Prevenirea și tratamentul insuficienței cardiace congestive la pacienții diabetici | Revista Española de Cardiología
INTRODUCERE
Boli cardiovasculare sunt, de departe, cea mai importantă complicație a diabetului zaharat. În prezent, complicațiile cardiovasculare reprezintă principalul factor de risc pentru morbiditate și mortalitate la pacienții diabetici.1 Este bine cunoscut faptul că cea mai frecventă boală cardiacă în diabet este boala coronariană, incluzând arterele epicardice majore și microcirculația. Mortalitatea prin infarct miocardic acut este mai mare la pacienții diabetici, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung.2 De asemenea, hiperglicemia slab controlată este asociată cu o mortalitate mai mare în faza acută a infarctului miocardic acut.3 Cu toate acestea, nu cu mult timp în urmă, existau mai puține informații disponibile cu privire la asocierea dintre diabetul zaharat și cealaltă complicație cardiovasculară majoră, insuficiența cardiacă. Interesul pentru insuficiența cardiacă a crescut dramatic în ultimul deceniu din mai multe motive: a) prevalența în creștere; b) prognosticul slab (similar cu cel al tipurilor comune de cancer); c) rata crescută a internărilor în spital; d) incidența foarte mare (în special la persoanele în vârstă) și e) costul economic ridicat. De asemenea, dezvoltarea de noi medicamente capabile să îmbunătățească prognosticul și calitatea vieții pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă a contribuit, de asemenea, la creșterea interesului.
Deși hipertensiunea arterială și boala coronariană sunt cauzele fundamentale ale insuficienței cardiace congestive în zona noastră geografică, diabetul zaharat este, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de a dezvolta insuficiență cardiacă, precum și cu un prognostic mai prost. Nu se știe cu siguranță dacă această incidență crescută a insuficienței cardiace în diabet se datorează consecințelor bolii coronariene asociate diabetului sau dacă este o consecință directă a diabetului care este independentă de ischemia miocardică, așa-numita „cardiomiopatie diabetică”. Deși unii autori consideră că există suficiente dovezi patogenetice și epidemiologice pentru a susține prezența unei leziuni miocardice directe în diabet4, probabil că este mai aproape de adevăr să presupunem că patogeneza insuficienței cardiace în diabet este multifactorială și că ischemia miocardică și hipertensiunea arterială au un rol important în această afecțiune. Cu toate acestea, există descoperiri care susțin ideea că diabetul produce leziuni miocardice directe.
PATHOGENESISIS OF DIABETIC CARDIOMYOPATHY
Este un fapt stabilit că pacienții cu diabet zaharat dezvoltă boala coronariană mai devreme, au o incidență mai mare a bolii multivesselare și tind să sufere de o boală mai severă și mai difuză.5 Modificările microangiopatice la nivelul vaselor mici pot contribui, de asemenea, la cardiomiopatia diabetică.6 De asemenea, este cunoscut faptul că un procent ridicat de diabetici, variind între 28% și 68%, prezintă hipertensiune arterială asociată. Acest lucru poate explica în parte creșterea masei ventriculare stângi (hipertrofia ventriculară) observată la pacienții diabetici. Cu toate acestea, există dovezi experimentale și clinice că multe dintre tulburările funcționale și morfologice asociate inimii la pacienții diabetici pot fi independente de cei doi factori menționați mai sus.
În modelele experimentale de diabet indus de haloxan sau streptozotocină la porci sau șobolani,7,8 au fost demonstrate diverse tulburări miocardice, cum ar fi reducerea volumului cerebral (în ciuda unor presiuni de umplere ventriculară normale), creșterea rigidității ventriculare, creșterea masei ventriculare stângi, prelungirea fazelor de contracție și relaxare, prelungirea timpului de relaxare izovolumetrică, creșterea presiunilor end-diastolice și scăderea vitezei de scurtare. Aceste tulburări funcționale și morfologice pot avea o origine biochimică. La șobolanii diabetici, au fost descrise tulburări ale izoenzimelor ATPazei și miozinei, afectarea transportului de calciu, modificări ale funcției receptorilor membranari și anomalii ale metabolismului carbohidraților, lipidelor și nucleotidelor de adenină.7,8 De asemenea, în diabet există o disfuncție endotelială care poate fi importantă pentru dezvoltarea insuficienței cardiace. Combinația dintre hipertensiunea arterială și diabetul zaharat la șobolani duce la o mortalitate mai mare, cu un efect sinergic, așa cum se întâmplă și în practica clinică umană.
Hipertrofia ventriculară stângă prezentă de obicei la pacienții diabetici s-ar putea datora în parte prevalenței ridicate a hipertensiunii arteriale sau ischemiei miocardice, așa cum s-a observat. Cu toate acestea, există date care sugerează că poate fi un fenomen independent, ca în modelele experimentale. Mai multe studii au arătat că diabeticii, în special femeile, au o masă ventriculară stângă mai mare datorită grosimii crescute a peretelui și diametrelor ventriculare mai mari.9 Diabetul pare a fi un factor independent în această hipertrofie.9 Alte anomalii găsite în inimile umane diabetice includ fibroza interstițială, edemul interstițial și microcirculația constrânsă în absența hipertensiunii sau a bolii coronariene epicardice.6 Așa cum s-a întâmplat la animalele de laborator, asocierea hipertensiunii arteriale cu diabetul crește semnificativ leziunile morfologice, originând un substrat puternic pentru dezvoltarea insuficienței cardiace.
EVIDENȚE EPIDEMIOLOGICE
De la descrierea inițială de către Rutler et al10 a cardiomiopatiei diabetice în urmă cu aproape 30 de ani, bazată pe studiul post-mortem a 4 cazuri, s-au acumulat multe dovezi ale asocierii dintre diabetul zaharat și insuficiența cardiacă din studiile clinice și epidemiologice. Datele studiului Framingham indică faptul că pacienții diabetici au un risc mai mare de a dezvolta insuficiență cardiacă decât non-diabeticii.11,12 Acest risc este de 2 și, respectiv, de 5 ori mai mare pentru bărbați și femei. Riscul excesiv de insuficiență cardiacă persistă după ajustarea cazurilor în funcție de vârstă, prezența hipertensiunii arteriale, obezitate, hipercolesterolemie și boală coronariană.11 Diabetul este, de asemenea, un factor de risc pentru moartea subită. Studii mai recente au demonstrat că existența unei cardiopatii ischemice, în special la pacienții care au suferit un infarct miocardic, se asociază cu o incidență mai mare a insuficienței cardiace la diabetici decât la non-diabetici.13 Nu se cunosc frecvența și viteza de evoluție de la anomalii funcționale și morfologice preclinice la disfuncție ventriculară simptomatică și nici rolul pe care îl poate juca controlul metabolic al hiperglicemiei în prevenirea acestei evoluții. Nu se știe dacă un control metabolic corect poate face ca anomaliile miocardice să se remită. Date recente indică faptul că aceste tulburări pot apărea atât în diabetul zaharat de tip 1, cât și în diabetul zaharat de tip 2.14
PROGNOSTICUL INSUFICIENȚEI CARDIACE LA PACIENȚII DIABETICI
Ratele de mortalitate și de complicații ale insuficienței cardiace sunt mai mari la pacienții diabetici decât la pacienții non-diabetici. Într-o metaanaliză recentă care a inclus aproape 13 000 de pacienți cu disfuncție ventriculară simptomatică sau asimptomatică după infarctul miocardic, din studiile SAVE, AIR, TRQCE și SOLVD, mortalitatea a fost de 36,4 % și, respectiv, 24,7 % la diabetici și, respectiv, la non-diabetici15 , deși rolurile relative ale altor factori concomitenți nu au fost bine definite. Substudiile din alte studii clinice mai recente demonstrează, de asemenea, o mortalitate mai mare la pacienții diabetici. Astfel, în studiul MOCHA cu carvedilol (unul dintre studiile din Programul SUA al carvedilolului), mortalitatea la pacienții repartizați în grupul placebo a fost de 30% la diabetici și de 9% la non-diabetici.16 În studiul ATLAS, aceste rate au fost de 49% și, respectiv, 42%,17 așa cum s-a întâmplat și în studiul MERIT-HF cu metoprolol.18 O publicare recentă a datelor din studiul TRACE (trandolapril postinfarct miocardic) a arătat că impactul negativ al diabetului asupra prognosticului pacienților cu disfuncție ventriculară postinfarct este inconstant, dar crește progresiv în timp.19
TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL INSUFICIENȚEI CARDIACE LA PACIENȚII DIABETICI
Tratamentul farmacologic al insuficienței cardiace este în esență similar la pacienții diabetici și non-diabetici, și se bazează pe administrarea de diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și beta-blocante, precum și digitalice, spironolactonă și antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în cazurile adecvate. Trebuie remarcat faptul că toate informațiile disponibile cu privire la utilitatea acestor medicamente la pacienții cu insuficiență cardiacă provin din studii clinice efectuate la pacienții cu fracție de ejecție deprimată (cunoscută în mod tradițional sub denumirea de „insuficiență cardiacă sistolică”). Până în prezent, nu există informații privind efectul prognostic al acestor medicamente la pacienții cu „insuficiență cardiacă diastolică” (sau, așa cum este mai corect denumită, „insuficiență cardiacă cu funcție sistolică conservată”). Sunt în curs de desfășurare studii, în mod fundamental cu ARA II, care ar trebui să furnizeze informații valoroase privind tratamentul acestei probleme, care reprezintă un procent din ce în ce mai mare din toate cazurile de insuficiență cardiacă, în special la pacienții vârstnici.20
Informațiile disponibile privind rezultatele medicamentelor menționate anterior la pacienții diabetici cu insuficiență cardiacă și funcție sistolică deprimată nu au fost extrase din studii special concepute la diabetici, ci din studii clinice generale de insuficiență cardiacă, în care s-au făcut analize post hoc în subgrupurile de pacienți diabetici. În plus, în toate cazurile, diagnosticul de diabet a fost definit prin istoricul clinic, fără a se face distincții între diabetul de tip 1 și cel de tip 2, care este mult mai frecvent. Diureticele sunt medicamentele care ameliorează mai rapid și mai eficient simptomele congestive la pacienții cu insuficiență cardiacă, deși niciun studiu clinic nu a studiat efectul lor asupra prognosticului și mortalității. Deoarece diureticele pot crește valorile glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în special în doze mari, este necesară o titrare atentă a dozei la acești pacienți, pentru a determina doza minimă eficientă.
ACEI sunt medicamentele care au demonstrat pentru prima dată o îmbunătățire a supraviețuirii pacienților cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție deprimată, precum și a cazurilor de disfuncție ventriculară asimptomatică. Aceste constatări sunt aplicabile și în cazul pacienților diabetici, așa cum a arătat o subanaliză a studiului SOLVD, unde s-a constatat că IECA au fost la fel de eficiente la diabetici ca și la non-diabetici în reducerea mortalității și a ratei de readmisie.21 În metaanaliza menționată anterior,15 beneficiul absolut a fost mai mare în cazul pacienților diabetici (36 de vieți salvate la 1000 de pacienți tratați cu IECA la non-diabetici față de 48 la 1000 la diabetici). În ceea ce privește cea mai eficientă doză de IECA, fie ea mare sau mică, datele studiului ATLAS, care a comparat lisinoprilul în doze de 35 mg față de 5 mg, au demonstrat o reducere mai mare a riscului relativ de mortalitate cu doza mare față de doza mică la 611 pacienți diabetici (dintr-un total de 3164 incluși în studiu) decât la non-diabetici (14% și, respectiv, 6%). Tolerabilitatea dozei mari de lisinopril a fost bună și similară la pacienții diabetici și non-diabetici.17 Deși rezultatele nu au atins nivelul de semnificație statistică convențională, doza maximă tolerată de IECA pare a fi cea mai potrivită opțiune la pacienții diabetici.17
În doar câțiva ani, beta-blocantele au trecut de la contraindicate în insuficiența cardiacă la medicamente de elecție datorită efectului lor prognostic foarte favorabil la pacienții cu insuficiență cardiacă și disfuncție sistolică. În mod tradițional, diabetul era considerat o contraindicație relativă pentru utilizarea lor, dar în prezent beta-blocantele au un efect favorabil la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială sau cardiopatie ischemică, precum și cu insuficiență cardiacă. În studiul MOCHA16 , cea mai mare reducere a mortalității a avut loc în subgrupul de pacienți diabetici tratați cu carvedilol; mortalitatea la 6 luni a fost de 6% la acești pacienți, comparativ cu 30% în grupul de control. În schimb, în studiul MERIT-HF s-a observat un efect ușor mai puțin benefic al metoprololului la pacienții diabetici decât la pacienții non-diabetici.
În legătură cu ARA II, studiile cu irbesartan indică faptul că aceste medicamente pot crește fracția de ejecție la pacienții diabetici cu insuficiență cardiacă.22 În studiul ELITE 1, mortalitatea în subgrupul de pacienți diabetici cu vârsta peste 65 de ani a fost mai mică cu losartan decât cu captopril (4,6% față de 13,6%).23 Recent, au fost cunoscute rezultatele studiului Val-HeFT, care a comparat asocierea valsartan și captopril cu captoprilul singur la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată. Adăugarea valsartanului la IECA a produs o scădere a readmisiilor și o ameliorare simptomatică mai mare, deși nu a redus mortalitatea. Nu avem încă o analiză a subgrupului de pacienți diabetici din acest studiu. Alte studii în curs cu ARA II, cum ar fi CHARM cu candesartan, sau altele cu losartan sau irbesartan, vor ajuta la o mai bună cunoaștere a rolului acestor medicamente în tratamentul insuficienței cardiace atât cu funcție sistolică conservată, cât și deprimată.
Prevenirea insuficienței cardiace la pacienții diabetici
Prevenirea apariției insuficienței cardiace la pacienții diabetici necesită, în primul rând, prevenirea bolii coronariene și, în al doilea rând, un control adecvat al hipertensiunii arteriale (cifrele recomandate ale tensiunii arteriale trebuie să fie mai mici de 130/85 mm Hg). Așa cum s-a comentat anterior, încă nu se știe dacă controlul metabolic al diabetului poate preveni sau face să se remită tulburările miocardului și ale microcirculației coronariene. Cu toate acestea, unele studii clinice importante au contribuit cu date privind utilitatea unor medicamente (IECA și ARA II) în prevenirea primară a insuficienței la pacienții diabetici. De la publicarea studiului HOPE, se știe că tratamentul cu un IECA, ramiprilul, reduce semnificativ apariția evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc ridicat, fără boală cardiacă cunoscută.24 Acest efect benefic a fost observat și în subgrupul de pacienți diabetici (Micro-HOPE).25 Cu toate acestea, și deși ramiprilul a arătat un efect benefic în raport cu simptomele insuficienței cardiace, nu a redus semnificativ numărul de internări. Dimpotrivă, în studiul RENAAL, care a comparat losartanul cu placebo la pacienții cu diabet de tip 2 și nefropatie, losartanul a produs o reducere a riscului unei prime internări pentru insuficiență cardiacă de 32% (P=.005).26 O subanaliză a studiului HOPE la pacienții cu insuficiență renală nu a arătat diferențe în ceea ce privește internările pentru insuficiență cardiacă între ramipril și placebo.27 Prin urmare, se pare că ARA II poate avea un efect protector împotriva apariției insuficienței cardiace la pacienții diabetici cu nefropatie și că acest efect nu a fost constatat cu IECA. Studiile viitoare ar trebui să confirme aceste rezultate și să determine dacă acest efect favorabil are loc și la pacienții diabetici fără insuficiență renală.
.