dintre pacienții cu Graves. Fumatul este un factor de risc, iar opțiunile terapeutice includ măsuri locale de combatere a inflamației – glucocorticoizi, plasmafereză și imunosupresoare, precum și radiații orbitale, chirurgie decompresivă și ablația tiroidiană .
2. Etiologie
Etiologia AITD este multifactorială. Susceptibilitatea la boală este determinată de o combinație de mecanisme imune, genetică și factori de mediu (iod, infecții și stres) și constituționali.
3. Mecanisme imune
O varietate de mecanisme imune pot fi implicate în patogeneza hipertiroidismului Graves. Mecanismele majore pentru care există unele dovezi sunt mimetismul molecular (încrucișarea specificității), expresia de către celulele tiroidiene a moleculelor (antigenelor) HLA (human leukocyte-associated) și activarea bystander .
4. Mimetismul molecular
Mimetismul molecular implică o similitudine structurală între un agent infecțios sau un alt agent exogen și proteinele umane, astfel încât anticorpii și celulele T activate ca răspuns la agentul exogen reacționează cu proteina umană, în acest caz una sau mai multe proteine tiroidiene. Ca exemplu, într-o analiză a 600 de anticorpi monoclonali crescuți împotriva unei mari varietăți de virusuri, 4 % dintre anticorpii monoclonali au reacționat încrucișat cu țesuturile neinfectate .
5. Exprimarea anormală de către celulele tiroidiene a moleculelor HLA II
Celulele epiteliale tiroidiene de la pacienții cu boală tiroidiană autoimună (inclusiv boala Graves), dar nu și de la subiecții normali, exprimă molecule MHC clasa II, în special moleculele HLA-DR . Această expresie ar putea fi rezultatul direct al infecțiilor virale sau al altor infecții ale celulelor epiteliale tiroidiene sau poate fi indusă de citokine, cum ar fi interferon-gamma, produse de celulele T care au fost atrase în glandă fie de o infecție, fie direct din cauza prezenței antigenelor tiroidiene .
Expresia moleculelor de clasă II oferă un mecanism de prezentare a antigenelor tiroidiene și de activare a celulelor T autoreactive, cu potențial de persistență a bolii tiroidiene . Mai multe observații experimentale oferă sprijin pentru această ipoteză: inducerea moleculelor de clasă II pe celulele epiteliale tiroidiene de către interferon-gamma poate induce tiroidita autoimună la șoarecii susceptibili ; virușii pot induce direct expresia moleculelor de clasă II pe celulele tiroidiene, independent de secreția de citokine ; celulele epiteliale tiroidiene care exprimă molecule de clasă II pot prezenta antigene peptidice virale la celulele T clonate ; clonele de celule T specifice antigenului tiroidian la șobolani normali reacționează în mod specific cu celule tiroidiene clonate autologe în absența unor celule prezentatoare de antigen mai convenționale; și un model animal al bolii Graves indusă de celule care exprimă TSHR este eficient numai atunci când celulele exprimă, de asemenea, antigene MHC clasa II. Aceste constatări susțin cu tărie ideea că o insultă, cum ar fi o infecție, poate induce expresia moleculei de clasă II pe celulele tiroidiene umane și că aceste celule pot acționa apoi ca celule prezentatoare de antigen pentru a iniția un răspuns autoimun .
Expresia unei molecule costimulatoare a celulelor T, CD40, pe celulele epiteliale tiroidiene indică faptul că moleculele costimulatoare sunt disponibile pentru această acțiune. În plus, celulele dendritice intratiroidiene și celulele B pot servi, de asemenea, ca celule prezentatoare de antigen puternice . Descrierea hipertiroidismului la șoarecii imunizați cu fibroblaste care coexprimă molecule de clasă II și receptori umani de TSH oferă o dovadă în plus că celulele nu trebuie să fie celule prezentatoare de antigen „profesionale” pentru a prezenta antigenul, atâta timp cât pot dobândi capacitatea de a exprima molecule de clasă II .
6. Activarea prin trecător
Pentru ca expresia antigenului HLA de clasă II și prezentarea antigenelor să se realizeze, trebuie să existe o insultă locală care să inițieze răspunsurile. După cum s-a menționat mai sus, aceasta poate lua forma unei insulte directe la nivelul tiroidei printr-o infecție virală a celulelor tiroidiene sau a celulelor imune. Chiar și sosirea celulelor T activate în interiorul glandei tiroide poate, probabil, să inițieze o astfel de serie de evenimente la un subiect susceptibil cu repertoriul imunitar adecvat . Dovezile arată că o astfel de activare a celulelor T locale de către un trecător, care poate să nu fie specifice tiroidei, poate exercita, prin intermediul citokinelor, un efect de activare marcat asupra celulelor T rezidente specifice tiroidei. Dovada unor astfel de efecte secundare a fost obținută într-un model animal de insulită autoimună indusă de un virus și în tiroidita autoimună experimentală .
7. Factori precipitanți și predispozanți pentru boala Graves
Au fost propuși mai mulți factori care predispun sau inițiază hipertiroidismul Graves și care includ susceptibilitatea genetică, infecția, stresul, steroizii sexuali, fumatul, sarcina și medicamentele, așa cum sunt trecute în revistă în secțiunile care urmează .
8. Susceptibilitatea genetică
Există numeroase dovezi epidemiologice pentru susceptibilitatea genetică la hipertiroidismul lui Graves și tiroidita autoimună cronică . Bolile se grupează în familii și sunt mai frecvente la femei. Rata de concordanță la gemenii monozigoți este de 20 până la 40 la sută . Rata de recurență între frați pentru boala Graves depășește 10,0 . Există o asociere între boala tiroidiană autoimună și anumite alele ale CTLA-4 (proteina 4 asociată cu antigenul limfocitelor T citotoxice/antigenul/asociat). De exemplu, într-un studiu efectuat în Regatul Unit pe 379 de pacienți cu hipertiroidism Graves, 42% dintre aceștia aveau o anumită alelă (alela G) a genei CTLA-4, în comparație cu 32% din 363 de subiecți normali . Există o asociere cu anumite alele ale HLA de pe cromozomul 6. De exemplu, un studiu efectuat pe pacienți caucazieni din America de Nord a constatat că HLA-DRB1*08 și DRB3*0202 erau asociate cu boala și că DRB1*07 era protector .
9. Infecția
Dacă infecția a fost cauza hipertiroidismului lui Graves, un agent identificabil ar trebui să fie prezent la majoritatea pacienților și ar trebui să fie posibilă inducerea bolii prin transferul agentului. Posibile infecții ale glandei tiroide însăși (tiroidita subacută și rubeola congenitală) au fost asociate cu boala autoimună tiroidiană și ar putea iniția expresia moleculei de clasă II . Infecția cu hepatita C este un precipitant bine recunoscut al bolii tiroidiene autoimune atunci când este tratată cu terapie cu interferon. Cu toate acestea, nu există nicio dovadă că aceste infecții sau alte infecții sau expuneri conduc direct la boala tiroidiană autoimună .
10. Stresul
În comparație cu subiecții normali sau cu pacienții cu gușă nodulară toxică, pacienții cu hipertiroidism Graves prezintă mai des un istoric al unui anumit tip de stres psihologic, în special evenimente de viață negative, cum ar fi pierderea soțului/soției, înainte de debutul hipertiroidismului lor . În general, stresul pare să inducă o stare de supresie imunitară, posibil mediată de acțiunile cortizolului asupra celulelor imunitare. Suprimarea stresului poate fi urmată de o hiperactivitate imunologică de revenire. Un astfel de răspuns ar putea precipita boala tiroidiană autoimună la subiecții susceptibili genetic .
11. Steroizi sexuali
Mai multe femei dezvoltă hipertiroidism de Graves decât bărbații, cu un raport de aproximativ 7 : 1; un efect despre care se spune adesea că este mediat într-un fel de mai mulți estrogeni sau mai puțin testosteron . Există un număr mare de dovezi că o cantitate moderată de estrogen sporește reactivitatea imunologică la autoantigene . Cu toate acestea, este la fel de probabil ca cromozomul X să fie sursa susceptibilității sporite mai degrabă decât steroizii sexuali, deoarece susceptibilitatea continuă și după menopauză. De exemplu, inactivarea cromozomului X a fost asociată cu boala tiroidiană autoimună .
12. Fumatul
Fumatul este un factor de risc pentru hipertiroidismul lui Graves (risc relativ de aproximativ 2,0) și un factor de risc și mai puternic pentru oftalmopatia lui Graves .
13. Sarcina
Boala Graves este neobișnuită în timpul sarcinii, deoarece hipertiroidismul este asociat cu o fertilitate redusă și o pierdere crescută a sarcinii. În plus, sarcina este o perioadă de supresie imunitară, astfel încât boala tinde să se amelioreze pe măsură ce sarcina avansează. În timpul sarcinii, atât funcțiile celulelor T, cât și ale celulelor B sunt diminuate, iar revenirea acestei imunosupresii poate contribui la dezvoltarea bolii tiroidiene postpartum . S-a sugerat, de asemenea, că microchimerismul fetal (prezența celulelor fetale în țesutul matern) ar putea juca un rol în dezvoltarea bolii tiroidiene autoimune postpartum . Până la 30 la sută dintre femeile tinere prezintă un istoric de sarcină în cele 12 luni dinaintea apariției bolii Graves, ceea ce indică faptul că boala Graves postpartum este o prezentare surprinzător de frecventă și că sarcina este un factor de risc major la femeile susceptibile .
14. Medicamente
Iodul și medicamentele care conțin iod, cum ar fi amiodarona, pot precipita boala Graves sau o recidivă a bolii Graves, la un individ susceptibil . Iodul este cel mai probabil să precipite tirotoxicoza într-o populație cu deficit de iod, pur și simplu permițând ca TSHR-Ab să fie eficient în stimularea producției de hormoni tiroidieni. Nu este clar dacă există vreun alt eveniment precipitant. Iodul și amiodarona pot, de asemenea, să afecteze direct celulele tiroidiene și să elibereze antigene tiroidiene către sistemul imunitar .
15. Factorii predispozanți și precipitanți ai tiroiditei Hashimoto
Infecția, stresul, steroizii sexuali, sarcina, aportul de iod și expunerea la radiații sunt posibilii factori precipitanți cunoscuți pentru tiroidita Hashimoto. Microchimerismul fetal în cadrul tiroidei materne este, de asemenea, o posibilitate .
16. Susceptibilitate genetică
Există o susceptibilitate genetică la tiroidita Hashimoto și în ultimii ani s-au învățat multe lucruri despre genele de susceptibilitate pentru această afecțiune în special și pentru boala tiroidiană autoimună în general . Dovezile pentru susceptibilitatea genetică la tiroidita Hashimoto includ următoarele observații.
Boala se grupează în familii, uneori singură și alteori în combinație cu boala Graves . Riscul de recurență între frați este >20 . Rata de concordanță la gemenii monozigoți este de 30 până la 60 la sută, în ciuda combinațiilor aleatorii ale genelor receptorilor celulelor T și ale anticorpilor V în momentul recombinării . Există o asociere, deși relativ slabă, cu anumite alele HLA, cum ar fi DR3. Există o legătură cu anumite alele ale genei pentru CTLA-4. Gena tiroglobulinei a fost legată de boala tiroidiană autoimună și s-a sugerat că codifică pentru forme Tg cu reactivitate imunitară diferită .
17. Infecție
Nicio infecție nu este cunoscută ca fiind cauza sau chiar asociată îndeaproape cu tiroidita Hashimoto la om , deși tiroidita poate fi indusă la animalele de laborator de anumite infecții virale . Pacienții cu tiroidită granulomatoasă subacută (presupusă a fi o infecție virală) și rubeolă congenitală pot avea anticorpi tiroidieni timp de câteva luni după îmbolnăvirea lor, iar infecțiile ar putea iniția exprimarea moleculelor MHC clasa II în glanda tiroidă. Cu toate acestea, se știe că niciuna dintre aceste afecțiuni nu este urmată în mod obișnuit de tiroidită cronică, deși pot persista dovezi de autoimunitate tiroidiană .
18. Stresul
Stresul de diferite tipuri a fost legat de tiroidita Hashimoto. Mecanismele propuse includ inducerea supresiei imune prin mecanisme nonantigen-specifice, poate datorită efectelor cortizolului sau hormonului de eliberare a corticotropinei asupra celulelor imune, urmată de hiperactivitatea imună care duce la boala tiroidiană autoimună .
19. Steroizii sexuali și sarcina
Mai multe femei decât bărbați au tiroidită Hashimoto, sugerând un rol al steroizilor sexuali. Cu toate acestea, este posibil ca femeile mai în vârstă să fie mai susceptibile de a avea tiroidită Hashimoto decât femeile mai tinere, sugerând că prezența sau absența estrogenilor poate să nu fie factorul important .
O altă posibilă explicație pentru predominanța feminină este inactivarea distorsionată a cromozomului X, care a fost găsită la 34 la sută dintre gemenii de sex feminin cu boală tiroidiană autoimună și doar la 11 la sută dintre martori . Este posibil ca autoantigenele de pe cromozomul X inactivat să nu fie exprimate suficient pentru a permite toleranța. În timpul sarcinii, există o creștere marcantă a celulelor T reglatoare CD4+ CD25+ care duc la diminuarea funcțiilor atât a celulelor T, cât și a celulelor B, iar revenirea acestei imunosupresii este considerată a contribui la dezvoltarea tiroiditei postpartum . Supresia imunitară asociată sarcinii este asociată cu o trecere la celulele T Th2 și o schimbare a profilurilor citokinelor .
Se știe, de asemenea, că o varietate de factori locali de la interfața celulă imună-trofoblast sunt, de asemenea, modulatori importanți ai funcției imune în sarcină. Celulele trofoblaste localizate în placentă și supuse supravegherii imune materne servesc ca bariere fizice între mamă și făt și s-a demonstrat că exprimă mai multe molecule de modulare imunitară, cum ar fi HLA-G, FasL și indolamină 2,3-dioxigenază, precum și secretă o varietate de citokine . HLA-G este unul dintre membrii familiei MHC clasa I și se știe că inhibă funcția celulelor natural killer și maturarea celulelor dendritice. Ligandul Fas interacționează cu antigenul Fas și induce moartea celulară apoptotică a limfocitelor materne reactive la antigenul fetal. Indoleamină 2,3-dioxigenază, care catalizează triptofanul în limfocite, s-a dovedit a fi esențială în menținerea sarcinii alogene la șoarece . În afară de acești modulatori locali, progesteronul produs de placentă afectează profilurile citokinelor la nivelul întregului sistem imunitar matern. Aproximativ 20 la sută dintre pacientele cu tiroidită postpartum ajung să dezvolte boala Hashimoto clasică în anii următori .
20. Aportul de iod
Deficiența ușoară de iod este asociată cu prevalențe mai mici ale bolii Hashimoto și hipotiroidismului, în timp ce aportul excesiv este asociat cu o prevalență mai mare . Ca exemplu, în China, în China, tiroidita autoimună a fost găsită la 0,3 la sută dintre cei cu un aport de iod ușor deficitar și la 1,3 la sută dintre cei cu un aport excesiv de iod .
21. Expunerea la radiații
În urma tragicului accident nuclear de la Cernobîl, copiii expuși au dezvoltat o frecvență ridicată de autoanticorpi tiroidieni . Toate dovezile sugerează că prezența anticorpilor tiroidieni crește riscul de a dezvolta disfuncții tiroidiene . Nu se știe dacă radiațiile de fond la care suntem cu toții expuși au vreun rol în susceptibilitatea la boala tiroidiană autoimună. Într-un studiu bazat pe populație de 4299 de subiecți, 160 au avut o expunere profesională la radiații ionizante, aproape 60 la sută dintre subiecți au lucrat într-o centrală nucleară, în timp ce restul au fost fie lucrători medicali, fie lucrători de laborator. Zece la sută dintre subiecții de sex feminin cu expunere la radiații au îndeplinit criteriile pentru boala tiroidiană autoimună (anticorpi anti-TPO mai mari de 200 UI/mL și hipoecogenitate la ecografie), comparativ cu 3,4 la sută dintre cei fără expunere. Subiecții cu mai mult de cinci ani de expunere la radiații ionizante au fost deosebit de expuși la un risc ridicat .
22. Microchimerismul fetal
Au fost identificate celule fetale în interiorul glandelor tiroidiene materne la pacienții cu boală tiroidiană autoimună. Astfel de celule pot iniția reacții grefă versus gazdă cu glanda tiroidă și pot juca un rol semnificativ în dezvoltarea tiroiditei Hashimoto. Până în prezent, însă, acest lucru rămâne ipotetic.
23. Caracteristici autoimune
Toate formele de autoimunitate tiroidiană sunt asociate cu un infiltrat limfocitar la nivelul tiroidei. Aceste limfocite sunt în mare parte responsabile de generarea autoreactivității mediate de celule T și B. Alte situsuri, cum ar fi ganglionii limfatici de drenaj tiroidian și măduva osoasă, pot conține, de asemenea, limfocite autoreactive tiroidiene în AITD. Răspunsul autoimun inițial al celulelor T CD4+ pare să stimuleze secreția de interferon-gamma, ceea ce duce la creșterea expresiei moleculelor MHC II pe tirocite. Cel mai probabil, acest lucru declanșează expansiunea celulelor T autoreactive și dă naștere răspunsului inflamator caracteristic, iar pe măsură ce boala progresează, tirocitele sunt țintite pentru apoptoză, ceea ce duce la hipotiroidism. Un alt factor care contribuie la hipotiroidismul observat la pacienții cu tiroidită Hashimoto ar putea fi anticorpii inhibitori de TSH circulanți. Pe de altă parte, boala Graves reprezintă celălalt capăt al spectrului în care pacienții suferă de hipertiroidism. Activarea celulelor T CD4+ specifice tiroidei duce la recrutarea de celule B autoreactive și la apariția unui răspuns imunitar de stimulare a tiroidei prin intermediul anticorpilor antitiroidieni.
24. Autoantibodies
24.1. Anticorpii de peroxidază tiroidiană (TPO)
Anticorpii de peroxidază tiroidiană (TPO) sunt enzima tiroidiană cheie care catalizează atât reacția de iodare cât și cea de cuplare pentru sinteza hormonului tiroidian. Este legată de membrană și se găsește în citoplasmă și în concentrație mare pe suprafața microvariantă apicală a tirocitelor. Are o greutate molară cuprinsă între 100 și 105 kDa și a fost cunoscut anterior sub numele de antigen microsomal tiroidian . În cadrul moleculei există epitopi multipli ai celulelor T și B, iar răspunsul anticorpilor la TPO este restricționat la nivelul regiunii variabile (V) a lanțului greu și a lanțului ușor din linia germinală .
Autoanticorpii anti-TPO se găsesc la peste 90% dintre pacienții cu hipotiroidism autoimun și boala Graves. Împreună cu anticorpii tiroglobulinei (TG), aceștia sunt anticorpii predominanți în hipotiroidismul autoimun (AH). Anticorpii anti-TPO sunt în principal din clasa IgG clasa 1 și subclasele IgG4 în exces .
24.2. Anticorpii antitiroglobulină (TG)
Ttiroglobina (TG) este o glicoproteină de 660 kDa compusă din două subunități identice de 330 kDa fiecare. Este secretată de către celulele foliculare tiroidiene în lumenul folicular și depozitată ca substanță coloidală în interiorul foliculilor tiroidieni. Fiecare moleculă de TG are aproximativ 100 de reziduuri de tirozină, din care un sfert sunt iodate. Aceste reziduuri se cuplează pentru triiodotironină (T3) și tiroxină (T4). Secvența TG uman a fost determinată . Atunci când TSH stimulează celula tiroidiană, TG este endocitosată și hidrolizată în lizozom eliberând T3 și T4. Localizarea exactă a epitopilor celulelor T și B în TG este incertă .
Autoanticorpii de tiroglobulină se găsesc la mai puțin de 60% dintre pacienții cu tiroidită limfocitară și la 30% dintre pacienții cu boala Graves. Aceștia sunt policlonali și în principal din clasa IgG cu toate cele patru subclase reprezentate. TSH reglează expresiile de suprafață celulară ale TPO și TG modificând transcripția acestor două proteine, posibil la nivelul promotorului genic. Aceste efecte sunt mimate de autoanticorpi (atât de blocare cât și de stimulare) în serurile pacienților cu boala Graves .
24.3. Anticorpii împotriva receptorului hormonului de stimulare a tiroidei (TSH-R)
Receptorul hormonului de stimulare a tiroidei (TSH-R) este autoantigenul principal în boala Graves și tiroidita atrofică. Acesta este localizat pe suprafața bazală a celulelor foliculare tiroidiene . În boala Graves, anticorpii stimulatori tiroidieni (TSAbs) se leagă de receptor și stimulează celula tiroidiană să producă o cantitate excesivă de hormoni tiroidieni, ceea ce duce la hipertiroidism. La pacienții cu tiroidită atrofică, anticorpul majoritar este TSH la receptorul său, împiedicând astfel stimularea celulei tiroidiene. Aceasta are ca rezultat scăderea producției de hormoni tiroidieni, atrofia glandei tiroide și starea clinică de hipotiroidism .
24.4. Mecanismul de lezare a celulelor tiroidiene
Diverse mecanisme mediate de anticorpi și de celule contribuie la lezarea tiroidei în boala tiroidiană autoimună. În general, în cazurile de tiroidită Hashimoto, expresiile receptorului de moarte CD95 și ale liganzilor receptorului de moarte CD95L în țesutul tiroidian par a fi mult mai mari în comparație cu omologii lor normali. De asemenea, expresia efectorilor pozitivi ai apoptozei și a caspaselor 3 și 8, precum și a Bax și Bak par a fi relativ ridicate în probele de tiroidită în comparație cu cele de control. Acest model de expresie susține că apoptoza sporită este mecanismul care stă la baza pierderii tirocitelor în tiroidita Hashimoto. În cazul bolii Graves, există o expresie foarte ridicată a modulatorilor negativi ai apoptozei (cFLIP, Bcl-2 și Bcl-XL). Acest lucru susține rolul de mecanism inhibitor al apoptozei. Deși în ambele cazuri există o expresie semnificativă a Fas/CD95 și a ligandului său, doar în tiroidita Hashimoto, tirocitele suferă apoptoză. Rolul citokinelor în dezvoltarea tulburărilor autoimune a fost, de asemenea, explicat . În cazul tiroiditei Hashimoto, o boală TH1, citokina interferon-gamma pare să joace un rol crucial în patologia bolii prin creșterea expresiei caspaselor și, astfel, prin sensibilizarea celulelor la apoptoza mediată de FAS. În schimb, în boala Graves mediată de TH2, citokinele IL4 și IL-10 reglează expresia a două proteine antiapoptotice Bcl-XL și cFLIP, care oferă rezistență la apoptoza mediată de Fas. Acest lucru dovedește rolul modulator necesar jucat de citokinele TH1 și TH2 în dezvoltarea tulburărilor autoimune .
24.5. Răspunsurile celulelor B
Anticorpii tiroglobină (TG) și TPO apar în concentrații foarte mari la pacienții cu tiroidită Hashimoto și mixedem primar. Acești anticorpi sunt mai puțin comuni, dar încă frecvenți în boala Graves, în timp ce anticorpii TPO mai degrabă decât TG sunt frecvenți în tiroidita postpartum . Ambii anticorpi prezintă o restricție parțială la subclasa IgG4 . Anticorpii TG mediază de obicei citotoxicitatea mediată de anticorpi (ADCC), în timp ce anticorpii TPO formează complexe terminale de complement în glanda tiroidă. Leziunile mediate de celule pot fi necesare pentru ca anticorpii TPO să aibă acces la antigenul lor și să devină patogeni .
24.6. Răspunsurile celulelor T
Atât celulele T CD4+ cât și CD8+ apar în infiltratul limfocitar tiroidian cu o preponderență a celulelor CD4+. Există o creștere a numărului de celule T activate care exprimă markeri precum HLA-DR. Limfocitele produc citokine, inclusiv IL-2, interferon-gamma, factor de necroză tumorală, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 și IL-15, cu unele variații între pacienți. Celulele tiroidiene exprimă MHC clasa II și se comportă ca celule prezentatoare de antigen (APC). Expresiile de ICAM-1, LFA-3 și MHC clasa I de către tirocite sunt intensificate de IL 1, factorul necrotic tumoral și interferon-gamma . Acest răspuns crește capacitatea celulelor T citotoxice de a media liza.
Imunitatea umorală exacerbează leziunile mediate de celule atât prin fixarea directă a complementului (anticorpi TPO), cât și prin ADCC . Atacul complementului inițiat prin calea clasică sau alternativă afectează funcția metabolică a celulelor tiroidiene și le induce să secrete IL-1, IL-6, metaboliți reactivi ai oxigenului și prostaglandine. Toate acestea potențează procesul autoimunitar .
24.7. Diagnosticul de boală tiroidiană autoimună
Diagnosticul de boală tiroidiană autoimună se bazează pe caracteristicile clinice și pe investigațiile de laborator susținute. Pacientul poate fi eutiroidian, hipotiroidian sau hipertiroidian, în funcție de tipul de boală și de stadiul bolii. AITD este detectată prin măsurarea anticorpilor circulanți împotriva TPO și TG. Un test negativ pentru ambii anticorpi exclude AITD, deoarece 98% dintre pacienți sunt pozitivi pentru oricare dintre anticorpi. TPO Ab este mai specific și mai sensibil decât TG Ab în diagnosticul hipotiroidismului autoimun. TSH ridicată cu anticorpi TPO este standardul de aur pentru diagnosticul tiroiditei cronice Hashimoto. TSH Abs care stimulează TSH-R în boala Grave se măsoară pentru a prezice tirotoxicoza neonatală. Acestea pot fi măsurate prin teste ale receptorilor tiroidieni sau prin bioteste.
24.8. Boala tiroidiană autoimună și neoplasmele
Tiroidita și anticorpii tiroidieni sunt găsiți la un sfert până la o treime din pacienții cu cancer tiroidian . Tiroidita Hashimoto preexistentă este principalul factor de risc pentru dezvoltarea limfomului non-Hodgkin al tiroidei . Studiile au arătat, de asemenea, că există o frecvență crescută a tiroiditei autoimune la femeile cu cancer de sân .
24.9. Boala tiroidiană autoimună și afecțiuni renale
Anomalii endocrine au fost raportate la pacienții cu afecțiuni renale . Disfuncția tiroidiană determină modificări remarcabile în funcțiile glomerulare și tubulare, precum și în homeostazia electrolitică și a apei . Din punct de vedere al practicii clinice, trebuie menționat că atât hipotiroidismul cât și hipertiroidismul sunt însoțite de modificări remarcabile în metabolismul apei și al electroliților, precum și în funcția cardiovasculară .
25. Concluzie
Boala tiroidiană autoimună apare ca urmare a unei interacțiuni complexe între factorii genetici și de mediu. Boala apare din cauza limfocitelor autoreactive care scapă de toleranță. Atât răspunsurile mediate celular cât și cele umorale contribuie la leziunile tisulare în boala tiroidiană autoimună. Diagnosticul de AITD se bazează pe caracteristicile clinice și pe investigațiile de laborator susținute. AITD a fost asociată cu neoplasmul și tulburările renale.
Recunoștințe
Autorii doresc să mulțumească tuturor membrilor personalului Departamentului de Patologie, Moi Teaching, and Referral Hospital pentru asistența acordată în timpul redactării acestei analize.