Importanța compușilor heterociclici în proiectarea medicamentelor anticancerigene
Heterociclurile sunt componente structurale cheie ale multora dintre medicamentele anticancerigene disponibile astăzi pe piață. Într-adevăr, dintre noii agenți moleculari anticancerigeni moleculari aprobați de FDA între 2010 și 2015, aproape două treimi conțineau inele heterociclice în structurile lor.
Prevalența lor în proiectarea medicamentelor anticancerigene poate fi atribuită parțial faptului că sunt extrem de răspândite în natură, un număr mare de procese și mecanisme celulare evoluând cu capacitatea de a interacționa cu ele. Versatilitatea lor înseamnă că există multiple căi metabolice și procese celulare în cadrul patologiei cancerului care pot fi susceptibile la medicamente pe bază de heterocicluri.
În acest articol, analizăm unii dintre cei mai importanți compuși heterociclici implicați în prezent în terapia împotriva cancerului, atât pe piață, cât și în curs de dezvoltare, discutăm proprietățile care îi fac valoroși ca medicamente anticancerigene și luăm în considerare beneficiile includerii heterociclurilor în bibliotecile de screening de mare capacitate.
Definiți ca fiind compuși ciclici care conțin atomi de carbon membri ai inelului și cel puțin un alt element (cum ar fi azotul, oxigenul și sulful), heterociclurile sunt comune în biologie, fiind prezente într-o gamă largă de structuri, de la co-factori enzimatici până la aminoacizi și proteine. Aceștia joacă un rol vital în metabolismul tuturor ființelor vii și sunt utilizați în aproape fiecare etapă a numeroaselor procese biochimice necesare pentru a susține viața.
Prevalența lor se datorează în parte gamei largi de interacțiuni în care sunt implicate aceste structuri, posibile datorită proprietăților fizico-chimice ale heteroatomilor lor care se pot comporta fie ca acizi, fie ca baze, în funcție de pH-ul mediului lor (1).
Capacitatea heterociclurilor de a se implica într-o mare varietate de interacțiuni intermoleculare, inclusiv capacitatea de donator/acceptor de legături de hidrogen, interacțiuni de pistă, legături de coordonare a metalelor, precum și forțe van der Waals și hidrofobe, le permite să se lege cu enzimele într-o multitudine de moduri. În plus, gama lor largă de dimensiuni ale inelelor și permutări structurale înseamnă că heterociclurile se prezintă într-o gamă largă de forme și dimensiuni, ceea ce le permite să se potrivească cu gama structurală la fel de diversă a buzunarelor de legare a enzimelor.
Cu versatilitatea lor funcțională, prezența lor extrem de frecventă în natură și implicarea într-un număr mare de căi biologice, investițiile crescute în proiectarea de medicamente anticancer pe bază de heterocicluri vor continua să justifice locul lor în cursa pentru combaterea uneia dintre cele mai devastatoare boli din lume?
Rolul heterociclurilor în proiectarea de medicamente anticancer
Este tocmai pentru că heterociclurile sunt atât de răspândite în natură că au devenit atât de importante pentru proiectarea de medicamente anticancer. Reprezentând o cohortă extrem de mare de molecule cu un nivel de variabilitate fără precedent în ceea ce privește interacțiunile cu care se pot angaja, nu este surprinzător faptul că compușii pe bază de heterocicluri au stat la baza terapiilor medicamentoase în repetate rânduri.
Deoarece multe buzunare de legare a enzimelor sunt predispuse să interacționeze cu fracțiuni heterociclice, heterociclurile sunt o alegere bună atunci când se proiectează molecule care vor interacționa cu țintele și vor perturba căile biologice asociate cu progresia cancerului. Căile legate de creșterea și dezvoltarea celulară sunt adesea vizate de astfel de terapii anticancerigene. Mai mult decât atât, ușurința relativă cu care inelele heterociclice pot fi modificate cu substituenți suplimentari le permite să acopere o zonă largă a spațiului chimic, calificându-le și mai mult ca puncte de plecare excelente pentru dezvoltarea de medicamente anticanceroase.
Ca urmare a acestor factori, structurile heterociclice au jucat de mult timp un rol cheie în proiectarea medicamentelor anticancerigene, figurând în mod proeminent în compușii medicamentoși anticancerigeni disponibili în prezent pe piață. Într-adevăr, 65% dintre medicamentele anticancerigene cărora FDA le-a acordat aprobarea de piață între 2010 și 2015 conțineau un heterociclu, iar heterociclurile stau la baza multor agenți anticancerigeni aflați în prezent în curs de dezvoltare.
Heterocicluri pe bază de azot
Heterociclurile pe bază de azot au o importanță deosebită în proiectarea medicamentelor anticancerigene, fiind prezente în aproape trei sferturi dintre agenții anticancerigeni heterociclici aprobați de FDA între 2010 și 2015. Dintre toți heterociclurile pe bază de azot, indolii se numără printre cei mai valoroși, cercetările demonstrând capacitatea lor de a induce moartea celulară la o serie de linii celulare canceroase (2).
În ultimele decenii, s-a demonstrat că indolii și derivații lor modulează o serie de căi biologice implicate în progresia cancerului. Printre acestea se numără prevenirea semnalizării celulare, a progresiei normale a ciclului celular, a vascularizării tumorale și a reparării ADN-ului, precum și capacitatea de a induce stresul oxidativ celular și moartea celulară. Doi dintre cei mai importanți agenți anticancerigeni timpurii pe bază de indol pe bază de indol sunt vincristina și vinblastina – recunoscute pentru inhibarea polimerizării tubulinei încă de la începutul și mijlocul anilor 1960, ambele având și astăzi o importanță clinică.
Vincristina (figura 1) este utilizată ca tratament combinatoriu pentru leucemia limfoblastică acută și atât pentru limfomul Hodgkin, cât și pentru limfomul non-Hodgkin, în timp ce vinblastina este utilizată în mod obișnuit în tratamentul bolii Hodgkin avansate și împotriva cancerului testicular. Inhibarea polimerizării tubulinei este mecanismul de acțiune al vinblastinei, care duce la oprirea ciclului celular, oprind diviziunea celulelor canceroase (3).
Indolocarbazolii sunt un derivat foarte apropiat al indolilor care, la fel ca și în cazul heterociclurilor în sine, prezintă o gamă largă de activități și, prin urmare, au primit o atenție semnificativă în ultimii ani pentru potențialul lor anticancerigen. Un aspect deosebit de important este capacitatea multor indolocarbazoli de a fi inhibitori de proteinkinaze, în condițiile în care proteinkinazele constitutiv active sunt adesea factori-cheie în transformarea malignă a celulelor în timpul inițierii cancerului.
Un astfel de indolocarbazol, agentul anticancerigen midostaurin (un inhibitor al protein-kinazei cu ținte multiple pe bază de indolocarbazol), a fost aprobat de FDA pentru tratamentul leucemiei mieloide acute chiar recent, în aprilie 2017, ceea ce demonstrează cât de relevanți sunt heterociclurile pe bază de azot pentru proiectarea medicamentelor anticancerigene, chiar și în prezent.
Heterocicluri pe bază de oxigen
Heterociclurile care conțin oxigen ocupă, de asemenea, un loc proeminent în multe medicamente anticancerigene. Printre primele care au fost descoperite, paclitaxelul este un medicament cheie în terapia împotriva cancerului. Conținând un inel oxetanic, modul său de acțiune se bazează pe depolimerizarea polimerilor microtubulari, ceea ce duce la inhibarea progresivă a mitozei în celulele canceroase. Similar modului de acțiune al vinblastinei, acesta are ca rezultat întârzierea diviziunii celulelor canceroase, oprind în cele din urmă cancerul în calea sa.
În ciuda beneficiilor sale, totuși, există o serie de efecte secundare sistemice care au fost corelate cu medicamentul, inclusiv hipersensibilitate, probleme hematologice și neurotoxicitate. Ca urmare, s-au depus multe eforturi pentru a găsi terapii alternative care să aibă mai puține efecte adverse, dar care să demonstreze în continuare potențialul terapeutic puternic al paclitaxelului.
Medicamentele anticancerigene heterociclice cu conținut de oxigen dezvoltate mai recent includ inhibitorii de microtubuli cabazitaxel și eribulin, utilizați pentru tratarea cancerului de prostată și, respectiv, a cancerului de sân metastatic. Cabazitaxelul (figura 2) este un stabilizator al tubulinei, dar se consideră că prezintă un interes deosebit pentru tratamentul tumorilor multirezistente la medicamente datorită rezistenței sale la efluxul celular prin pompa de eflux p-glicoproteică, exprimată de un număr de celule canceroase rezistente (4,5).
Cabazitaxelul este, de asemenea, capabil să traverseze bariera hemato-encefalică. Pe de altă parte, mecanismul de acțiune al eribulinei este oarecum unic, legându-se doar de capetele în creștere ale microtubulilor în timpul diviziunii celulare (în timp ce alte medicamente se leagă atât de capetele în creștere, cât și de cele care se scurtează), ceea ce duce la un blocaj mitotic prelungit și, în cele din urmă, la moartea celulară prin apoptoză (6). După cum s-a menționat, eribulina este utilizată pentru a trata cancerul de sân avansat și nu numai că este eficientă, dar prezintă un nivel scăzut de toxicitate în comparație cu agenții citotoxici alternativi, ceea ce o face ideală pentru pacienți (7).
În plus, cercetările recente au dus la reproiectarea medicamentelor heterociclice existente pe bază de oxigen, dezvoltate inițial pentru alte domenii de boală, pentru a fi utilizate ca agenți anticancerigeni. Un exemplu notabil este auranofina, un compus heterociclic care conține aur, utilizat istoric pentru tratamentul artritei reumatice.
Se întreprind numeroase studii pentru a evalua auranofina ca agent terapeutic pentru tratamentul multor tipuri de cancer, inclusiv leucemie, limfom și cancer ovarian (unde a primit recent aprobarea FDA pentru a fi supus studiilor clinice de fază II). Reorganizarea medicamentelor în acest mod este o abordare mult mai accesibilă pentru descoperirea medicamentelor, datorită costurilor semnificative asociate cu identificarea noilor candidați și cu alte activități de cercetare și dezvoltare (8).
Heterocicluri pe bază de sulf
Sulfura este o componentă cheie în mai mulți cofactori vitaminici, zaharuri și acizi nucleici și joacă un rol important în reglarea traducerii prin sulfurarea ARN de transfer. Având în vedere semnificația sulfului în sistemele biologice, heterociclurile care conțin sulf au primit multă atenție în dezvoltarea medicamentelor anticancerigene, la fel ca omologii lor pe bază de oxigen și azot.
De exemplu, într-un studiu recent de screening, derivații tiofenici au fost evaluați pentru activitatea lor antiproliferativă împotriva celulelor de adenocarcinom mamar uman, constatându-se că o serie de compuși prezintă efecte inhibitoare promițătoare. Cercetătorii au raportat că descoperirile lor ar putea oferi o bază pe baza căreia ar putea fi concepuți viitorii inhibitori de tirozin kinază, cu mai puține efecte secundare (9).
În plus, structurile tiadiazolice și tiazolice s-au dovedit a fi, de asemenea, importante pentru cercetarea în domeniul cancerului în ultimii ani; un număr de heterocicluri de muștar de azot pe bază de tiazol au demonstrat recent că prezintă o activitate inhibitoare puternică față de un panel de linii celulare de cancer uman. Dabrafenibul este o moleculă medicamentoasă anticancerigenă cu conținut de tiazol, care a fost aprobată de FDA în 2013 pentru utilizarea la pacienții cu cancere asociate cu versiunea mutantă a genei BRAF.
Un astfel de grup de pacienți au fost cei care sufereau de melanom metastatic, la care aproape jumătate dintre indivizi s-au dovedit a poseda versiunea mutantă a BRAF. Studiile inițiale au arătat că acești pacienți au avut rezultate clinice mult îmbunătățite și rate de supraviețuire cu adevărat încurajatoare ca urmare a faptului că au fost tratați cu dabrafenib (10).
Din aceste progrese reiese clar că heterociclii de multe specii diferite continuă să constituie baza unei multitudini de tratamente anticancerigene de succes. Prin urmare, nu este de mirare că aceștia continuă să fie în centrul atenției în cadrul industriei de descoperire a medicamentelor, dezvoltatorii de medicamente înțelegând că vastul lor repertoriu de interacțiuni moleculare îi transformă în candidați fantastici pentru medicamente anticanceroase.
Punerea heterociclurilor în centrul descoperirii de medicamente anticanceroase
În ciuda gamei largi de medicamente anticanceroase heterociclice disponibile în prezent pe piață, provocările legate de rezistența la mai multe medicamente, eficacitatea terapeutică slabă, efectele secundare adverse și biodisponibilitatea slabă necesită dezvoltarea continuă a unor noi agenți anticancerigeni. Majoritatea medicamentelor disponibile pe piață își încep călătoria de descoperire și dezvoltare a medicamentelor ca și compuși „hit” într-un test de screening de mare randament.
Să luăm ca exemplu olaparibul, un inhibitor heterociclic PARP-1, care a fost aprobat de FDA la sfârșitul anului 2014 pentru tratamentul cancerului ovarian (Figura 3).
PARP-1 este cel mai abundent membru al unei familii de enzime poli ADP riboză polimerază (PARP) care sunt implicate într-o serie de funcții celulare importante, inclusiv repararea ADN-ului, replicarea și diferențierea celulară și necroza. Mai multe forme de cancer sunt mai dependente de PARP în comparație cu celulele obișnuite, inclusiv cele care includ mutația BRCA, care se bazează pe PARP ca mecanism critic de reparare a ADN-ului. Acest lucru face ca enzimele PARP să fie o țintă medicamentoasă deosebit de atractivă în cercetarea cancerului.
Mulți inhibitori PARP imită structura de nicotinamidă a moleculei biologice nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD+), care este implicată în funcționarea normală a PARP-1, pentru a interfera cu legarea substratului la situsul activ al enzimei. Olaparib acționează în acest mod și, împiedicând celulele canceroase să întreprindă repararea ADN-ului mediată de PARP, este capabil să le împiedice să se dividă, deoarece celula nu reușește să repare leziunile fatale ale ADN-ului.
Un studiu clinic recent de fază III efectuat pe aproximativ 300 de femei cu cancer de sân metastatic legat de BRCA a arătat că administrarea de olaparib a redus cu 42% șansele de progresie a cancerului avansat, progresia însăși fiind întârziată cu aproximativ trei luni (11).
Dezvoltarea olaparibului în sine a pornit de la o ecranare inițială a Maybridge Compound Collection, o bibliotecă de peste 53.000 de compuși de tip hit și lead-like. Din acest ecran, a fost identificat mimeticul de nicotinamidă S 15065 ca având o activitate potențială împotriva PARP-1.
Prin studii sistematice de structură-activitate bazate pe alungirea lanțului și înlocuirea inelului fenil, structura lui S 15065 a fost modificată și îmbunătățită în mod sistematic pentru a maximiza capacitatea de legare între compus și PARP-1. Acest proces de dezvoltare a devenit semnificativ mai ușor și mai rapid prin identificarea unui „hit” candidat puternic cu proprietăți de legare dezirabile.
Concluzie
Datorită prevalenței lor în natură, precum și diversității lor structurale și chimice, heterociclurile joacă un rol extrem de important în descoperirea medicamentelor anticancerigene. Includerea lor în aproximativ două treimi din medicamentele anticancerigene aprobate de FDA în prima jumătate a acestui deceniu evidențiază importanța lor continuă în cercetarea în domeniul cancerului, cercetările demonstrând din nou și din nou rolul central pe care îl au de jucat în lupta împotriva cancerului.
Utilizarea colecțiilor de screening de compuși cu un accent puternic pe structurile pe bază de heterociclici nu numai că poate duce la identificarea unui număr mare de candidați la medicamente potențial de succes, dar poate, de asemenea, să accelereze procesul de dezvoltare a medicamentelor, economisind în cele din urmă timp, bani și resurse. DDW
–
Acest articol a apărut inițial în ediția de vară 2017 a DDW
–
Simon Pearce este managerul segmentului de piață pentru produse chimice organice la Thermo Fisher Scientific, supervizând atât portofoliile de produse organice ale Acros Organics, cât și Alfa Aesar. Simon s-a alăturat companiei Thermo Fisher ca chimist de sinteză în 1984, în cadrul Maybridge, și are peste 30 de ani de experiență în industria chimică.
1 Komeilizadeth, H (2006). Natura preferă heterociclurile? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoli ca agenți anticancerigeni. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastină: O revizuire. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Institutul Național de Cancer (2017). Dicționar de medicamente NCI: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inhibarea P-Glicoproteinei P-Glicoproteinei de rezistență multidrog: Time for a Change of Strategy? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N și Gupta, S (2014). Revizuirea medicamentului Eribulin. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu Eribulin la pacienții cu cancer de sân metastatic puternic pretratat. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C și Thomson, M (2015). Auranofin: Repurtarea unui medicament vechi pentru o nouă eră de aur. Droguri R D, 15: 13-20.
9 Said, M și Elshihawy, H (2014). Sinteza, activitatea anticancerigenă și relația structură-activitate a unor agenți anticancerigeni pe baza schelei de ciclopenta (b) tiofenă. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S și Corrie, P (2015). Managementul toxicităților inhibitorilor BRAF și MEK la pacienții cu melanom metastatic. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 Societatea americană de oncologie clinică (2017). Olaparib încetinește creșterea cancerului de sân metastatic legat de BRCA.
.