Terapii antimicrobiene pentru infecțiile Gram-pozitive

Terapii antimicrobiene pentru infecțiile Gram-pozitive

Introducere

Organismele gram-pozitive (inclusiv bacteriile din genurile Staphylococcus, Streptococcus și Enterococcus) sunt printre cele mai frecvente cauze bacteriene de infecție clinică. Acest lucru se datorează în primul rând asocierii lor cu un spectru divers de patologii, de la infecții ușoare ale pielii și țesuturilor moi (SSTI) până la sepsis sistemic și meningită care pun în pericol viața
. Deși există deja o serie de agenți antimicrobieni pentru tratamentul unor astfel de boli, problemele emergente, cum ar fi rezistența antimicrobiană (AMR) și inovațiile în furnizarea de asistență medicală, au creat o nevoie de antimicrobiene cu spectre noi de activitate și profiluri farmacocinetice (PK).

Deși atenția globală recentă s-a concentrat pe problema rezistenței la mai multe medicamente (MDR) la bacteriile Gram-negative în mod deosebit de detaliat, AMR Gram-pozitive reprezintă, de asemenea, o preocupare serioasă
. Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) este, probabil, exemplul paradigmatic și are o importanță globală ridicată ca o cauză a infecțiilor dobândite în comunitate și asociate asistenței medicale,

. MRSA este un agent patogen îngrijorător din cauza rezistenței sale inerente la aproape toate antimicrobienele β-lactame (adică peniciline, cefalosporine și carbapeneme), cu excepțiile actuale fiind unele dintre noile cefalosporine discutate mai târziu în această analiză. Având în vedere eficacitatea comparativă superioară a β-lactaminelor de primă linie în infecția stafilococică, cum ar fi flucloxacilina și cefazolina, acest lucru este deosebit de problematic în contextul infecțiilor severe, pentru care utilizarea agenților de linia a doua conferă o pierdere dovedită a beneficiului de supraviețuire/beneficiu,
,
,

. În mod similar, enterococii rezistenți la glicopeptide (GRE) sunt recunoscuți ca agenți patogeni emergenți, în special la pacienții imunocompromiși sau spitalizați, și au fost asociați cu focare de infecție în unitățile sanitare la nivel global,

.

Managementul infecțiilor clinice trebuie, de asemenea, să fie luat în considerare în contextul peisajului în schimbare al furnizării de asistență medicală
. Din ce în ce mai mult, la nivel global sunt puse în aplicare abordări noi pentru a oferi îngrijiri la nivel de pacienți internați în medii ambulatorii, inclusiv terapia antimicrobiană în ambulatoriu (OPAT). Abordarea OPAT are o eficacitate demonstrabilă în numeroase infecții, inclusiv în afecțiuni grave gestionate anterior exclusiv în mediul spitalicesc,

. Rentabilitatea acestei abordări a fost demonstrată într-o varietate de sisteme de sănătate,
,

. Mai mult, un serviciu OPAT poate îmbunătăți autonomia pacienților prin facilitarea externării mai devreme și, ca atare, este asociat cu niveluri ridicate de satisfacție a pacienților
. Pentru a furniza OPAT, a existat un interes sporit pentru dezvoltarea de antimicrobiene cu regimuri de dozare compatibile cu deambularea. Acest lucru cuprinde dezvoltarea de agenți noi cu profiluri PK adecvate, împreună cu strategii inovatoare de administrare a agenților existenți în mediul ambulatoriu. Scopul acestui articol este de a trece în revistă dovezile care stau la baza tratamentului infecțiilor Gram-pozitive, inclusiv a tulpinilor rezistente. Este luat în considerare, de asemenea, impactul regimurilor compatibile cu OPAT și al strategiilor de administrare.

Surse și criterii de selecție

A fost efectuată o analiză concentrată a literaturii din bazele de date biomedicale online (PUBMED, EMBASE și Cochrane Library), luând în considerare articolele publicate în reviste și rezumatele conferințelor relevante pentru fiecare titlu de subiect. Au fost luate în considerare pentru includere citatele disponibile prin intermediul surselor de mai sus la data de 26 iulie 2017 sau înainte de această dată.

Glicopeptide

Glicopeptidele, vancomicina (VANC) și teicoplanina (TEIC), sunt antimicrobiene bactericide cu activitate numai împotriva bacteriilor Gram-pozitive. Mecanismul lor comun de acțiune este asemănător cu cel al lactaminelor β, cu excepția faptului că acțiunea lor asupra sintezei peretelui celular se realizează printr-o interacțiune cu fracțiunea D-alanil-D-alanină (DADA) a precursorilor de peptidoglican, inhibând astfel etapa de stabilizare a legăturii încrucișate în formarea peretelui celular bacterian
. Toate glicopeptidele disponibile până în prezent au o biodisponibilitate orală neglijabilă și, prin urmare, trebuie să fie administrate pe cale parenterală pentru tratamentul infecțiilor sistemice – de obicei pe cale intravenoasă (IV). TEIC, precum și noile glicopeptide lipofile, au roluri emergente în administrarea OPAT; acestea vor face obiectul acestei secțiuni.

TEIC este o glicopeptidă puternic legată de proteine cu un timp de înjumătățire terminal în jurul a 150 de ore
. În concordanță cu alte medicamente puternic legate de proteine, este necesară o încărcare pentru a obține o stare de echilibru plasmatic rapidă: se recomandă de obicei o dozare la douăsprezece ore pentru trei până la cinci doze, urmată de o dozare zilnică o dată pe zi
. Dozarea adecvată este esențială pentru eficacitatea TEIC, în special în cazul infecțiilor profunde sau severe. Orientările actuale recomandă în prezent doze de 12mg/kg, deoarece s-a demonstrat că dozele mai mici sunt semnificativ inferioare agenților de comparație în cazul infecțiilor complexe sau adânc înrădăcinate și sunt asociate cu eșecuri
. Din cauza acestei schimbări în recomandările de dozare, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a impus efectuarea unor studii suplimentare de monitorizare a siguranței și a plasat statutul de triunghi negru (â-¼) pe toate produsele care conțin TEIC comercializate în țările europene
. TEIC este, în general, bine tolerat, cu mai puține reacții renale sau legate de perfuzie decât VANC, deși trebuie recunoscut faptul că această observație derivă în mare măsură din datele timpurii și din regimuri de dozare mai mici. Într-adevăr, nivelurile ridicate de TEIC pot fi asociate cu oboseală, iar neutropenia reversibilă a fost descrisă în cazul utilizării prelungite
. Concentrațiile terapeutice pot fi, de asemenea, atinse cu o dozare de trei ori pe săptămână; au fost raportate rezultate de succes cu acest regim pentru o serie de infecții, inclusiv osteomielita cu MRSA
. TEIC nu este activă pentru majoritatea infecțiilor cauzate de GRE, cu excepția celor care exprimă fenotipuri sensibile la TEIC, inclusiv vanB și vanC
. O parte dintre stafilococii coagulazo-negativi sunt, de asemenea, rezistenți. Se sugerează cu insistență o strânsă legătură cu un medic specialist în boli infecțioase sau microbiologie pentru a obține consultanță privind interpretarea testelor de sensibilitate in vitro.

Noile lipoglicopeptide, oritavancina (ORI) și dalbavancina (DAL), sunt în prezent autorizate în Europa numai pentru tratamentul SSTI, în timp ce telavancina (TELA) deține o autorizație pentru tratamentul pneumoniei dobândite în spital/achiziționate prin ventilație (HAP/VAP). În Statele Unite (SUA), licența acordată de Food and Drug Administration (FDA) pentru TELA diferă prin faptul că aceasta este, de asemenea, autorizată pentru tratamentul SSTI. Toate aceste lipoglicopeptide conțin o catenă laterală lipofilă suplimentară față de structura glicopeptidică mamă, despre care se crede că conferă un beneficiu suplimentar față de TEIC și VANC în două moduri. În primul rând, această fracțiune interacționează strâns cu componentele hidrofobe din bistratul fosfolipidic al membranei plasmatice bacteriene, ancorând astfel molecula de glicopeptidă la membrană – în imediata apropiere a țintelor peptidoglicanice
. Se crede că acest fenomen are ca rezultat o activitate bactericidă comparativă superioară. În al doilea rând, natura lipofilă a acestor agenți crește penetrarea celulară; împreună cu nivelurile ridicate de legare a proteinelor plasmatice, se crede că acest lucru explică timpul de înjumătățire biologică semnificativ mai lung al acestor agenți, în special în comparație cu VANC.

ORI este licențiat (Orbactiv®; The Medicines Company, Regatul Unit) în Europa și în SUA pentru tratamentul SSTI bacteriene acute la pacienții adulți din studiile controlate randomizate dublu-orb (RCT) SOLO I și II, care sugerează non-inferioritatea ORI în doză unică (perfuzie IV de 1,2 g) față de o cură de șapte până la zece zile de VANC de două ori pe zi pentru tratamentul SSTI,

. Deși au fost exprimate îngrijorări cu privire la potențialul de apariție a unor efecte secundare severe la pacienții susceptibili din cauza expunerii sistemice semnificative în urma unei doze unice, aceste date sugerează că ORI este bine tolerat pentru această indicație, cu un profil de efecte adverse în mare măsură imposibil de distins de VANC,

. Schema de dozare unică este fără precedent în tratamentul infecțiilor severe și poate fi foarte benefică pentru pacienții pentru care complianța sau inserarea unei canule intravenoase permanente poate fi mai puțin potrivită
. ORI este, de asemenea, unic în clasa sa pentru activitatea sa împotriva GRE care exprimă atât fenotipurile vanA, cât și vanB și, prin urmare, poate fi o opțiune emergentă pentru tratamentul infecțiilor complexe asociate cu GRE, inclusiv endocardita
. DAL este licențiat (Xydalba®, Correvio UK Ltd) pentru administrare sub formă de o singură doză de 1,5 g intravenos sau sub formă de două doze (1 g și 500 mg) administrate în zilele unu și opt
; ambele regimuri par să aibă o eficacitate echivalentă pentru această indicație
. Datele din studiile RCT dublu-orb DISCOVER 1 și 2 sugerează că DAL a fost non-inferior la cel puțin trei zile de VANC intravenos, fie continuat, fie urmat de linezolid oral (LZD) pentru a completa 10-14 zile de tratament pentru SSTI bacteriene acute. Eficacitatea s-a menținut la pacienții cu MRSA,

. DAL este inactiv pentru vanA GRE, dar își păstrează activitatea în cazul fenotipurilor vanB și vanC (rezistență VANC de nivel scăzut)
. Este probabil ca indicațiile pentru DAL să fie similare cu ORI în viitorul apropiat, având în vedere profilurile PK și indicațiile de licențiere similare. TELA este licențiat (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) pentru tratamentul HAP (inclusiv VAP) despre care se știe (sau se suspectează) că este cauzată de MRSA, în doză zilnică de 10mg/kg
. În cadrul studiilor ATTAIN 1 și 2, TELA (împreună cu o acoperire Gram-negativă adecvată, dacă este necesar) a fost non-inferior față de VANC la pacienții cu HAP/VAP
. Cu toate acestea, din datele studiului au reieșit îngrijorări cu privire la nefrotoxicitatea TELA; pacienții cu insuficiență renală au prezentat un exces de mortalitate ridicat în brațul TELA față de VANC într-o analiză post-hoc nepublicată
. Acest lucru este reflectat în autorizațiile europene și americane, care exclud utilizarea la acești pacienți. Este discutabil dacă acest lucru se referă la un exces de toxicitate intrinsecă sau dacă reflectă pur și simplu ansamblul considerabil de date care informează o prescriere mai sigură a VANC la acești pacienți. Având în vedere disponibilitatea unor agenți mai ieftini și potențial mai siguri, rolul TELA pentru indicația sa autorizată rămâne neclar. Alte date RCT ar putea fi utile pentru a determina dacă acest agent are o nișă terapeutică care nu este altfel satisfăcută de alte antimicrobiene.

Daptomicina

Lippopeptida ciclică Daptomicina (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) are un spectru larg de activitate împotriva bacteriilor Gram-pozitive, inclusiv GRE și MRSA. Din punct de vedere structural, DAPT cuprinde o polipeptidă hidrofobă cu 13 membri și un lanț lateral lipofil
. Se crede că această structură conferă un mecanism de acțiune unic, deși nu este pe deplin înțeles. Se sugerează că regiunea lipofilă se inserează în membrana celulară bacteriană, oligomerizându-se în structuri asemănătoare unor pori, prin care se produce un eflux semnificativ de ioni de potasiu
. În aval de depolarizarea membranei are loc oprirea imediată a sintezei ADN, ARN și a proteinelor, ceea ce duce la moartea rapidă a celulei bacteriene. Medicamentul este puternic legat de proteine și are un timp de înjumătățire biologică în jurul a nouă ore la pacienții cu funcție renală normală – compatibil cu o doză zilnică unică. DAPT este licențiat în Europa și în SUA pentru tratamentul SSTI (la 4mg/kg o dată pe zi) și al endocarditei infecțioase drepte (RIE) și/sau al bacteriemiei secundare la S. aureus (la 6mg/kg o dată pe zi). Tratamentul infecțiilor tractului respirator este contraindicat, având în vedere că DAPT este legat și inactivat de surfactantul pulmonar, rezultând o penetrare minimă în parenchimul pulmonar
. Rezultatele studiului inițial deschis pe baza căruia DAPT a primit aprobarea pentru indicația RIE au inclus date insuficiente de la pacienții cu endocardită infecțioasă (LIE) stângă (adică valva aortică sau mitrală) care au primit DAPT, cu o tendință spre rezultate negative în acest subgrup
. Cu toate acestea, datele limitate sugerează că acest lucru ar putea fi legat de o dozare insuficientă în cazul LIE, deoarece rezultatele pozitive au fost obținute cu doze mai mari, în intervalul 10-12 mg/kg o dată pe zi
. Acest lucru este poate intuitiv, având în vedere că DAPT prezintă o activitate bactericidă dependentă de concentrație, dar este, de asemenea, puternic legat de proteine, ceea ce duce la niveluri mai scăzute de medicament liber, activ, la doze mai mici
. Cu toate acestea, principalul efect advers al DAPT este toxicitatea musculară dependentă de doză. Au fost raportate creșteri asimptomatice ale creatin-kinazei (CK), mialgie și, mai rar, rabdomioliză, în special la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a CK, cel puțin săptămânal, pentru pacienții care primesc DAPT pe termen lung; pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat orice simptom legat de mușchi. Trebuie evitată coprescrierea cu alte medicamente asociate cu miopatie (inclusiv statine). Rezistența la DAPT a fost raportată la cocci Gram-pozitivi, dar este relativ puțin frecventă în prezent. Cu toate acestea, rezistența a fost raportată în timpul tratamentului prelungit al infecțiilor cu o încărcătură microbiană ridicată, cum ar fi abcesele profunde sau endocardita infecțioasă. Mecanismele care stau la baza rezistenței la DAPT sunt în prezent slab cunoscute, dar au fost postulate mutații nelegate, implicate în mare măsură în sinteza precursorilor peretelui celular, la o serie de organisme Gram-pozitive, inclusiv la stafilococi și enterococi,

. Deși reprezintă o opțiune atractivă cu administrare o singură dată pe zi pentru tratamentul OPAT al infecțiilor complexe, farmaciștii trebuie să aibă grijă să se asigure că riscurile de miopatie sunt puse în balanță cu riscurile foarte reale de eșec al tratamentului în cazul în care DAPT este subdozat. Monitorizarea atentă a parametrilor clinici corespunzători, alături de o selecție atentă a pacienților, este probabil să fie esențială pentru a asigura rezultate de succes în astfel de cazuri.

Oxazolidinonele

Oxazolidinonele (OXA) sunt cea mai nouă clasă de antimicrobiene care a fost autorizată pentru uz uman. OXAs posedă o activitate bacteriostatică cu spectru larg, predominant împotriva bacteriilor Gram-pozitive, inclusiv MRSA și enterococii rezistenți la vancomicină (VRE). Se crede că OXAs anulează sinteza proteinelor bacteriene prin inhibarea formării „complexului de inițiere” – o structură compozită formată din subunitățile de acid ribonucleic ribozomal 30S și 50S (ARNr), ARN de transfer (ARNt) și ARN mesager (ARNm). OXA se leagă de porțiunea 23S a subunității 50S a ARNr, inhibând astfel traducerea ARNm în stadiul cel mai timpuriu
. Acest lucru este în contrast cu alți agenți cu activitate de inhibitor al sintezei proteice (cum ar fi macrolidele și lincosamida, clindamicina), care împiedică alungirea lanțului peptidic nazal
. Până în prezent au fost identificate o serie de mecanisme majore de rezistență la OXA, dintre care cel mai frecvent este specific clasei, implicând mutația G2576T/U a subunității 23S ARNr
. Al doilea mecanism de rezistență implică gena cfr codificată în plasmidă, o enzimă cu activitate de metiltransferază a ARNr 23S, care conferă un fenotip panrezistent care implică cloramfenicolul, clindamicina și LZD
. În mod similar, panrezistența la OXA mediată de gena transportoare transmisibilă, optrA, a fost observată atât la specimenele umane, cât și la cele veterinare de pe întreg teritoriul Chinei, inclusiv la cele provenite de la animale destinate producției de alimente
. Având în vedere tendința de transfer de plasmidă între tulpini, cfr și optrA sunt probabil cele mai îngrijorătoare mecanisme de rezistență la OXA observate până în prezent. Cu toate acestea, rezistența la OXA rămâne relativ neobișnuită atât la stafilococi, cât și la enterococi, iar modul lor unic de acțiune își păstrează activitatea în prezența mutațiilor care conferă rezistență la alți inhibitori ai sintezei proteice.

LZD a fost primul OXA care a obținut o autorizație europeană de punere pe piață în 2000 pentru utilizarea empirică în pneumonia severă și în SSTI complicate, atunci când agenții alternativi nu sunt adecvați. Cu toate acestea, există o experiență considerabilă care susține utilizarea LZD în infecții ale oaselor și articulațiilor, endocardite și bacteriemii, în ciuda unor preocupări legate de utilizarea unui agent bacteriostatic în astfel de contexte,

. Într-adevăr, pentru infecțiile asociate cu GRE, LZD este de obicei tratamentul de primă intenție, indiferent de locul infecției sau de gravitatea acesteia. Spre deosebire de licența europeană, această indicație a fost reflectată încă de la început pe eticheta FDA
. În mod similar, etichetarea FDA recunoaște, de asemenea, valoarea LZD pentru tratamentul infecțiilor cauzate de Streptococcus pneumoniae MDR (pneumococ) și Streptococcus agalactiae (streptococ de grup B). Mai recent, autoritățile de reglementare europene și americane au aprobat tedizolidul (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, Marea Britanie; TZD), un OXA de a doua generație, pentru tratamentul infecțiilor acute ale pielii și ale structurilor cutanate (SSSI) la pacienții adulți. Datele de la ESTABLISH-1 și ESTABLISH-2, ambele studii de fază III, dublu-orb, care au demonstrat non-inferioritatea TZD față de LZD pentru tratamentul SSSI, au stat la baza deciziilor de acordare a licenței,

. Este important de menționat că metodologia studiilor menționate mai sus a determinat că o cură de șase zile de TZD administrată o dată pe zi era echivalentă cu o cură de zece zile de LZD administrată de două ori pe zi pentru această indicație – reflectând probabil un timp de înjumătățire biologică de aproximativ două ori mai mare decât cel al LZD
. În comun cu LZD, TZD este disponibil atât în formulări intravenoase, cât și orale, și are o biodisponibilitate enterală aproape totală. TZD poate fi, de asemenea, eficient împotriva organismelor rezistente la LZD, inclusiv a celor care conțin gena cfr
. Luate împreună, TZD pot fi utilizate pentru tratamentul ambulatoriu de scurtă durată al SSSI, în special la pacienții pentru care complianța sau utilizarea terapiei intravenoase poate fi problematică. Cu toate acestea, implicațiile de cost ale TZD sunt considerabile, mai ales că LZD este acum disponibil ca preparat generic în multe părți ale lumii, inclusiv în Regatul Unit. În consecință, LZD este în prezent utilizat pe scară largă în cadrul OPAT din Regatul Unit pentru tratamentul ambulatoriu al infecțiilor, inclusiv al SSTI, în care în mod normal ar fi indicată terapia intravenoasă. Sunt necesare date suplimentare pentru a răspunde la problema superiorității în această clasă de antimicrobiene, iar utilizarea TZD este probabil să fie valabilă numai în funcție de fiecare condiție în parte.

Datorită efectului lor inhibitor asupra sintezei proteice, OXA sunt deosebit de utile pentru atenuarea infecțiilor și a fenomenelor parainfecțioase cauzate de exotoxinele polipeptidice. Leucocidina Panton-Valentine (PVL) este o exotoxină foarte virulentă produsă de unele tulpini de S. aureus sensibil la meticilină (MSSA) și MRSA, care este asociată cu SSTI grave, pneumonie necrozantă și sepsis sistemic fulminant,

. LZD se numără printre tratamentele de elecție în cazul infecțiilor severe cu MRSA PVL-pozitiv, de obicei în asociere cu un alt agent eficient (de exemplu, o glicopeptidă și/sau rifampicină), deoarece rezistența atât manifestă, cât și inductibilă la clindamicină este relativ frecventă în această situație
. În mod similar, LZD poate juca un rol important în tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini toxigene de Streptococcus pyogenes (streptococ de grup A; GAS), responsabile de scarlatină, fasceită necrozantă și sepsis sistemic
.

În ciuda avantajelor clare oferite față de alți agenți, profilul de efecte secundare al OXA-urilor poate fi problematic. Cele mai grave dintre acestea includ mielosupresia și toxicitatea neurologică, inclusiv neuropatii optice și periferice severe și uneori ireversibile, la până la 0,1% dintre pacienți,

. Se presupune că aceste efecte adverse sunt legate de un efect inhibitor asupra sintezei proteice mitocondriale într-un mod în mare măsură similar cu anumiți analogi nucleozidici, cum ar fi zidovudina (AZT) și stavudina (d4T), utilizați în tratamentul infecției cu HIV
. Impactul OXA asupra măduvei osoase și a funcției nervoase pare să fie cumulativ, deși au fost observate efecte secundare severe după o expunere minimă. Prin urmare, utilizarea prelungită a LZD peste patru săptămâni este puternic descurajată fără supravegherea unui specialist
. Majoritatea ghidurilor internaționale impun monitorizarea săptămânală a hemogramelor complete pentru toți pacienții care primesc LZD și consilierea atentă a pacienților cu privire la simptomele și semnele de disfuncție neurologică. Datele studiilor sugerează că TZD ar putea oferi un profil de efecte adverse mai favorabil față de LZD, dar, având în vedere restricția de șase zile de tratament, nu este clară validitatea unor astfel de constatări în contextul unui tratament pe termen mai lung,

. Celălalt aspect îngrijorător este interacțiunea dintre OXA, anumite alimente și medicamente. Atât LZD, cât și TZD posedă activitate de inhibitor reversibil al monoaminoxidazei (rMAOI) și, prin urmare, sunt în general contraindicate pentru utilizarea concomitentă cu agenți simpatomimetici sau serotoninergici, din cauza riscului de criză hipertensivă sau, respectiv, de sindrom serotoninergic (5-hidroxitriptamina)
. În mod similar, consumul excesiv de alimente și băuturi cu un conținut ridicat de tiramină (inclusiv brânzeturi maturate, mezeluri, produse din soia și beri fermentate) este cel mai bine evitat în timpul unui tratament pentru a reduce riscul de hipertensiune
. Farmaciștii sunt susceptibili de a juca un rol-cheie în procesul de consiliere, pentru a se asigura că pacienții care primesc aceste medicamente sunt pe deplin conștienți de aceste interacțiuni importante.

Cefalosporine noi

Ceftarolina (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) și ceftobiprolul (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) sunt cefalosporine de generația a cincea, ambele posedând un spectru unic de activitate bactericidă în rândul β-lactaminelor. CTA și CBA se leagă cu mare afinitate de proteinele de legare a penicilinei (PBP) 2A, 2X și 5 – transpeptidazele care conferă rezistență la β-lactame în MRSA, pneumococi rezistenți la penicilină și, respectiv, Enterococcus faecium,
,

. CTA este autorizat în Europa și în SUA pentru tratamentul SSTI complicate și al pneumoniei dobândite în comunitate (PAC) la adulți. Datele obținute în urma studiilor RCT dublu-orb CANVAS 1 și 2 au sugerat non-inferioritatea CTA față de VANC (plus aztreonam) pentru tratamentul SSSI complicate într-o analiză modificată prin intenție de tratament (mITT),

. Concordanța eficacității a fost demonstrată între populația mITT și populația evaluabilă clinic; o constatare liniștitoare. Într-adevăr, acest lucru s-a întâmplat în ciuda prezenței MRSA în aproximativ o treime din culturile pacienților. Cu toate acestea, având în vedere eficacitatea relativ slabă a brațului de comparație (adică VANC) pentru tratamentul infecției stafilococice complicate, astfel de rezultate nu sunt poate surprinzătoare. Cu toate acestea, CTA poate juca un rol în tratamentul SSTI pozitive la MRSA pentru care VANC și alți agenți sunt nepotriviți sau ineficienți. În ceea ce privește indicația PAC, FOCUS 1 și 2, ambele fiind dublu oarbe și controlate cu placebo, au stabilit că CTA nu este inferioară ceftriaxonei IV (CRO) 1g o dată pe zi pentru tratamentul PAC în absența agenților patogeni atipici,

. Mai mult, în analiza brută a populației mITTE, rata de vindecare pentru cazurile pozitive la pneumococi a fost net superioară în brațul CTA (88,9% față de 66,7%). Deși cifrele sunt mici și nu permit concluzii ferme, este posibil ca acest lucru să se datoreze eficacității superioare a CTA pentru tulpinile rezistente la penicilină. Cu toate acestea, inferența oricărui beneficiu global poate fi dificil de generalizat în zonele cu rate mai scăzute de rezistență pneumococică, cum ar fi Marea Britanie, și s-ar putea să nu justifice costul suplimentar față de terapiile standard de primă linie. În plus, este demn de remarcat faptul că ambele studii au utilizat o doză relativ mică de CRO în brațul de comparație (1 g o dată pe zi). Pneumococii cu concentrații minime inhibitorii (CMI) ridicate de penicilină pot fi tratați cu succes prin creșterea expunerii la β-lactame și, prin urmare, nu este clar dacă CTA ar conferi un beneficiu similar față de doze mai mari de CRO la astfel de pacienți, ceea ce ar putea fi în concordanță cu practica clinică standard
. În ciuda acestor rezerve, CTA poate fi un agent de salvare util pentru infecțiile cele mai dificil de tratat, datele timpurii sugerând un potențial beneficiu adjuvant în bacteriemia recalcitrantă cu MRSA și în infecțiile enterococice MDR,

.

CBA are o licență paneuropeană pentru tratamentul empiric al PAC și HAP, cu excepția VAP
. Acordarea licenței a fost susținută de datele provenite din două RCT dublu-orb, controlate cu placebo, care au sugerat non-inferioritatea CBA față de CRO±LZD (pentru PAC) și ceftazidime (CFZ) ± LZD (pentru HAP) în rândul populației evaluabile clinic și mITTE,

. Pentru studiul PAC, ratele de MRSA și de pneumococi MDR au fost scăzute, indicând astfel că adjuvantul opțional LZD în brațul de comparație a fost redundant în majoritatea cazurilor. Prin urmare, în cazul în care epidemiologia locală este de așa natură încât MRSA sau pneumococii rezistenți la penicilină sunt cauze neobișnuite de PAC, ACB nu este inferioară CRO, dar în cazul în care ratele sunt mai ridicate, rămâne de văzut dacă ACB oferă un beneficiu clinic de vindecare față de CRO. Acest lucru este în contrast direct cu studiul HAP, în care MRSA a fost prezent la aproximativ 10% din populația studiată. La acești pacienți, CBA a conferit un beneficiu suplimentar față de brațul de comparație în ceea ce privește ameliorarea clinică subiectivă până în ziua a patra de tratament (94,7% față de 52,6%; diferență: 42,1%; IC 95%: 17,5-66,7). Este posibil ca această observație să fie legată de proprietățile bactericide ale CBA asupra MRSA – un agent patogen cu virulență ridicată – în comparație cu LZD
bacteriostatic. Cu toate acestea, la vizita de testare a vindecării (TOC), nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rata de vindecare la pacienții infectați cu MRSA. Astfel, relevanța clinică a rezultatului evidențiat este neclară. Prin urmare, CBA poate fi benefică pentru pacienții cu pneumonie asociată cu MRSA; combinația cu LZD ar putea fi o opțiune de salvare viabilă pentru pacienții cu infecție severă asociată cu PVL-MRSA. Este important de precizat că licențele europene și americane pentru CBA exclud în mod explicit utilizarea acestuia pentru indicația VAP. Acest lucru se referă la observația rezultată din analiza subgrupurilor din studiul menționat anterior, în care CBA nu a reușit să îndeplinească criteriul principal de eficacitate pentru această indicație (37,7 % față de 55,9 %; diferență: -18,2 %; IC 95%: 36,4;0). Motivele sunt neclare, dar pot fi legate de lipsa activității anti-pseudomonale a CBA, deoarece Pseudomonas a fost izolat în secrețiile respiratorii în aproximativ o cincime din cazurile de PAV.

Profilele de efecte secundare ale CTA și CBA sunt relativ blânde, un fenomen de clasă, și sunt în general bine tolerate de pacienți. Cu toate acestea, farmaciștii clinicieni și medicii prescriptori trebuie să fie atenți la asocierea dintre cefalosporine și infecția cu Clostridium difficile, care se aplică în egală măsură la CBA și CTA ca și în cazul altor medicamente din această clasă.

Pompe elastomerice: utilizarea flucloxacilinei în ambulatoriu

Flucloxacilina este un derivat de penicilină cu spectru îngust, de a doua generație, cu eficacitate comparativă superioară pentru tratamentul infecțiilor cauzate de MSSA și streptococi sensibili la penicilină față de majoritatea celorlalte antimicrobiene,

. La subiecții cu o rată de filtrare glomerulară (GFR) normală, timpul de înjumătățire biologică a flucloxacilinei este în jur de 1,6 ore, necesitând un regim de dozare la șase ore (prin perfuzie IV intermitentă) pentru a asigura o expunere sistemică suficientă
. Administrarea de β-lactame, inclusiv flucloxacilină, prin perfuzie IV continuă este recunoscută de aproximativ 20 de ani. Inițial, aceasta a fost menită să valorifice relația stabilită între expunerea sistemică sub curbă (AUC) și activitatea bactericidă a antimicrobienelor β-lactame,

. Mai recent, pompele de perfuzie elastomerice au fost utilizate pentru a facilita administrarea OPAT a antimicrobienelor, inclusiv a flucloxacilinei. Aceste dispozitive portabile sunt purtate de pacient, de obicei într-o pungă în jurul taliei, și sunt concepute pentru a administra perfuzia în mod automat în urma atașării la o canulă IV adecvată. Datele publicate privind rezultatele acestei abordări par a fi foarte favorabile
. Cu toate acestea, nu există date RCT care să compare perfuziile intravenoase de flucloxacilină cu terapii mai consacrate, inclusiv CRO intravenos. În principiu, orice antimicrobian poate fi administrat în acest mod, cu condiția să existe date solide privind siguranța și stabilitatea agentului în cauză. Cu toate acestea, este clar că baza actuală de dovezi privind stabilitatea antimicrobiană în dispozitivele portabile nu respectă orientările naționale prescrise; cel puțin în Regatul Unit
. Astfel, baza unică de cunoștințe și setul de competențe ale farmaciștilor clinicieni – inclusiv expertiza în ceea ce privește livrarea și procurarea în siguranță a medicamentelor – este probabil să rămână în viitor în centrul structurii de guvernanță a unui serviciu OPAT de înaltă calitate.

Horizon-scanning in Gram-positive antimicrobial therapy: from novel compounds to renaissance drugs

Problema tot mai mare a RAM la nivel mondial a dus la un interes sporit în utilizarea și dezvoltarea de antimicrobiene cu proprietăți noi de rezistență. Solitromicina (SOL) este un nou antimicrobian din clasa fluorocetolidelor; un derivat al macrolidelor existente, inclusiv al eritromicinei
. În comun cu omologii săi structurali, SOL posedă o activitate bacteriostatică prin inhibarea subunității ribozomale 50S
. Aceasta îi conferă un spectru relativ larg de activitate împotriva multor bacterii Gram-pozitive (inclusiv MSSA și pneumococul)
. Rezistența pare a fi neobișnuită, cu activitate păstrată împotriva tulpinilor MDR de pneumococ, inclusiv a celor cu rezistență de nivel înalt la macrolide
. Într-adevăr, datele din două RCT dublu-orb au confirmat non-inferioritatea SOL oral și IV (față de moxifloxacină) în tratamentul PAC, inclusiv în cazurile cauzate de pneumococul rezistent la macrolide,

. Cu toate acestea, SOL are o mare similaritate structurală cu telitromicina, o cetolidă retrasă în 2007 de FDA în urma unor probleme semnificative de siguranță hepatică și neurologică,

. Îngrijorări similare au apărut și în cazul SOL, iar FDA a refuzat recent să aprobe medicamentul în așteptarea unor date suplimentare – un rezultat care probabil va împiedica utilizarea pe scară largă a acestui agent în viitorul apropiat
.

O serie de fluorochinolone (FQ) de generație următoare, cu activitate esențială împotriva organismelor Gram-pozitive, sunt în curs de dezvoltare. FQ-urile posedă o puternică activitate bactericidă prin interacțiunile lor cu ADN-girasa bacteriană și topoizomeraza IV, ambele esențiale pentru replicarea ADN-ului
. Delafloxacina are un spectru larg de acoperire împotriva unor agenți patogeni Gram-pozitivi importanți, inclusiv MRSA și GRE. Datele din studiile de fază II sugerează că delafloxacina este sigură și eficientă în tratamentul SSTI, în comparație cu VANC, tigeciclină (TIGE) și LZD,

. Datele experimentale sugerează, de asemenea, un rol potențial pentru infecțiile tractului respirator inferior (ITR),

. În mod similar, nemonoxacina și zabofloxacina sunt FQ-uri înrudite cu date care susțin utilizarea lor în exacerbările infecțioase ale bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) și PAC,

. Ozenoxacina topică posedă o activitate puternică in vitro împotriva MRSA și MSSA, inclusiv a tulpinilor rezistente la ciprofloxacină, și pare a fi eficientă pentru tratamentul empiric al infecțiilor cutanate superficiale, cum ar fi impetigo sau eczeme infectate
. Astfel, ozenoxacina poate juca, de asemenea, un rol viitor în protocoalele de decolonizare a MRSA, în cazul în care rezistența sau alergia împiedică utilizarea mupirocinei (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) sau a cremei nazale cu clorhexidină/neomicină (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals). Cu toate acestea, dezvoltarea de noi FQ-uri trebuie luată în contextul preocupărilor legate de toxicitate. Având în vedere profilul de efecte secundare potențial grave al FQ-urilor existente (inclusiv ruptură de tendon, disritmie cardiacă și dezlipire de retină), este posibil ca noii agenți din această clasă să fie supuși unei examinări intense înainte și după acordarea licenței. Vor fi necesare date suplimentare pentru a satisface cerințele autorităților de reglementare americane și europene, dar acești agenți ar putea avea un rol de jucat în tratamentul infecțiilor MDR, în cazul în care agenții existenți sunt nepotriviți.

În conformitate cu conceptul de cicluri și amestecuri antimicrobiene, farmaciștii clinicieni trebuie să fie conștienți de valoarea pe care o pot avea antimicrobienele mai vechi în tratamentul infecțiilor MDR și ca componente ale regimurilor compatibile cu OPAT: acestea sunt discutate în această secțiune. În plus, este probabil ca utilizarea antimicrobienelor orale cu biodisponibilitate ridicată să crească, având în vedere datele preliminare din OVIVA – un RCT multicentric care compară eficacitatea antimicrobienelor orale față de cele intravenoase în cazul adulților cu infecții asociate oaselor, articulațiilor sau metalurgiei ortopedice
. Primele date din acest studiu indică o non-inferioritate a agenților orali în acest context. Cu toate acestea, este foarte important să se recunoască eterogenitatea populației studiului OVIVA, care încorporează un spectru divers de caracteristici demografice, de tip de infecție și microbiologice. Prin urmare, analiza subgrupurilor va fi crucială pentru a înțelege managementul optim la nivelul fiecărui pacient în parte, iar în prezent nu se pot trage concluzii ferme. Este deosebit de important de remarcat faptul că testarea susceptibilității este esențială pentru a ghida terapia orală în acest context. Stafilococii, în special, sunt susceptibili în mod variabil la agenții orali, cu niveluri ridicate de eterogenitate între izolate
. Clindamicina, doxiciclina și trimetoprimul-sulfametoxazol (co-trimoxazol) posedă o bună eficacitate împotriva tulpinilor sensibile de stafilococi, inclusiv MRSA și stafilococii coagulazo-negativi. Acești agenți sunt foarte biodisponibili pe cale orală și, în cazul unei utilizări prelungite, pătrund bine în piele și în țesuturile musculo-scheletice (MSK)
. În mod similar, acidul fusidic oral (fusidat de sodiu) și rifampicina pot fi utile pentru tratamentul adjuvant al infecțiilor stafilococice MSK profunde, inclusiv MRSA. Niciunul dintre agenți nu ar trebui să fie folosit vreodată ca monoterapie; rezistența apare ușor, chiar și în timpul tratamentului,

. Rifampicina poate fi, de asemenea, utilă pentru prevenirea formării biofilmului la pacienții cu proteze infectate sau pentru prevenirea colonizării la pacienții bacteriemici cu dispozitive permanente (de exemplu, stimulatoare cardiace permanente sau valve cardiace protetice),

. Monitorizarea regulată a testelor funcției hepatice este esențială, deoarece hepatita indusă de medicamente este relativ frecventă și poate pune în pericol viața. Fosfomicina (FOS), un agent sintetizat pentru prima dată în 1969, a fost anterior disponibil în Marea Britanie numai ca preparat oral fără licență pentru tratamentul infecțiilor necomplicate ale tractului urinar (ITU)
. În era creșterii AMR, FOS IV a primit recent o licență europeană pentru tratamentul unei game largi de infecții profunde, inclusiv bacteriemie, osteomielită și meningită. Într-adevăr, apar date privind utilizarea sa cu succes într-o gamă diversă de infecții grave,

. FOS inhibă enzima bacteriană, UDP-N -acetilglucozamina-3-enolpiruviltransferaza (MurA), implicată în sinteza componentelor peretelui celular peptidoglicanic atât la organismele Gram-pozitive, cât și la cele Gram-negative
. În consecință, FOS posedă o activitate bactericidă cu spectru larg, inclusiv o anumită activitate împotriva Pseudomonas aeruginosa. Acest mod unic de acțiune face din FOS o opțiune potențială pentru tratamentul infecțiilor cauzate de organisme Gram-pozitive MDR, inclusiv MRSA și VRE. În general, se consideră că FOS posedă o barieră scăzută pentru dezvoltarea rezistenței, tulpinile mutante dezvoltându-se cu ușurință in vitro

; într-o măsură mai mică, acest lucru se poate întâmpla in vivo chiar și în timpul dozelor terapeutice,

. Acest lucru poate fi eludat într-o anumită măsură prin utilizarea FOS în combinație cu alți agenți, cum ar fi DAPT
. Având în vedere predispoziția sa ridicată la rezistență și activitatea unică împotriva organismelor foarte rezistente, FOS ar trebui să fie rezervat ca medicament de ultimă instanță atunci când alți agenți sunt contraindicați din cauza rezistenței sau a alergiilor. În timp ce preparatul oral (fosfomicina trometamol) este acum, de asemenea, autorizat în UE, acesta are o eficacitate nedovedită în afara indicației de infecție urinară necomplicată și, prin urmare, nu ar trebui utilizat în cazul infecțiilor complexe sau ca agent oral de reducere treptată după tratamentul intravenos. TIGE, un analog semisintetic al tetraciclinei, are activitate împotriva MRSA și VRE și deține în prezent o licență UE pentru tratamentul SSTI complicate și al infecțiilor intraabdominale. TIGE este bacteriostatic și, prin urmare, este mai puțin potrivit pentru tratamentul bacteriemiei în cazul în care este de dorit o distrugere rapidă a bacteriilor. Administrat în mod normal ca o doză de încărcare IV de 100 mg, urmată de 50 mg de două ori pe zi, TIGE poate fi o opțiune de tratament utilă pentru gestionarea OPAT a pacienților cu organisme cauzate de organisme MDR sau în cazul în care alergia la β-lactame împiedică utilizarea agenților de primă linie. Datele emergente sugerează că un regim o dată pe zi (la doza de 100 mg) pare a fi fezabil și bine tolerat și poate fi avantajos pentru administrarea OPAT
.

Paradigma practicii infecțiilor clinice, din care tratamentul infecțiilor cauzate de organisme Gram-pozitive este doar o componentă, este susceptibilă de a se schimba în era utilizării crescânde a OPAT, împreună cu problema majoră a AMR. Farmaciștii sunt susceptibili de a juca un rol semnificativ în utilizarea și furnizarea sigură și eficientă a terapiei antiinfecțioase prin intermediul unei abordări în echipă multidisciplinară. Împreună, va fi esențial ca farmaciștii clinicieni să mențină și să impulsioneze o conștientizare a principiilor de administrare antimicrobiană și a importanței implicării echipei de specialiști în infecții în îngrijirea pacienților complexi.