PTH versus PTHrP – Diferențe mici, implicații mari

PTH versus PTHrP – Diferențe mici, implicații mari

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Un bărbat în vârstă de 48 de ani, fumător deprimat, cu o mică problemă cu alcoolul, se prezintă la departamentul de urgențe cu oboseală înrăutățită, dureri lombare severe, constipație, dureri abdominale și 4 zile de emezee cu zaț de cafea.

Aceasta ar putea fi orice. Gastroenterită virală? Poate. Otrăvire alimentară? Probabil că nu. Hemoragie digestivă superioară? Probabil, având în vedere consumul de alcool. Trimiteți analizele de rutină și apoi sunteți chemați pentru o valoare critică: calciul său este de 13,8 mg/dL. Albumina este normală. Apoi, verificați nivelul hormonului paratiroidian (PTH) și acesta revine scăzut la 7 pg/mL (normal = 11-54 pg/mL).

Calciul intră în organism prin aportul alimentar. Patruzeci la sută este absorbit în intestinul subțire prin intermediul membranei bordeiului în perie, iar restul este excretat în scaun. Vitamina D acționează direct asupra celulelor epiteliale intestinale pentru a lega calciul, facilitând absorbția acestuia . În stările de calciu scăzut, PTH este eliberat de glandele paratiroide prin exocitoză. Acesta acționează apoi direct asupra osului, legându-se de receptorul PTH-1 al osteoblastului pentru a se opune inhibării căii de semnalizare β-catenin/Wnt, stimulând astfel proliferarea osteoclastelor. În același timp, PTH acționează direct asupra rinichiului pentru a crește reabsorbția renală de calciu prin facilitarea conversiei vitaminei D în forma sa cea mai activă . PTH demonstrează atât un efect anabolic, cât și catabolic asupra osului, în funcție de metoda sa de administrare; perfuzia continuă de PTH are ca rezultat o hipercalcemie severă și o scădere netă a volumului osos, în timp ce tratamentul zilnic intermitent cu PTH crește formarea osoasă . Acest mecanism este incomplet înțeles, dar cercetările au implicat rolul proteinei de semnalizare Wnt WNT-4 în diferențierea celulelor osteoprogenitoare .

Cea mai frecventă etiologie ambulatorie a hipercalcemiei este hiperparatiroidismul primar datorat unui adenom paratiroidian . Dacă adenomul este unic și suficient de mare, acesta poate fi detectat la o scanare cu Sestamibi și tratat prin rezecție chirurgicală.

Hiperparatiroidismul secundar se datorează adesea bolii cronice de rinichi, în care un eșec de reabsorbție a calciului la nivelul tubului distal duce la niveluri scăzute de calciu seric și la un vârf de răspuns al PTH . Mai mult, scăderea 1α-hidroxilării vitaminei 25 D de către rinichi duce la un nivel scăzut de 1,25 vitamina D. Aceasta este forma cea mai activă a vitaminei D, care facilitează absorbția intestinală a calciului. O altă cauză a hiperparatiroidismului secundar este deficitul de vitamina D, care poate rezulta din cauze alimentare, malabsorbție sau (mai rar) din motive genetice. În ambele cazuri de hiperparatiroidism secundar, nivelul calciului seric poate fi ușor crescut, dar rareori este dramatic de ridicat.

Cu un PTH suprimat de 7, este clar că acest pacient nu are hiperparatiroidism primar sau secundar. Gândurile noastre se îndreaptă spre alte cauze de hipercalcemie. Ia el diuretice? Nu. Vreun istoric de probleme tiroidiene sau simptome de tirotoxicoză? Nu. A suferit recent o imobilizare prelungită, poate în urma unei intervenții chirurgicale ortopedice? Negativ. A luat supradoze de produse lactate, antiacide sau a luat doze mari de vitaminele A sau D? Din câte își amintește, nu. Antecedente de tuberculoză sau alte boli granulomatoase? Nu. Antecedente familiale ciudate de niveluri ridicate de calciu în sânge? Habar nu are.

În acest punct, trebuie luată în considerare hipercalcemia de malignitate. Aceasta este cel mai frecvent cauzată de producția tumorală de peptidă legată de hormonul paratiroidian, sau PTHrP. Deși produsă în mod tipic de cancerele cu celule scuamoase (inclusiv tumorile maligne ale plămânilor, capului, gâtului, sânului, vezicii urinare și ovarelor), aceasta poate fi observată și în cazul limfoamelor și chiar la pacienții cu leucemie cu celule T.

PTHrP este de fapt un produs genetic normal exprimat în multe țesuturi neuroendocrine primitive și în placentă. Rolul său fiziologic major apare la nivelul plăcii de creștere, unde reglează dezvoltarea osoasă endocondrală; de asemenea, mediază reacția epitelială-mesenchimală în timpul formării glandei mamare . Deși este utilă la fetușii și copiii în curs de dezvoltare, rolul fiziologic al PTHrP la adultul care nu este însărcinat nu este clar. În consecință, un nivel seric ridicat de PTHrP la un adult este anormal și îngrijorător. În ultimii ani, cercetările au elucidat rolul PTHrP în dezvoltare și în stări de boală, cum ar fi osteoporoza și osteoartrita .

Molcula PTHrP în sine are o omologie semnificativă cu PTH, legându-se chiar la același receptor PTH-1 din osteoblaste . De asemenea, activează aceleași căi de resorbție osoasă, de resorbție tubulară distală a calciului și de inhibare a transportului de fosfat în tubulii proximali ca și PTH . Dar, în mod clar, PTHrP și PTH nu sunt complet identice în funcțiile lor. În special, PTHrP nu reușește să stimuleze conversia enzimatică renală a vitaminei D în metabolitul său cel mai activ și, prin urmare, nu crește absorbția intestinală a calciului . Mai mult, este rar ca celulele canceroase să producă ectopic PTH endogenă.

Nu se știe de ce unele celule canceroase produc ectopic PTHrP. Cu toate acestea, se pare că celulele canceroase care proliferează valorifică aceleași mecanisme care apar la nivelul plăcii de creștere în curs de dezvoltare, folosind calea Hedgehog de dezvoltare în mod normal latentă pentru a spori expresia de PTHrP . Aceasta, la rândul său, induce expresia RANKL și resorbția osoasă ulterioară și formează un focar de metastază osoasă, eliberând TGF-β în acest proces. Acest lucru devine un cerc vicios, deoarece TGF-β însuși stimulează în continuare producția și eliberarea de PTHrP de către celulele tumorale . În acest sens, PTHrP determină dezvoltarea metastazelor osoase, iar degradarea osului mediază eliberarea ulterioară de PTHrP. În mod notabil, PTHrP poate stimula, de asemenea, metastazele independent de calea Hedgehog, utilizând factorul de transcripție Gli2 .

Prin urmare, excesul de PTHrP are adesea ca rezultat o hipercalcemie mai semnificativă decât hiperparatiroidismul, având în vedere că determină o decuplare a resorbției și formării osoase. Astfel, pacienții cu PTHrP crescută tind să aibă hipercalcemie severă, adesea mai mare de 12 mg/dL. Pacienții cu hipercalcemie mediată de PTHrP au, de asemenea, de obicei, niveluri suprimate de PTH, iar pacientul de mai sus nu face excepție. Acest lucru se datorează faptului că calciul seric este ridicat de la o sursă autonomă, astfel încât acesta alimentează negativ glandele paratiroide normale pentru a diminua producția de PTH endogenă .

Din moment ce PTHrP pare să joace un rol în funcția normală a osteoblastelor, ar putea fi posibil să se valorifice această moleculă în alte modele de boală. Deși PTHrP determină o pierdere osoasă disproporționată în boala osoasă metastatică, analogii PTHrP sunt în prezent în curs de dezvoltare ca potențiali agenți anabolizanți în tratamentul osteoporozei . Majoritatea tratamentelor disponibile în prezent pentru osteoporoză sunt orientate spre prevenirea resorbției osoase. În prezent, singurul tratament care induce formarea osoasă este teriparatida (sau rhPTH 1-34), deși sunt în curs de studiu alte medicamente care utilizează, de asemenea, calea WNT în osteoblaste. Teoria din spatele acestei potențiale utilizări este că, la fel ca rhPTH, administrarea intermitentă de PTHrP ar putea încuraja osteoblastogeneza și promova supraviețuirea osteoblastelor .

Nu este surprinzător faptul că tratamentul hipercalcemiei induse de PTHrP implică tratarea sursei care stă la baza producției de PTHrP prin intervenție chirurgicală sau chimioterapie. Folosit ca biomarker, un nivel de PTHrP poate măsura răspunsul la tratamentul antineoplazic. În prezent, nu există niciun agent disponibil care să vizeze în mod specific PTHrP, deși au fost studiați analogi non-calcemici ai vitaminei D, cum ar fi 22-oxacalcitriolul, care par să reducă eliberarea de PTHrP în modele animale in vitro .

Pacientul descris mai sus a fost supus unei endoscopii superioare, care a evidențiat multiple ulcere gastrice și duodenale. Patologia din această procedură a fost negativă pentru Helicobacter pylori și malignitate. El a fost supus unei radiografii a coloanei vertebrale pentru a evalua durerile sale lombare, care a fost negativă pentru leziuni osoase litice și a arătat o ușoară boală articulară degenerativă. În cele din urmă, i s-a făcut o tomografie computerizată a toracelui, abdomenului și pelvisului, care a evidențiat un nodul de 3 cm în lobul superior drept. Biopsia a confirmat un cancer pulmonar fără celule mici, de tip scuamos. Două săptămâni mai târziu, PTHrP-ul său seric a revenit ridicat (47 pmol/L; normal <6). Scanările sale au evidențiat o boală localizată, iar pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale pentru îndepărtarea tumorii și apoi a fost tratat cu chimioterapie.

Acest caz demonstrează importanța excluderii malignității la pacienții cu hipercalcemie și PTH suprimat. Este crucial să se înțeleagă diferențele subtile, dar importante dintre PTH și PTHrP, deoarece acestea au implicații enorme pentru diagnostic, tratament și rezultatele pacienților.

Dr. Samantha Kass Newman este rezidentă în anul 2 la NYU Langone Medical Center

Revizuită de Loren Greene, MD, endocrinolog, NYU Langone Medical Center

Imaginea oferită de Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Absorbția calciului prin epitelii. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Funcția paratiroidiană și renală reglată de receptorii de calciu. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Stimularea hormonului paratiroidian a semnalizării Wnt necanonice în os. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluarea și managementul hiperparatiroidismului primar. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Boala metabolică osoasă în boala renală cronică. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hipercalcemia asociată cu cancerul. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Proteina legată de hormonul paratiroidian: o actualizare. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Acțiuni ale hormonului paratiroidian și ale proteinei legate de hormonul paratiroidian. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Proteina legată de hormonul paratiroidian-(1-36) stimulează reabsorbția tubulară renală a calciului la voluntarii umani normali: implicații pentru patogeneza hipercalcemiei umorale de malignitate. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Proteina legată de hormonul paratiroidian (PTHrP) nu reglează nivelul seric al 1,25-dihidroxivitaminei D în hipercalcemia de malignitate. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: Molecula de semnalizare hedgehog Gli2 induce expresia peptidei legate de hormonul paratiroidian și osteoliza în celulele metastatice ale cancerului de sân uman. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-Related Peptide (PTHrP) în hipercalcemie. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Semnalarea Wnt induce expresia genetică a factorilor asociați cu distrugerea osoasă în cancerul pulmonar și de sân. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Proteina legată de hormonul paratiroidian pe termen scurt, în doze mari, ca agent anabolic scheletic pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzale. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Perspective actuale privind hormonul paratiroidian (PTH) și proteina legată de PTH (PTHrP) ca terapii anabolice osoase. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
17. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, un analog necalcemic al calcitriolului, suprimă atât proliferarea celulară, cât și expresia genei peptidei legate de hormonul paratiroidian în celulele T infectate cu virusul limfotrofic uman cu celule T, tip I. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.