Toate motivele pentru a întrerupe administrarea litiului
Litiul este terapia standard de aur pentru tulburarea bipolară, tratând mania acută și depresia, prevenind recurența episoadelor și reducând riscul de suicid (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Din cauza poverii efectelor secundare, a ferestrei terapeutice înguste și a unei farmacopee din ce în ce mai mari, există situații clinice în care litiul nu mai este un tratament de primă linie și/sau când toxicitatea necesită întreruperea tratamentului (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Litiul are un efect acut (diabet insipid nephrogenic) și cronic (fibroză interstițială, glomeruloscleroză segmentară și/sau modificări tubulointerstițiale asociate cu insuficiența renală) asupra rinichiului (Baig și colab. ; Bassilios și colab. ; Grunfeld și Rossier ). Litiul interferează cu metabolismul tiroidian și crește incidența hipotiroidismului manifest și subclinic și poate provoca hiperparatiroidism cu o incidență ridicată a bolii multiglandulare (Hundley și colab. ; Kleiner și colab. ). Toxicitatea renală, tiroidiană și paratiroidiană legată de tratamentul pe termen lung contribuie adesea la întreruperea tratamentului (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Noi raportăm un caz de tulburare bipolară cu răspuns la litiu și raportul risc/beneficiu al stabilității permanente a dispoziției față de toxicitatea organelor terminale.
Doamna D este o femeie de 60 de ani cu tulburare bipolară I. Evoluția ei timpurie a bolii a fost caracterizată de două spitalizări în 1982 pentru depresie majoră. Singura ei spitalizare pentru manie euforică a fost în 1983, moment în care s-a început administrarea de litiu. După ce s-a obținut stabilitatea dispoziției, medicația a fost întreruptă, cu reapariția depresiei majore câteva luni mai târziu. Reîncepând litiul, ea a observat o îmbunătățire a dispoziției, a menținut litiul 1.200 mg timp de încă 3 ani (1985 – 1988) înainte de a întrerupe medicamentul. Pentru o depresie postpartum din 1996 care nu a răspuns la divalproex sodic, a revenit la litiu și a obținut din nou stabilitate a dispoziției (1997 – 2001). Nu existau antecedente familiale de tulburare bipolară sau de utilizare anterioară a litiului.
În august 2001, a fost diagnosticată cu un mixofibrosarcom retroperitoneal cu afectare renală și a fost supusă unei nefrectomii drepte. Ajustarea dozei sale de litiu a fost făcută pentru a menține nivelurile la 0,6 până la 0,8 mmol/L. Cu toate acestea, creatinina sa serică a început să crească încet, cu un vârf de 1,5 mg/dL 10 ani mai târziu, în 2011. Bilanțul de diagnostic a inclus un clearance al creatininei (42 ml/min) și o tomografie computerizată care a identificat chisturi mici. A fost diagnosticată insuficiență renală cronică în stadiul 3 și nefrită interstițială cronică a rinichiului ei solitar stâng și, după aproape 15 ani de tratament non-continuu cu litiu (trei perioade de probă), medicamentul a fost întrerupt.
În termen de 1 săptămână de la începerea tratamentului cu carbamazepină, a dezvoltat o erupție cutanată vaginală și perineală severă. Medicamentul a fost întrerupt, iar tratamentul a fost schimbat cu risperidona de întreținere 1 mg. După 5 luni de tratament, au apărut simptome de depresie majoră. A fost ajustată la o doză de quetiapină de 100 mg, dar s-a plâns de sedare excesivă și de agravarea depresiei. În 2011, a fost reintrodus litiul, care se menține și în prezent, cu o doză de 300 până la 450 mg, menținând nivelurile între 0,4 și 0,6 mmol/L. S-a luat în considerare un studiu cu lamotrigină, dar a refuzat din cauza reacției adverse anterioare a altor anticonvulsivante și a insistenței sale de a reveni la litiu, pe care l-a găsit util.
De-a lungul timpului, rata de filtrare a creatininei/rata de filtrare glomerulară estimată a progresat de la 1,5/36 în 2009 la 1,8/29 în 2014. Din 2011, hormonul ei de stimulare a tiroidei a fluctuat între hipotiroidism subclinic (hormon de stimulare a tiroidei 6,8 mIU/L) și statusul de hipertiroidism subclinic tranzitoriu (0,01) postparatiroidectomie; ea nu a fost niciodată sub tratament de substituție cu levotiroxină pe termen lung. În 2012, a fost spitalizată pentru o durere abdominală bruscă secundară unui volvulus cecal care a fost rezolvat prin ileocecectomie. În timpul spitalizării, ea a dezvoltat hipernatremie asimptomatică, probabil secundară diabetului insipid nefrogen legat de terapia cu litiu. În 2013, a fost identificată o hipercalcemie ușoară, testele suplimentare relevând hiperparatiroidism primar; a fost întreruptă administrarea de supliment de calciu și a fost efectuată o paratiroidectomie parțială. Nivelurile ulterioare de calciu au rămas ușor ridicate, fără dovezi de urolitiază metabolică sau chirurgicală activă.
Discuție
Rămâne un grup de pacienți tratați cu litiu care au menținut decenii de stabilitate a dispoziției și care, atunci când medicamentul este întrerupt din cauza toxicității efectelor secundare, dezvoltă o destabilizare semnificativă a dispoziției. Riscul/beneficiul toxicității organelor terminale/stabilității dispoziției trebuie evaluat în fiecare caz în parte. Până la 40% dintre pacienții care au primit litiu pe termen lung au prezentat diabet insipid nefrogen; în timp ce riscul de insuficiență renală în stadiu terminal este mai mare decât la martorii sănătoși, riscul absolut este scăzut, aproximativ 0,5% (Baig et al. ; McKnight et al. ). Beneficiul întreruperii tratamentului cu litiu odată ce rinichiul începe să cedeze este o decizie controversată. Nu există orientări clare cu privire la momentul și modul de întrerupere a prescripției. Deși nu în acest caz, efectul renal benefic al întreruperii litiului este observat în principal la pacienții cu boală renală cronică moderată (clearance-ul creatininei >40 ml/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Mai mult, cercetări recente dintr-un registru renal suedez sugerează că principii de tratament mai moderne de menținere a litiului (de exemplu, niveluri serice de 0,5 până la 0,8 mmol/L față de 0,8 până la 1,2 mmol/L, monitorizarea regulată și frecventă a funcției renale) ar fi putut reduce acest eveniment renal asociat litiului (Aiff et al. ). Rata hipotiroidismului și a hiperparatiroidismului primar este crescută de șase și, respectiv, de zece ori, în legătură cu tratamentul cu litiu (McKnight et al. ). Nu există recomandări clare cu privire la pragul de inițiere a suplimentării tiroidei la pacienții tratați cu litiu cu hipotiroidism subclinic. Cu toate acestea, este din ce în ce mai mult recunoscut faptul că modificarea subtilă a hormonului de stimulare a tiroidei și a tiroxinei libere este asociată cu ciclurile rapide și cu recurența depresiei bipolare (Frye et al. ; Frye et al. ). Litiul poate fi asociat cu hipercalcemia mai frecvent decât cu hiperparatiroidismul (Lally et al. ) și poate exacerba hiperparatiroidismul preexistent, crescând rata de boală multiglandulară; paratiroidectomia subtotală, excizia intraoperatorie ghidată de determinarea intraoperatorie a hormonului paratiroidian sau utilizarea calcimimeticelor sunt opțiunile de tratament propuse (Szalat et al. ). În acest caz, după paratiroidectomia subtotală, nivelul calciului seric a rămas ridicat (hormon paratiroidian normal), ceea ce nu reprezintă răspunsul obișnuit în cazurile legate de litiu. În prezentarea finală a toxicității legate de litiu, este important să se facă diferența între efectele secundare datorate utilizării necorespunzătoare a medicamentului (atât din punct de vedere al supradozajului, cât și al deshidratării) și evoluția practică a monitorizării tratamentului de întreținere cu litiu (Aiff et al. ). Evaluarea clinică pentru adecvarea selecției tratamentului cu litiu (de exemplu, predictorii de răspuns) și monitorizarea clinică atentă pot diminua raportul risc/beneficiu.
Concluzie
Decizia pacientei de a reveni întotdeauna la litiu s-a bazat pe recunoașterea stabilizării superioare a dispoziției față de alte tratamente, pe sprijinul și validarea din partea familiei sale în ceea ce privește beneficiul tratamentului cu litiu și pe accesul la o monitorizare medicală atentă. Răspunsul ei la evoluția bolii cu litiu a fost remarcabil din mai multe motive. În primul rând, ea a avut predictori clari de răspuns (de exemplu, starea de spirit euforică, absența abuzului de substanțe, ciclul non-rapid), cu dovezi de întrerupere a tratamentului de trei ori cu recurență a episodului depresiv și, mai ales, cu o boală care a răspuns din nou la reintroducerea litiului. În al doilea rând, pacientul a avut fie o tolerabilitate scăzută (quetiapină), fie o reacție alergică adversă (carbamazepină), fie un non-răspuns (risperidonă, divalproex sodic) la alte opțiuni de tratament. Tratamentul multidisciplinar al pacientei, inclusiv echipele de psihiatrie și nefrologie, a încercat să utilizeze alte stabilizatoare ale dispoziției care ar putea să o ajute să își stabilizeze starea de spirit și să nu îi deterioreze sănătatea fizică, dar toate celelalte tratamente au eșuat din cauza lipsei de eficacitate sau a tolerabilității slabe. În ciuda poverii bolii sale medicale (status postnefrectomie, insuficiență renală în stadiul 3, diabet insipid nefrogenic, status postrezecție hiperparatiroidiană cu hipercalcemie persistentă, antecedente de hipotiroidism subclinic și hipertiroidism), litiul a continuat să fie stabilizatorul ei de întreținere a dispoziției. Pacienta a avut toate motivele să întrerupă administrarea litiului, dar, în opinia ei, ghidată de furnizorii săi de servicii medicale, litiul a oferit cea mai bună stabilizare a dispoziției pentru gestionarea tulburării bipolare.
.