Inhibitori tripli de recaptare: La ce să ne așteptăm de la „mega-antidepresive”
Primii inhibitori tripli ai recaptării mai sunt cel puțin câțiva ani până la aprobare, dar această nouă clasă de antidepresive reprezintă o strategie interesantă pentru tratarea depresiei. Mai multe companii farmaceutice dezvoltă acești compuși – cel puțin unul dintre ei fiind în faza a III-a de studii clinice.
Adăugarea unei componente de recaptare a dopaminei la blocarea recaptării serotoninei și a norepinefrinei ar putea avea ca rezultat un antidepresiv cu un debut de acțiune mai rapid, o eficacitate mai mare și mai puține efecte secundare. Acest articol actualizează ceea ce se știe despre inhibitorii triplei recaptări și sugerează rolul lor potențial printre antidepresivele de primă linie și în tratarea pacienților care nu au răspuns în mod adecvat la agenții existenți.
Rolul monoaminelor în depresie
Remiterea – absența semnelor și simptomelor depresiei – este obiectivul optim în tratarea depresiei. Pacienții care nu ating acest obiectiv sunt mai predispuși la recidivă și la o recidivă mai rapidă decât cei ale căror simptome sunt tratate până la remisiune. Ratele de răspuns incomplet și debutul întârziat al acțiunii limitează eficacitatea antidepresivelor disponibile (Caseta).1-6
Caseta
Răspunsul antidepresiv. Se estimează că 60% până la 70% dintre pacienții depresivi răspund la antidepresive, dar numai 20% până la 40% obțin o remisiune; 15% dintre pacienții depresivi nu răspund la niciunul dintre antidepresivele disponibile.1,2
Începutul întârziat al acțiunii cu majoritatea antidepresivelor înseamnă că depresia nu se ameliorează în mod vizibil timp de cel puțin 1 săptămână și, de obicei, 3 săptămâni sau mai mult.3,4 Mulți pacienți rămân foarte afectați în timpul acestui „decalaj terapeutic” și pot percepe că medicația nu îi ajută cu semne și simptome precum::
- o dispoziție tristă persistentă
- o diminuare a interesului pentru activități plăcute (anhedonie)
- modificări ale greutății corporale sau ale apetitului
- modificări ale tiparelor de somn
- dificultăți de gândire sau concentrare
- sentimente de inutilitate sau vinovăție
- energie scăzută, oboseală sau agitație crescută
- gânduri recurente de moarte sau sinucidere
- stimă de sine slabă.
.
Antidepresivele mai noi, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitorii selectivi ai recaptării norepinefrinei și inhibitorii dubli ai recaptării serotoninei/norepinefrinei sunt, în general, mai bine tolerați și mai ușor de utilizat decât triciclicii și inhibitorii monoaminoxidazei. Cu toate acestea, chiar și antidepresivele mai noi pot provoca efecte secundare, cum ar fi creșterea în greutate și disfuncțiile sexuale, și s-ar putea să nu fie mai eficiente decât antidepresivele mai vechi.5,6
Ipoteza monoaminei. Deși fiziopatologia exactă a depresiei este neclară, disfuncția neurotransmisiei monoaminei a fost o ipoteză centrală în cercetarea depresiei timp de decenii. Această ipoteză se bazează în parte pe observațiile conform cărora antidepresivele modifică neurotransmisia monoaminelor prin efecte farmacologice acute la nivelul sinapsei.
Trei mecanisme majore explică acțiunile acute ale antidepresivelor asupra monoaminelor:
- inhibarea monoaminoxidazei, enzima care degradează serotonina, noradrenalina și dopamina
- blocarea recaptării neurotransmițătorilor prin legarea la transportatori
- antagonismul receptorilor presinaptici ai neurotransmițătorilor, ceea ce duce la o creștere a eliberării neurotransmițătorilor.4
Majoritatea antidepresivelor acționează prin creșterea disponibilității sinaptice a serotoninei (cum ar fi fluoxetina și paroxetina); a norepinefrinei (cum ar fi reboxetina); a norepinefrinei și serotoninei (cum ar fi duloxetina și venlafaxina); sau a norepinefrinei, serotoninei și dopaminei (cum ar fi fenelzina). Deși controversate, unele date clinice sugerează că antidepresivele care ridică nivelul sinaptic atât al norepinefrinei, cât și al serotoninei au o eficacitate mai mare și rate de remisiune mai mari decât antidepresivele care sunt selective pentru norepinefrină sau serotonină.7
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) – singurele antidepresive disponibile despre care se știe că ridică nivelurile sinaptice de noradrenalină, serotonină și dopamină – sunt recomandate pentru utilizare la pacienții rezistenți la tratament, selectați în mod corespunzător.8 O meta-analiză a datelor din studiile clinice sugerează că IMAO, cum ar fi fenelzina, sunt deosebit de eficiente la pacienții ambulatoriali cu caracteristici depresive atipice.9 Chiar și așa, utilitatea clinică a IMAO este limitată de potențialul lor de interacțiuni medicamentoase grave.
Alte mecanisme. Deoarece acțiunile sinaptice ale antidepresivelor disponibile asupra neurotransmisiei monoaminergice au loc la câteva ore de la administrare, întârzierea de câteva săptămâni în debutul acțiunii terapeutice sugerează că disfuncția monoaminergică ar putea să nu fie singura responsabilă de fiziopatologia depresiei. Cercetările recente sugerează că utilizarea cronică a antidepresivelor ar putea cauza modificări ale expresiei genice, ale plasticității neuronale și ale căilor de semnalizare din aval care stau la baza efectului terapeutic.10
Chiar și așa, medicamentele care țintesc serotonina, noradrenalina și dopamina rămân pilonii principale ai farmacoterapiei depresiei.
Inhibitorii triplei recaptări
Antidepresivele noi care nu implică o acțiune directă asupra monoaminelor sunt în curs de investigare (tabelul 1). Mai multe clase de compuși – cum ar fi antagoniștii receptorilor de neurochinină și glucocorticoizi – sunt raportate ca fiind în faza a III-a de studii clinice, cu aprobare preconizată în termen de 5 ani.11
Tabelul 1
Mecanismele de acțiune ale antidepresivelor selecționate în curs de dezvoltare
| Clasa de medicament/țintă | Mecanism de acțiune propus |
|---|---|
| Inhibitori tripli de recaptare | Blochează serotonina, norepinefrina și recaptarea dopaminei |
| Antagoniști CRF1 | Blochează receptorii pentru factorul de eliberare a corticotropinei; reglează axa HPA |
| Antagoniști ai receptorilor NK | Blochează receptorii substanței P; oferă proprietăți antidepresive/anxiolitice |
| Medicamente care acționează asupra glutamatului | Blochează sau modulează receptorul NMDA |
| Agenți antiglucocorticoizi | Blochează receptorii glucocorticoizi; modulează feedback-ul axei HPA |
| transducția semnalului cAMP | Crește nivelul de cAMP; poate afecta neuroplasticitatea |
| cAMP: Adenozin monofosfat de adenozină ciclică | |
| CRF: Factor de eliberare a corticotropinei | |
| HPA: Hipotalamo-hipofizo-suprarenale (axa) | |
| NK: Neurokinină | |
| NMDA: N-metil-D-aspartat | |
Chiar și așa, multe strategii rămân axate pe țintirea directă a circuitelor monoaminergice, deoarece acest mecanism de acțiune este convingător și ușor de înțeles. Printre acestea se numără agenții care se preconizează că vor ajunge pe piață până în 2010