Övervakning av återkommande sköldkörtelcancer
Alan N. Peiris, MD talade med ONCOLOGY om riktlinjer och strategier för behandling av patienter som har haft sköldkörtelcancer.
Q: Kan du först tala om vikten av att övervaka återfall i sköldkörtelcancer hos de patienter som tidigare har diagnostiserats och behandlats för sköldkörtelcancer?
Dr Peiris: Jag tror att det är viktigt att övervaka återfall. För att sätta detta i ett sammanhang bör vi nog säga att det finns många olika typer av sköldkörtelcancer. Vissa av dessa hanteras mer av onkologer. Till exempel hamnar patienter med lymfom i allmänhet hos onkologer. Medan de flesta patienter med andra typer av sköldkörtelcancer – i alla fall de vanligaste – kommer till endokrinologen.
Monitorering är ett stort ämne, så jag kommer att fokusera mina kommentarer på differentierad sköldkörtelcancer, nämligen papillär sköldkörtelcancer och follikulär sköldkörtelcancer. De är med andra ord cancerartade men bearbetar fortfarande jod på något liknande sätt som normal sköldkörtelvävnad. Dessa differentierade sköldkörtelcancerformer står för den stora majoriteten av sköldkörtelcancer, upp till kanske 70-80 procent, så övervakning kommer ofta upp i samband med dem. Det är mycket viktigt för patienter och läkare att tänka på övervakning. Vi kan alltid prata om vad som kommer att komma i framtiden, men för närvarande följer vi efter ingreppet dessa patienter noggrant med blodprov, thyroglobulinmätningar och överväger sedan avbildningstekniker.
Ett område med kontroverser kommer från det faktum att de flesta av dessa differentierade sköldkörtelcancrar har riktigt goda resultat. Ibland har det varit svårt att validera de vetenskapliga data som stöder vissa tillvägagångssätt eftersom människor i allmänhet klarar sig bra med dessa differentierade sköldkörtelcancerformer och detta spiller över på övervakningen.
Metoden för övervakning beror på typen av sköldkörtelcancer och stadieindelningen. Det är svårt att vara mycket specifik utan att ha mer detaljerad information. Jag skulle säga att alla med sköldkörtelcancer bör ha någon grad av övervakning.
The American Cancer Society uppskattar att det under 2019 kommer att finnas 52 070 nya fall av sköldkörtelcancer och cirka 2 170 dödsfall till följd av sköldkörtelcancer. Kvinnor löper större risk att drabbas av sköldkörtelcancer. Det är den cancer som ökar snabbast i USA, till stor del på grund av ökad avbildning.
Det finns flera former av sköldkörtelcancer. Dessutom kan sällan andra maligniteter metastasera till sköldkörteln, så kallad sekundär involvering av sköldkörteln. I den här kommentaren har vi valt att fokusera på de vanligaste cancerformerna i sköldkörteln. Dessa vanligare primära (som har sitt ursprung i sköldkörteln) former av sköldkörtelcancer är differentierade i celltyp och har i allmänhet en god prognos. De mindre vanliga formerna såsom anaplastisk sköldkörtelcancer är dock odifferentierade och kan leda till en snabb död. Behandlingarna varierar beroende på vilken typ av sköldkörtelcancer det rör sig om. Papillär sköldkörtelcancer tillsammans med follikulär sköldkörtelcancer står för de flesta sköldkörtelcancerformer. Dessa differentierade sköldkörtelcancerformer behandlas i allmänhet inledningsvis med kirurgi. Operationens omfattning beror på lesionens storlek och tecken på inblandning av angränsande vävnader. Operationen kan följas av radioaktivt jod för att förstöra den kvarvarande eller kvarvarande sköldkörtelvävnaden. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) övervakas också eftersom ett undertryckt TSH är att föredra och tros göra återfall av differentierad sköldkörtelcancer mindre sannolikt. Ett ihållande högt TSH kan potentiellt öka risken för återfall av differentierad sköldkörtelcancer. Det är viktigt att övervaka återfall särskilt under de första fem åren; återfall kan dock sällan inträffa många år senare.
Q: Vilka är de nuvarande rutinmässiga sätten att övervaka återfall av sköldkörtelcancer? Vilken övervakning är lämplig för varje subtyp?
Dr Peiris: Det är bra att fokusera på differentierad sköldkörtelcancer eftersom den utgör den största delen av sköldkörtelcancer. När det gäller den vanligaste formen av sköldkörtelcancer bör vi komma ihåg att vi gör det på ett par olika sätt. Vi tittar på thyroglobulinmätningar och antithyroglobulinantikroppsmätningar som en blodmarkör. Sedan gör vi avbildningar, vanligtvis ett ultraljud från halsen, för att se till att det inte finns något återfall vare sig i sköldkörtelbädden eller i lymfkörtlarna. De flesta återfall tenderar att dyka upp i huvud- och halsområdet.
För de vanligaste differentierade sköldkörtelcancerformerna (papillär och follikulär) sker övervakningen genom avbildning, inklusive ultraljudsundersökningar av halsen. Misstänkta ultraljudsfynd kan utvärderas ytterligare med hjälp av finnålsaspiration, där nålens tvättvätska också testas för thyroglobulin. Andra avbildningsmetoder kan omfatta nuklearmedicinsk undersökning av hela kroppen med radioaktivt jod, men ibland används CT eller MRT. Ibland förlorar dessa differentierade sköldkörtelcancrar, som vanligen är jodavid precis som normal sköldkörtelvävnad, den förmågan, vilket i allmänhet inte är ett gynnsamt tecken. I dessa situationer kan avbildning med positronemissionstomografi (PET) vara lämplig. Vid differentierad sköldkörtelcancer övervakar vi också serumthyroglobulin.
Q: Finns det andra tester som bör göras parallellt med thyroglobulinnivåerna i blodet?
Dr. Peiris: Visst, ja. När det gäller differentierad sköldkörtelcancer övervakar vi med hjälp av ett sköldkörtelfunktionstest eftersom dessa patienter normalt får tyroxinersättning eftersom de antingen har fått sin sköldkörtelcancer borttagen eller fått radioaktivt jod. Vi övervakar sköldkörtelfunktionen för att se till att TSH, som är ett hormon som frisätts från hypofysen, hålls relativt undertryckt så att det inte stimulerar tillväxt av sköldkörteln. Vi övervakar också thyroglobulinet med antikroppar och bildbehandling, vars frekvens verkligen beror på den enskilda patienten. Avbildningen kan vara ultraljud, vilket är en mycket enkel sak att göra. Ibland (men sällan) omfattar avbildningen datortomografi, MRT eller nuklearmedicinska undersökningar. Det är viktigt att komma ihåg att dessa cancerformer bearbetar jod, så vi kan använda radioaktivt jod inte bara för att avbilda dessa cancerformer utan också för att behandla dem eftersom de förstörs av radioaktivt jod. I vissa situationer reagerar dessa cancerformer till en början på radioaktivt jod, men senare reagerar de inte längre på radioaktivt jod. Då kan vi använda oss av andra avbildningsmetoder, t.ex. PET-CT-undersökningar.
Q: Finns det ytterligare sätt att upptäcka återfall i sköldkörtelcancer som för närvarande håller på att utvecklas?
Dr Peiris: Det finns flera. Jag vill också säga att även om vi är mycket beroende av thyroglobulinmätningar och avbildningar bör man alltid komma ihåg att det är en gammal tradition att undersöka patienten och att detta inte bör nedprioriteras. Alla laboratorie- och röntgenresultat bör sättas i samband med att man talar med sina patienter och undersöker dem. När det gäller frågan om nya markörer har vi lärt oss mycket under de senaste åren. Vi vet att sköldkörtelcancer upptäcks mycket oftare nu, och vi har också lärt oss att vi kan ha varit alltför aggressiva i behandlingen av vissa former av differentierad sköldkörtelcancer. Hela syftet är att identifiera personer som har högre sannolikhet för återfall. Det är där insatserna fokuseras eftersom det är tydligt att vissa patienter har större risk att inte bara utveckla differentierad sköldkörtelcancer utan även återfall.
Markörer, om de kan ge synergieffekter till de nuvarande testerna, är en mycket spännande potentiell framtida utveckling. Det finns mycket där, men dessa tester har inte validerats fullt ut. Man tittar på protein, mikroRNA och nukleinsyra som markörer som kan ge viss nytta för att plocka upp återfall. Vi har tittat på att använda ultraljud på olika sätt. Ultraljud har använts tillsammans med en teknik som kallas elastografi för att upptäcka fibros i levern och bröstavvikelser. Forskare tittar på den metoden för att upptäcka involvering av livmoderhalsens lymfkörtlar. Cervikala lymfkörtlar finns hos alla och de blir ofta större vid till exempel en luftvägsinfektion. Vi måste alltid stanna upp och fundera på om denna förstoring är tillfällig och relaterad till en infektion eller om den kan innebära att sköldkörtelcancer återkommer. Tidigare har vi ibland haft behov av att ta prov på dessa lymfkörtlar genom finnålsaspiration och mäta thyroglobulin i lymfkörtlarna eftersom normala lymfkörtlar inte ska ha thyroglobulin. Thyroglobulin är begränsat till sköldkörteln och sköldkörtelcancer. Vi tittar också på genetiska studier för att identifiera mutationer som BRAF-mutationen, som kan hjälpa till att riskstratifiera papillär sköldkörtelcancer.
En massa olika metoder och tekniker undersöks, men jag är inte säker på att de är redo för primetime eftersom de behöver ytterligare arbete. Men det är verkligen en välkommen möjlighet att förbättra övervakningen av patienter. Hela syftet med övervakningen bygger på en individualiserad riskbedömning. För närvarande kan vi behöva hjälp med nyare teknik, men det är viktigt att inse att alla inte får samma riskbedömning. Därför är det upp till de enskilda klinikerna att bedöma alla data och bestämma denna risk och sedan bestämma hur frekvent övervakning bör vara.
Nya markörer som cirkulerande mikroRNA och nukleinsyror kan ersätta thyroglobulin eller ha möjlighet att ge ytterligare tester för att bekräfta sannolikheten för återfall. De måste dock standardiseras efter validering. Förhöjt förhållande mellan neutrofiler och lymfocyter korrelerar med tumörstorlek och extrathyroidal utbredning. Elastografi, som används vid lever- och bröstsjukdomar, kan ge bättre ultraljudsdetektion av avvikelser i lymfkörtlar. Identifiering av BRAF-mutationer kan bidra till riskstratifiering av papillär sköldkörtelcancer. Även en minskad telomerlängd hos leukocyter kan identifiera personer med hög risk för papillär sköldkörtelcancer.
Q: Slutligen, när det gäller övervakning av återfall, kan du kortfattat belysa framstegen när det gäller behandling och diagnos? Vilka är utsikterna för patienter som behandlas för sköldkörtelcancer?
Dr. Peiris: Den här diskussionen har främst fokuserat på differentierad sköldkörtelcancer, som i grunden är papillära och follikulära varianter. Jag bör påpeka att det finns några mycket aggressiva typer som anaplastisk sköldkörtelcancer där patienten vanligtvis är död inom sex månader. Mina kommentarer gäller inte den typen av cancer. Det finns ett talesätt inom endokrinologin som säger att om du måste ha cancer, ha en hudcancer eller en differentierad sköldkörtelcancer eftersom många av dessa patienter lever en full och obegränsad livslängd. Differentierad sköldkörtelcancer har mycket, mycket goda utsikter. Patienterna kan behandlas med kirurgi, radioaktivt jod och mycket sällan med extern strålning. En ny serie läkemedel är på väg ut som kallas tyrosinkinashämmare. Och forskarna arbetar på nyare läkemedel som kan hjälpa. Den traditionella metoden har varit kirurgi och radioaktivt jod, och som jag tidigare nämnde finns det en samsyn om att man kanske gav för mycket behandling tidigare och att vi inte behövde vara så aggressiva som vi var när det gällde behandling av tidig, begränsad papillär sköldkörtelcancer. Många av mina patienter har en normal livslängd och de klarar sig riktigt bra.
Nyckelfråga
Du och dina kollegor skrev nyligen om övervakning genom att spåra thyroglobulinnivåerna i blodet. Kan du tala om denna biomarkörs biologi och hur ofta den bör kontrolleras hos patienterna?
Dr Peiris: Thyroglobulin finns i den normala sköldkörteln och frisätts i blodet. Differentierade sköldkörtelcancerformer har också förmågan att producera detta. I idealfallet, när patienten har genomgått ett ingrepp för papillär eller follikulär sköldkörtelcancer, bör thyroglobulinnivån vara riktigt låg eftersom det inte finns någon sköldkörtelvävnad kvar, eftersom patienten har genomgått en operation och/eller radioaktivt jod. Cancern finns i princip inte längre kvar. Om vi ser en thyroglobulinnivå säger det oss att det finns lite normal sköldkörtelvävnad eller sköldkörtelcancer. Och om nivån började vara låg och sedan börjar öka är det oroväckande eftersom nivån borde vara mycket, mycket låg.
Vi har ett par olika sätt att se på detta. Vi mäter nivåerna av tyroglobulin i blodet med hjälp av immunoassays. Thyroglobulinnivåerna ska alltid mätas med antithyroglobulinantikroppen, för om man har proteiner eller antikroppar som binder thyroglobulin kan man få missvisande resultat. Hur ofta vi gör detta beror verkligen på patientens sammanhang. Om någon är mycket stabil, om cancerns resektionsmarginaler är fria och klara, om stadieindelningen är lämplig och patienten har positiva prognosfaktorer, kanske vi inte gör övervakningen och testerna lika ofta. Om vi å andra sidan träffar en patient, undersöker honom eller henne och hittar en lymfkörtel, måste vi göra det oftare. Jag vill betona att den största tjänsten vi kan göra våra patienter med sköldkörtelcancer är att sätta deras tillstånd i ett sammanhang. Med andra ord kommer inte alla att få samma behandling och det är så det ska vara. Vissa människor kommer att ha högre risk och behöver mer frekvent övervakning, och andra människor kommer att ha mycket låg risk och deras övervakningsintervall kommer att vara mycket längre.
Thyroglobulin produceras av normal sköldkörtelvävnad och differentierad sköldkörtelcancer och mäts i blodet. Thyroglobulinmätning är mest användbar om den görs när TSH är högt. Ett högt TSH ses efter avlägsnande av sköldkörteln om tyroxinersättningen inte är tillräcklig eller efter injektion av biosyntetiskt TSH. Om thyroglobulinnivåerna är låga även i närvaro av stimulering genom ett förhöjt TSH är detta mycket betryggande och tyder på avsaknad av återfall i papillär och follikulär sköldkörtelcancer (differentierad sköldkörtelcancer). Nyare känsliga thyroglobulinanalyser kan påvisa mycket lägre nivåer av serumthyroglobulin och ge liknande information som de värden som tidigare gjorts genom TSH-stimulering. En stigande nivå av serumthyroglobulin kan tyda på ett återfall, även om avbildningen är negativ. Flera steg kan inträffa samtidigt i övervakningen av återfall i differentierad sköldkörtelcancer. Dessa steg omfattar bildundersökningar och blodundersökningar. För att fullt ut kunna bedöma betydelsen av serumthyroglobulin begärs samtidigt antithyroglobulinantikroppar. Förekomsten av tyroglobulinantikroppar kan förvirra uppskattningarna av tyroglobulin. I sällsynta fall kan en stigande titer av antithyroglobulinantikroppar tyda på ett återfall av differentierad sköldkörtelcancer. Testfrekvensen beror på den enskilda patienten och kan variera mellan flera månader och sex månader eller till och med längre. Periodisk riskbedömning kan göra det möjligt att ändra en patients status till högre eller lägre risk.
Finansiellt avslöjande: Dr Peiris har inga betydande ekonomiska intressen eller andra förbindelser med tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.
PERSPECTIV
En ökande incidens kräver mer forskning
Nazanene Esfandiari, MD
Det har skett en ökning av incidensen av sköldkörtelcancer under de senaste 30 åren, särskilt när det gäller små sköldkörtelcancer. Trots ökningen av antalet nydiagnostiserade sköldkörtelcancer har dödligheten varit relativt stabil. Den ökande incidensen av sköldkörtelcancer i USA beror främst på ökad upptäckt av mindre papillära cancerformer; med tumörstorlek ≤ 2 cm. Tre fjärdedelar av alla diagnoser av sköldkörtelcancer drabbar kvinnor. Majoriteten av patienterna med differentierad sköldkörtelcancer (DTC) har god prognos. Baserat på 2016 års riktlinjer från American Thyroid Association för DTC bör risken för återfall kategoriseras som lågriskgrupp, intermediär riskgrupp och högriskgrupp, utöver American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumör-, nod- och metastasstadium (TNM). Hos patienter med DTC med låg risk är risken för återfall ett kontinuum där återfall förekommer i 1-5 % och den 10-åriga sjukdomsspecifika överlevnaden är 95-100 %. De flesta av dessa patienter skulle klassificeras som stadium I eller II. Under de senaste åren har det traditionella paradigmet ”en storlek passar alla” ändrats till en mer individualiserad riskbedömning. Enligt flera publicerade studier gynnas lågriskgruppen inte av behandling med radioaktivt jod (RAI). Däremot är RAI-behandling indicerad hos patienter med fjärrmetastaser och bevis på jodavid sjukdom på radiojodskanning. Vissa patienter i den intermediära riskgruppen kan behöva RAI-behandling.
Med den senaste tidens övergång till mindre intensiv behandling finns det ett behov av fler studier som fastställer optimal långtidsövervakning. Eftersom majoriteten av patienterna med DTC faller inom lågriskgruppen innebär uppföljande övervakning fysisk undersökning, ultraljud på halsen, TSH-nivå i serum, nivå av plasmatyroglobulin (Tg) och antikroppar mot plasmatyroglobulin. Vid uppföljning av patienter som genomgått total tyreoidektomi brukar en ökning av thyroglobulinnivåer eller thyroglobulinantikroppar utan ökning av thyroglobulinnivåer vara ett tecken på återfall av sköldkörtelcancer. Nyttan av thyroglobulinnivåerna efter lobektomi är dock fortfarande okänd. Halsultraljud är den första bildundersökningen för att screena för återfall efter total tyreoidektomi och den optimala frekvensen för halsultraljud efter lobectomi är också okänd. Radiojodskanning med radiojodbehandling kan vara indicerat hos vissa DTC-patienter efter total tyreoidektomi med stigande Tg-nivåer. Positronemissionstomografi (PET-skanning) kan upptäcka återfall hos patienter med negativ RAI-skanning och stigande Tg-nivåer. Ytterligare bilddiagnostik, t.ex. datortomografi av hals, bröstkorg och buk samt skelettscanning kan vara indicerat för fortsatt uppföljning av patienter med tecken på recidiv.
Hos patienter med tecken på tumörprogress och icke jodavida tumörer är kirurgi det enda botande alternativet. Vid multipla progressiva metastaser har dock den senaste tidens nya behandling med tyrosinkinashämmare visat sig lovande för behandling av progressiv sköldkörtelcancer. Dessa läkemedel är inte utan allvarliga biverkningar och bör rekommenderas efter noggrant övervägande. Ett annat alternativ är att skriva in dessa patienter i kliniska prövningar. Majoriteten av differentierad sköldkörtelcancer har dock god prognos och patienterna lever utan att ha mycket betydande sjuklighet relaterad till sin sköldkörtelcancer.
Finansiellt avslöjande: Författaren har inga betydande ekonomiska intressen i eller andra relationer med tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.