Mecanismele efectelor adverse ale β-agoniștilor în astm | Torax

Mecanismele efectelor adverse ale β-agoniștilor în astm | Torax

Medicamentele β-agoniste cu acțiune scurtă (SABA) au fost pilonii terapiei astmului timp de multe decenii și sunt recomandate ca tratament la toate nivelurile de severitate a astmului, deoarece oferă o ameliorare rapidă a simptomelor de astm prin relaxarea musculaturii netede și, prin urmare, bronhodilatație. La toate nivelurile de severitate a astmului mai grav decât cel ușor intermitent, se recomandă administrarea de SABA la nevoie pentru ameliorarea simptomelor, împreună cu corticosteroizi inhalatori (ICS) administrați ca tratament de întreținere obișnuit. Cu toate acestea, în cazul astmului ușor, SABA-urile sunt recomandate ca monoterapie fără tratament concomitent cu ICS, iar atât în cazul astmului ușor, cât și în cazul astmului mai sever, utilizarea mult crescută a SABA-urilor în perioadele de exacerbare a astmului este aproape universală. Discutăm aici siguranța monoterapiei cu β-agonist inhalat în astm și ne exprimăm împotriva utilizării continue a monoterapiei cu β-agonist (atât cu acțiune scurtă, cât și cu acțiune lungă) în absența unui tratament concomitent cu ICS într-un inhalator combinat.

Diverse studii epidemiologice leagă utilizarea excesivă a terapiilor cu SABA în momentele de exacerbare a astmului de un risc crescut de spitalizare sau mortalitate.1 2 Mecanismele care stau la baza acestui risc crescut nu au fost determinate în mod clar, dar este foarte probabil să implice mecanisme complexe, inclusiv întârzieri în căutarea asistenței medicale, potențiale efecte adverse cardiace (tahicardie) și metabolice (hipocaliemie), precum și posibile efecte asupra severității astmului subiacent. Deși fenoterolul, SABA asociat cu epidemia de mortalitate datorată astmului de la începutul anilor 1980 în Noua Zeelandă3 și în alte țări4 , are efecte cardiace mai mari decât alte SABA, reducerea numărului de spitalizări datorate exacerbărilor de astm (împreună cu o reducere a mortalității datorate astmului) în urma retragerii dozelor mari de fenoterol în Noua Zeelandă în 1990 a sugerat că reducerea mortalității datorate astmului nu s-a datorat în totalitate reducerii efectelor secundare cardiace/metabolice, ci, probabil, se datorează, de asemenea, unui efect asupra severității bolii (deoarece, dacă reducerea mortalității s-ar fi datorat reducerii efectelor secundare cardiace, rata spitalizărilor datorate exacerbărilor de astm ar fi trebuit să rămână neschimbată).5

Bazele β-agoniste cu durată lungă de acțiune (LABA) au fost introduse ca tratamente pentru astm în anii 1990, iar utilizarea lor s-a dovedit că a dus la îmbunătățirea funcției pulmonare și a calității vieții. Îngrijorările cu privire la posibilele riscuri asociate cu tratamentul cu LABA au fost ridicate foarte curând după introducerea lor – acestea s-au axat pe potențialul LABA obișnuite de a reduce sensibilitatea bronhodilatatoarelor la β-agoniști, de a induce toleranță la β-agoniști, riscul ca reducerea simptomelor obținută cu ajutorul LABA să reducă gradul de conștientizare a activității astmului și, prin urmare, să ducă la o reducere a utilizării tratamentului cu ICS sau la o conștientizare redusă a înrăutățirii controlului astmului (mascare)6 și, în cele din urmă, faptul că, dacă SABA au potențialul de a crește severitatea bolii, LABA ar putea avea și ei această proprietate. Aceste îngrijorări au fost sporite de Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – acest studiu controlat cu placebo privind siguranța LABA salmeterol la adulții cu astm instabil a arătat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic, de patru ori mai mare a deceselor legate de astm cu salmeterol.7 Nu a fost posibil să se stabilească dacă riscul s-a extins la pacienții care primeau tratament concomitent cu ICS și, prin urmare, nici dacă riscul s-a limitat la utilizarea salmeterolului ca monoterapie. Având în vedere aceste preocupări, Food and Drug Administration (FDA) a impus avertismente de tip „black-box” pe etichetele produselor, atât pentru salmeterol, cât și pentru formoterol, și a recomandat că sunt necesare cercetări suplimentare privind natura și amploarea riscului cu tratamentul cu LABA.

Aceste date au condus la trei întrebări importante legate de tratamentul cu β-agonist în astm. Care sunt dovezile că SABA-urile sau LABA-urile pot crește severitatea subiacentă a astmului, ce mecanisme ar putea fi implicate și care sunt dovezile că ICS-urile pot proteja împotriva unei creșteri a severității ca urmare a tratamentului cu SABA sau LABA?

În ceea ce privește primele două întrebări, s-a demonstrat cu ceva timp în urmă că utilizarea regulată a SABA crește semnificativ variabilitatea fluxului de vârf și hiperreactivitatea bronșică în comparație cu utilizarea ca la carte în timpul perioadei de rodaj a studiului8, crește răspunsul eozinofilic și al mastocitelor la provocarea cu alergeni, induce hiperreactivitate bronșică nespecifică5 și crește numărul de eozinofile din spută9; cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestor potențiale efecte adverse nu sunt cunoscute.

Un raport din acest număr al revistei Thorax aruncă o nouă lumină asupra unui mecanism potențial care poate fi implicat în efectele adverse ale β-agoniștilor (vezi pagina 763). Lommatzsch și colab. arată că o monoterapie de 14 zile cu salmeterol a crescut semnificativ concentrațiile factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) în serul și trombocitele pacienților cu astm.10 Această creștere a fost abolită prin adăugarea fluticasonei ICS la tratamentul cu LABA. Inducerea BDNF de către LABA și protecția împotriva acestei inducții de către ICS au fost confirmate in vitro și, fapt important, modificările concentrațiilor de BDNF în ser și trombocite în studiul in vivo s-au corelat cu deteriorarea hiperreactivității căilor respiratorii (AHR) în urma monoterapiei cu LABA, în timp ce, așa cum s-a raportat anterior de mai multe ori, atunci când ICS au fost adăugate la tratamentul cu LABA a existat o îmbunătățire semnificativă a AHR. Deoarece există tot mai multe dovezi că BDNF poate spori AHR și eozinofilia în inflamația alergică a căilor respiratorii,11 aceste constatări sugerează că producția crescută de BDNF poate sta la baza unora dintre efectele adverse ale monoterapiei cu LABA. Acestea sugerează, de asemenea, că terapia concomitentă cu ICS poate exercita efecte protectoare prin inhibarea acestei inducții.

Aceste date au paralele izbitoare cu propriile noastre observații cu un alt mediator proinflamator implicat în patogeneza astmului într-un cadru experimental diferit, iar aceste două rapoarte combinate sugerează un mecanism molecular comun care ar putea explica efectele adverse ale β-agoniștilor în astm. Am studiat efectele β-agoniștilor și ale ICS asupra inducerii de către rinovirus a interleukinei-6 (IL-6), deoarece IL-6 este o citokină proinflamatorie și deoarece infecțiile cu rinovirus sunt cauza majoră a exacerbărilor acute ale astmului. Am observat că atât salmeterolul, cât și salbutamolul SABA au crescut producția de IL-6 indusă de rinovirus; inducerea IL-6 de către salmeterol ar putea fi, de asemenea, indusă direct de AMPc, precum și de alți agenți de creștere a AMPc.12 Salmeterolul a crescut activarea promotorului IL-6 indusă de rinovirus prin intermediul unui mecanism dependent de un element de răspuns AMPc (CRE) în promotorul IL-6. Este bine cunoscut faptul că atât SABA, cât și LABA își semnalează efectele benefice prin creșterea nivelurilor intracelulare de AMPc. Aceste date indică faptul că potențialele efecte adverse (de exemplu, inducerea IL-6) sunt mediate prin exact același mecanism (inducerea AMPc).

În mod interesant, BDNF este, de asemenea, reglementat prin intermediul unui CRE în promotorul său.13 Deși nu a fost studiat direct de Lommatzsch și colegii săi, aceste fapte sugerează cu tărie că este probabil ca inducerea BDNF de către salmeterol să fi avut loc prin inducerea dependentă de AMPc a transcrierii crescute a ARNm BDNF prin intermediul CRE din promotorul BDNF. Câte alte molecule cu potențiale efecte adverse în astm ar putea fi, de asemenea, induse de cAMP? Răspunsul nu este cunoscut, dar un raport foarte recent indică faptul că atât celulele Th17, cât și producția de IL-17 sunt induse direct de cAMP.14 Deoarece celulele Th17 și IL-17 au proprietăți proinflamatorii puternice,15 este probabil ca inducerea acestor răspunsuri de către agenții care induc cAMP în exacerbările acute ale astmului să crească și mai mult inflamația căilor respiratorii. S-a demonstrat că o serie de alte molecule implicate în patogeneza astmului sunt, de asemenea, reglementate prin intermediul unui CRE în promotorul lor, inclusiv ciclo-oxigenaza-2 (COX-2)16 , metaloproteza matricei-2 (MMP-2)17 și mucinele MUC818 și MUC5AC19. Aceste date sugerează că β-agoniștii, în timp ce bronhodilatază prin relaxarea musculaturii netede, ar putea, în același timp, să aibă potențialul de a crește obstrucția căilor respiratorii prin creșterea inflamației mucoasei și a edemului, în timp ce, simultan, blochează căile respiratorii cu mucine secretate.

Un alt raport recent important sugerează că numărul altor gene care ar putea fi reglementate în mod similar prin intermediul CRE (și, prin urmare, ar putea fi induse de tratamentul cu SABA sau LABA), s-ar putea extinde la sute și posibil mii de gene, deoarece s-a constatat că proteina de legare a elementelor de răspuns la AMPc (CREB) ocupă ∼4000 de situsuri de promovare a genelor umane in vivo, inclusiv un număr mare de factori de transcripție și alte gene cu potențiale activități proinflamatorii20. Aceste studii nu au fost efectuate în țesuturi/celule respiratorii; cu toate acestea, datele de mai sus combinate arată clar că SABA și LABA au potențialul de a induce multe alte gene în țesutul pulmonar astmatic, în plus față de IL-6 și BDNF.

În studiile noastre in vitro, ICS fluticasona singură a inhibat inducerea de către rinovirus a IL-6, iar adăugarea fluticasonei la salmeterol la concentrații echimolare a suprimat inducerea IL-6 observată cu salmeterol, ceea ce indică faptul că ICS-urile pot contracara inducerea IL-6 observată cu LABA-urile. Observații similare au fost făcute de Lommatzsch și colab. în ceea ce privește BDNF, deoarece s-a demonstrat, de asemenea, că fluticasona reduce concentrațiile de BDNF atunci când este utilizată singură in vitro și, atunci când este combinată cu salmeterol, blochează inducerea BDNF atât in vitro, cât și in vivo.10 În mod interesant, fiecare dintre IL-17, MMP-2, MUC8 și MUC5AC, despre care s-a raportat că sunt induse de AMPc sau prin intermediul unui CRE în promotorul lor în studiile citate mai sus,14 17 18 19 s-a demonstrat, de asemenea, în mod independent, că sunt suprimate de steroizi.21 22 23 Aceste date sugerează că utilizarea β-agonistului/ICS în inhalatoare combinate poate avea și alte beneficii dincolo de creșterea complianței la tratamentul cu ICS și de asigurarea faptului că utilizarea ICS este crescută în momentele de înrăutățire a controlului astmului. Componenta ICS poate, de asemenea, să blocheze efectele adverse genomice directe ale β-agoniștilor, menținând în același timp efectele bronhodilatatoare benefice și efectele antiinflamatoare sinergice sau aditive.24 25 Această suprimare a efectelor adverse directe ar putea avea o importanță deosebită în momentele de exacerbare a astmului, când este atât de frecventă utilizarea crescută a β-agoniștilor.

Sunt necesare urgent studii suplimentare pentru a aborda ce alte gene, altele decât IL-6 și BDNF, sunt induse de SABA și LABA în celulele umane in vitro, pentru a determina dacă aceste gene sunt induse în mod similar de β-agoniști în astm in vivo, să se investigheze dozele la care apar efectele benefice (bronhodilatație) (probabil scăzute) și cele la care apar efectele adverse (probabil mai mari) și să se definească rolul ICS în contracararea acestor efecte adverse.

Până când vom avea aceste informații suplimentare, ar părea prudent să sfătuim ca tratamentul cu LABA să fie utilizat numai în inhalatoare combinate, astfel încât tratamentul concomitent cu ICS să fie obligatoriu. Părerea noastră este că prescrierea LABA și ICS în inhalatoare separate este potențial nesigură, deoarece pacienții pot (și probabil că mulți dintre ei o fac) să ia apoi LABA în monoterapie prin nerespectarea utilizării inhalatorului ICS separat. Este probabil ca o astfel de practică să apară în special în momentele de exacerbare, când dorința de ameliorare imediată a simptomelor devine o forță motrice care ghidează utilizarea tratamentelor pentru astm.

Ce ar trebui să facem cu privire la tratamentul cu SABA? În prezent, avem paradoxul că utilizarea LABA ca monoterapie este puternic descurajată de toate ghidurile de tratament, inclusiv de American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) și Global Initiative for Asthma (GINA), în timp ce monoterapia cu SABA este recomandată în astmul ușor. Datele continuă să arate (așa cum o fac de mulți ani) că mortalitatea continuă să apară în astmul ușor în contextul utilizării excesive de SABA fără acoperire cu ICS26 (și Shuaib Nasser comunicare personală). Având în vedere că există dovezi clinice de nocivitate asociate cu monoterapia cu β-agonist, acum cu dovezile suplimentare de inducere a unor mediatori potențial nocivi, precum și un mecanism molecular care să explice atât această inducție, cât și un efect protector al ICS asupra acestui efect advers, considerăm că recomandările de a combina un β-agonist/ICS într-un singur inhalator ar trebui acum să fie extinse pentru a include utilizarea SABA în tratamentul astmului. Combinarea ICS cu SABA ar asigura creșterea tratamentului cu ICS în momentele de activitate crescută a bolii, precum și o potențială protecție împotriva efectelor adverse ale utilizării excesive de SABA în momentul exacerbării astmului.

↵

1. McIvor RA,
2. Pizzichini E,
3. Turner MO,
4. et al

. Efecte potențiale de mascare a salmeterolului asupra inflamației căilor respiratorii în astm. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:924-30.

↵

1. Nelson HS,
2. Weiss ST,
3. Bleecker ER,
4. et al

. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: o comparație a farmacoterapiei obișnuite pentru astm sau a farmacoterapiei obișnuite plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.

↵

1. Drazen JM,
2. Israel E,
3. Boushey HA,
4. et al

. Comparația între utilizarea regulat programată și utilizarea la nevoie a albuterolului în astmul ușor. Rețeaua de cercetare clinică a astmului. N Engl J Med 1996;335:841-7.

↵

1. Aldridge RE,
2. Hancox RJ,
3. Cowant JO,
4. et al

. Eozinofile și proteina cationică eozinofilă în sputa și sângele indus: efectele tratamentului cu budesonidă și terbutalină. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:492-7.

↵

1. Lommatzsch M,
2. Lindner Y,
3. Edner A,
4. et al

. Efectele adverse ale salmeterolului în astm: o perspectivă neuronală. Thorax 2009;64:763-9.

↵

1. Nassenstein C,
2. Braun A,
3. Erpenbeck VJ,
4. et al

. Neurotrofinele factorul de creștere nervoasă, factorul neurotrofic derivat din creier, neurotrofina-3 și neurotrofina-4 sunt factori de supraviețuire și activare pentru eozinofile la pacienții cu astm bronșic alergic. J Exp Med 2003;198:455-67.

↵

1. Edwards MR,
2. Haas J,
4. Panettieri RA, Jr,
5. et al

. Corticosteroizii și agoniștii beta2 reglează diferențiat interleukina-6 indusă de rinovirus prin intermediul unor elemente distincte cu acțiune cis. J Biol Chem 2007;282:15366-75.

↵

1. Tabuchi A,
2. Sakaya H,
3. Kisukeda T,
4. et al

. Implicarea unui factor stimulator din amonte, precum și a proteinei de legare a elementului sensibil la cAMP în activarea promotorului genei factorului neurotrofic derivat din creier I. J Biol Chem 2002;277:35920-31.

↵

1. Boniface K,
2. Bak-Jensen KS,
3. Li Y,
4. et al

. Prostaglandina E2 reglează diferențierea și funcția celulelor Th17 prin AMP ciclic și semnalizarea receptorului EP2/EP4. J Exp Med 2009;206:535-48.

↵

1. Kleinschek MA,
2. Boniface K,
3. Sadekova S,
4. et al

. Celulele Th17 umane Th17 circulante și rezidente în intestin exprimă CD161 și promovează inflamația intestinală. J Exp Med 2009;206:525-34.