Antimikrobiella behandlingar för grampositiva infektioner

Antimikrobiella behandlingar för grampositiva infektioner

Introduktion

Gram-positiva organismer (inklusive bakterier av släktena Staphylococcus, Streptococcus och Enterococcus) är bland de vanligaste bakteriella orsakerna till kliniska infektioner. Detta beror främst på att de är förknippade med ett varierat spektrum av patologi, som sträcker sig från milda hud- och mjukdelsinfektioner (SSTI) till livshotande systemisk sepsis och hjärnhinneinflammation
. Även om det redan finns ett antal antimikrobiella medel för behandling av sådana sjukdomar har nya problem som antimikrobiell resistens (AMR) och innovationer inom hälso- och sjukvården skapat ett behov av antimikrobiella medel med nya aktivitetsspektrum och farmakokinetiska (PK) profiler.

Och även om den globala uppmärksamheten på senare tid har fokuserat på frågan om multiresistens (MDR) hos gramnegativa bakterier i synnerhet i detalj, så är grampositiv AMR också ett allvarligt problem
. Meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) är kanske det paradigmatiska exemplet och är av stor global betydelse som orsak till samhällsförvärvade och vårdrelaterade infektioner

. MRSA är en patogen som ger upphov till oro på grund av dess inneboende resistens mot nästan alla β-laktamantibiotika (dvs. penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer), med undantag för några av de nya cefalosporiner som diskuteras senare i denna översikt. Med tanke på den överlägsna jämförande effekten av första linjens β-laktamer vid stafylokockinfektioner, t.ex. flukloxacillin och cefazolin, är detta särskilt problematiskt i samband med allvarliga infektioner, för vilka användningen av andra linjens medel medför en bevisad förlust av överlevnadsförmåner,
,
,
,

. På samma sätt är glykopeptidresistenta enterokocker (GRE) erkända som nya patogener, särskilt hos patienter med nedsatt immunförsvar eller patienter på sjukhus, och har förknippats med utbrott på vårdinrättningar globalt,

.

Hanteringen av kliniska infektioner måste också beaktas mot bakgrund av det föränderliga landskapet för tillhandahållande av hälso- och sjukvård
. Nya tillvägagångssätt genomförs allt oftare globalt för att ge vård på slutenvårdsnivå till patienter i ambulerande miljöer, inklusive antimikrobiell behandling i öppen vård (OPAT). OPAT-metoden har visat sig vara effektiv vid många infektioner, inklusive allvarliga tillstånd som tidigare enbart behandlades på sjukhus

. Kostnadseffektiviteten för detta tillvägagångssätt har visats i en rad olika hälso- och sjukvårdssystem,
,

. Dessutom kan en OPAT-tjänst förbättra patientens autonomi genom att underlätta tidigare utskrivning och är som sådan förknippad med höga nivåer av patienttillfredsställelse
. För att kunna tillhandahålla OPAT har det funnits ett ökat intresse för utveckling av antimikrobiella läkemedel med doseringsregimer som är kompatibla med ambulation. Detta omfattar utveckling av nya medel med lämpliga PK-profiler, tillsammans med innovativa strategier för att administrera befintliga medel i öppenvården. Syftet med denna artikel är att gå igenom de bevis som ligger till grund för behandlingen av grampositiva infektioner, inklusive resistenta stammar. Effekten av OPAT-kompatibla regimer och administreringsstrategier beaktas också.

Källor och urvalskriterier

En fokuserad litteraturgenomgång av biomedicinska online-databaser (PUBMED, EMBASE och Cochrane Library) genomfördes, med beaktande av publicerade tidskriftsartiklar och konferensresuméer som är relevanta för varje ämnesrubrik. Citeringar som var tillgängliga via ovanstående källor den 26 juli 2017 eller tidigare beaktades för inkludering.

Glykopeptider

Glykopeptiderna, vankomycin (VANC) och teicoplanin (TEIC), är bakteriedödande antimikrobiella medel med aktivitet endast mot grampositiva bakterier. Deras gemensamma verkningsmekanism liknar den för β-laktamerna, förutom att deras verkan på cellväggssyntesen sker via en interaktion med D-alanyl-D-alanin (DADA)-delen av peptidoglykanprekursorer, vilket hämmar det tvärbindande stabiliseringssteget i bakteriecellväggsbildningen
. Alla hittills tillgängliga glykopeptider har försumbar oral biotillgänglighet och måste därför administreras parenteralt för behandling av systemiska infektioner – vanligtvis via intravenös (IV) väg. TEIC och de nyare lipofila glykopeptiderna har en ny roll när det gäller att ge OPAT; dessa kommer att stå i fokus i detta avsnitt.

TEIC är en starkt proteinbunden glykopeptid med en terminal halveringstid i storleksordningen 150 timmar
. I likhet med andra starkt proteinbundna läkemedel är laddning nödvändig för att uppnå ett snabbt steady-state i plasma: tolvtimmars dosering under tre till fem doser, följt av dosering en gång dagligen därefter rekommenderas vanligtvis
. Adekvat dosering är avgörande för TEIC:s effektivitet, särskilt vid djupgående eller svåra infektioner. Nuvarande riktlinjer rekommenderar nu doser på 12 mg/kg eftersom lägre doser har visat sig vara betydligt sämre än jämförelsemedlen vid djupt liggande eller komplexa infektioner, och är förknippade med misslyckande
. På grund av denna förändring av doseringsråden har Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) krävt att ytterligare säkerhetsövervakningsstudier ska genomföras och har gett status som svart triangel (â-¼) på alla TEIC-innehållande produkter som marknadsförs i europeiska länder
. TEIC tolereras i allmänhet väl med färre njur- eller infusionsrelaterade reaktioner än VANC, även om det måste erkännas att denna observation till stor del härrör från tidiga data och lägre doseringsregimer. Faktum är att förhöjda TEIC-nivåer kan förknippas med trötthet, och reversibel neutropeni har beskrivits vid långvarig användning
. Terapeutiska koncentrationer kan också uppnås med dosering tre gånger i veckan; framgångsrika resultat har rapporterats med denna regim för ett antal infektioner, inklusive MRSA-osteomyelit
. TEIC är inte aktivt för majoriteten av infektioner orsakade av GRE, med undantag för de som uttrycker TEIC-känsliga fenotyper, inklusive vanB och vanC
. En andel koagulasnegativa stafylokocker är också resistenta. En nära kontakt med en specialistläkare i infektionssjukdomar eller mikrobiologi rekommenderas starkt för att få råd om tolkningen av in vitro känslighetstester.

De nya lipoglykopeptiderna, oritavancin (ORI) och dalbavancin (DAL), är för närvarande licensierade i Europa endast för behandling av SSTI, medan telavancin (TELA) har en licens för behandling av sjukhusförvärvad/ventilatorförvärvad pneumoni (HAP/VAP). I Förenta staterna skiljer sig Food and Drug Administration (FDA) licens för TELA från den i det avseendet att det också är licensierat för behandling av SSTI. Alla dessa lipoglykopeptider innehåller ytterligare en lipofil sidokedja till den ursprungliga glykopeptidstrukturen, vilket tros ge ytterligare fördelar jämfört med TEIC och VANC på två sätt. För det första interagerar denna del nära med hydrofoba komponenter i det bakteriella plasmamembranets fosfolipiddubbelskikt, vilket gör att glykopeptidmolekylen förankras i membranet – i nära anslutning till peptidoglykanmålen
. Detta fenomen tros leda till överlägsen bakteriedödande aktivitet. För det andra ökar den lipofila karaktären hos dessa medel den cellulära penetrationen; i kombination med höga nivåer av plasmaproteinbindning tros detta förklara de betydligt längre biologiska halveringstiderna för dessa medel, särskilt i jämförelse med VANC.

ORI är licensierat (Orbactiv®; The Medicines Company, UK) i Europa och USA för akuta bakteriella SSTI hos vuxna patienter från de dubbelblinda randomiserade kontrollerade studierna SOLO I och II, som tyder på att ORI i engångsdos (1,2 g intravenös infusion) inte är bättre än en sju- till tio-dagars behandling med VANC två gånger om dagen för behandling av SSTI,

. Även om farhågor har väckts om risken för allvarliga biverkningar hos mottagliga patienter på grund av den betydande systemiska exponeringen efter en engångsdos, tyder dessa data på att ORI tolereras väl för denna indikation, med en biverkningsprofil som i stort sett inte skiljer sig från VANC,

. Schemat för engångsdosering saknar motstycke vid behandling av allvarliga infektioner och kan vara mycket fördelaktigt för patienter för vilka följsamhet eller insättande av intravenös kanyl kan vara mindre lämpligt
. ORI är också unik i sin klass för sin aktivitet mot GRE som uttrycker både vanA- och vanB-fenotyper, och kan därför vara ett nytt alternativ för behandling av komplexa GRE-associerade infektioner, inklusive endokardit
. DAL är licensierat (Xydalba®, Correvio UK Ltd) för administrering som en enda 1,5 g IV-dos eller som två doser (1 g och 500 mg) som administreras dag ett och åtta
; båda regimerna verkar ha likvärdig effekt för denna indikation
. Data från de dubbelblinda RCT:erna DISCOVER 1 och 2 tyder på att DAL inte var sämre än minst tre dagars IV VANC, antingen fortsatt eller följt av oralt linezolid (LZD) för att komplettera 10-14 dagars behandling av akuta bakteriella SSTI:er. Effektiviteten bibehölls hos patienter med MRSA,

. DAL är inaktivt för vanA GRE, men bibehåller aktivitet i fenotyperna vanB och vanC (VANC-resistens på låg nivå)
. Indikationerna för DAL kommer sannolikt att vara liknande som för ORI under överskådlig framtid med tanke på deras liknande PK-profiler och licensindikationer. TELA är licensierat (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) för behandling av HAP (inklusive VAP) som man vet (eller misstänker) orsakas av MRSA, i en daglig dos på 10 mg/kg
. I ATTAIN 1- och 2-studierna var TELA (i kombination med lämplig gramnegativ täckning vid behov) inte sämre än VANC hos patienter med HAP/VAP
. Oro för TELA:s nefrotoxicitet har dock framkommit i studiedata; patienter med nedsatt njurfunktion hade förhöjd överdödlighet i TELA-armen jämfört med VANC i en opublicerad post-hoc-analys
. Detta återspeglas i de europeiska och amerikanska licenserna, som utesluter användning hos dessa patienter. Det är tveksamt om detta har att göra med inneboende överdriven toxicitet eller om det bara återspeglar den betydande mängd data som talar för säkrare förskrivning av VANC hos sådana patienter. Med tanke på tillgången till billigare och potentiellt säkrare medel är det fortfarande oklart vilken roll TELA ska spela för sin godkända indikation. Ytterligare RCT-data kan vara till hjälp för att avgöra om detta medel har en terapeutisk nisch som inte på annat sätt uppfylls av andra antimikrobiella medel.

Daptomycin

Den cykliska lipopeptiden daptomycin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) har ett brett spektrum av aktivitet mot grampositiva bakterier, inklusive GRE och MRSA. Strukturellt består DAPT av en 13-ledig hydrofob polypeptid med en lipofil sidokedja
. Man tror att denna struktur ger en unik verkningsmekanism, även om den inte är helt klarlagd. Det föreslås att den lipofila delen går in i det bakteriella cellmembranet och oligomeriseras till porliknande strukturer genom vilka ett betydande utflöde av kaliumjoner sker
. Omedelbart stopp för DNA-, RNA- och proteinsyntesen sker nedströms från membrandepolariseringen, vilket resulterar i snabb bakteriell celldöd. Läkemedlet är starkt proteinbundet och har en biologisk halveringstid på omkring nio timmar hos patienter med normal njurfunktion, vilket är förenligt med dosering en gång dagligen. DAPT är licensierat i Europa och USA för behandling av SSTI (vid 4 mg/kg en gång dagligen) och högersidig infektiös endokardit (RIE) och/eller bakteriemi sekundärt till S. aureus (vid 6 mg/kg en gång dagligen). Behandling av luftvägsinfektioner är kontraindicerat med tanke på att DAPT binds och inaktiveras av pulmonalt surfaktant vilket resulterar i minimal penetration i lungparenkymet
. Resultaten från den första öppna studien som låg till grund för godkännandet av DAPT för RIE-indikationen innehöll otillräckliga data från patienter med vänstersidig (dvs. aortaklaffen eller mitralisklaffen) infektiös endokardit (LIE) som fick DAPT, med en trend mot negativa resultat i denna undergrupp
. Begränsade data tyder dock på att detta kan hänga samman med otillräcklig dosering vid LIE eftersom framgångsrika resultat har uppnåtts med högre doser i intervallet 10-12 mg/kg en gång dagligen
. Detta är kanske intuitivt med tanke på att DAPT uppvisar koncentrationsberoende bakteriedödande aktivitet men också är starkt proteinbundet, vilket resulterar i lägre nivåer av fritt, aktivt läkemedel vid lägre doser
. Den största negativa effekten av DAPT är dock dosberoende muskeltoxicitet. Asymtomatiska förhöjningar av kreatinkinas (CK), myalgi och, mer sällan, rhabdomyolys har rapporterats, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Regelbunden CK-övervakning, minst en gång i veckan, rekommenderas därför för patienter som får långtids-DAPT; patienterna ska rådas att omedelbart rapportera alla muskelrelaterade symtom. Samförskrivning med andra läkemedel som förknippas med myopati (inklusive statiner) bör undvikas. DAPT-resistens har rapporterats hos Gram-positiva cocci, men är för närvarande relativt ovanlig. Resistens har dock rapporterats under långvarig behandling av infektioner med hög mikrobiell belastning, t.ex. djupt liggande abscesser eller infektiös endokardit. De mekanismer som ligger till grund för DAPT-resistens är för närvarande dåligt kända, men orelaterade mutationer som till stor del är involverade i syntesen av cellväggsprekursorer har postulerats i ett antal grampositiva organismer, inklusive stafylokocker och enterokocker,

. Även om det är ett attraktivt alternativ för behandling av komplexa infektioner med OPAT en gång dagligen måste farmaceuterna se till att riskerna för myopati vägs mot de mycket reella riskerna för behandlingssvikt om DAPT underdoseras. Noggrann övervakning av lämpliga kliniska parametrar, tillsammans med ett noggrant patienturval, kommer sannolikt att vara avgörande för att säkerställa framgångsrika resultat i sådana fall.

Oxazolidinoner

Oxazolidinonerna (OXA) är den nyaste klassen av antimikrobiella medel som godkänts för användning hos människor. OXA:er har en bakteriostatisk aktivitet med brett spektrum, främst mot grampositiva bakterier, inklusive MRSA och vankomycinresistenta enterokocker (VRE). OXA tros avbryta bakteriell proteinsyntes genom att hämma bildandet av ”initieringskomplexet” – en sammansatt struktur bestående av de ribosomala ribonukleinsyra-underenheterna 30S och 50S (rRNA), transfer-RNA (tRNA) och messenger-RNA (mRNA). OXAs binder till 23S-delen av 50S rRNA-underenheten och hämmar därmed mRNA-translation i det tidigaste skedet
. Detta står i kontrast till andra medel med proteinsynteshämmande aktivitet (t.ex. makroliderna och linkosamiden clindamycin), som förhindrar förlängningen av den nascenta peptidkedjan
. Ett antal viktiga OXA-resistensmekanismer har hittills identifierats, varav den vanligaste är klasspecifik och involverar G2576T/U-mutationen i 23S rRNA-underenheten
. Den andra resistensmekanismen inbegriper den plasmidkodade cfr-genen, ett enzym med 23S rRNA-metyltransferasaktivitet, som ger en panresistent fenotyp som omfattar kloramfenikol, klindamycin och LZD
. På samma sätt har OXA-panresistens som förmedlas av den överförbara transportgenen optrA observerats i både humana och veterinära prover i hela Kina, inklusive från livsmedelsproducerande djur
. Med tanke på att plasmidöverföring mellan stammar är cfr och optrA kanske de mest oroande OXA-resistensmekanismerna som hittills observerats. OXA-resistens är dock fortfarande relativt ovanlig hos både stafylokocker och enterokocker, och deras unika verkningsmekanism bevarar aktiviteten i närvaro av mutationer som ger resistens mot andra proteinsynteshämmare.

LZD var den första OXA som fick europeisk produktlicens år 2000 för empirisk användning vid allvarlig lunginflammation och komplicerade SSTI:er, där alternativa medel är olämpliga. Det finns dock en omfattande erfarenhet som stöder användningen av LZD vid ben- och ledinfektioner, endokardit och bakterieemier trots vissa farhågor om användningen av ett bakteriostatiskt medel i sådana situationer,

. För GRE-associerade infektioner är LZD i själva verket vanligen förstahandsbehandling, oavsett infektionsplats eller svårighetsgrad. Till skillnad från den europeiska licensen har denna indikation återspeglats i FDA:s märkning från början
. På samma sätt erkänner FDA:s märkning också värdet av LZD för behandling av infektioner orsakade av MDR Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) och Streptococcus agalactiae (grupp B-streptokocker). Nyligen godkände europeiska och amerikanska tillsynsmyndigheter tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), en andra generationens OXA, för behandling av akuta hud- och hudstrukturinfektioner (SSSI) hos vuxna patienter. Data från ESTABLISH-1 och ESTABLISH-2, båda dubbelblinda RCT:er i fas III som visar att TZD inte är bättre än LZD för behandling av SSSI, låg till grund för licensbesluten,

. Det är viktigt att metodiken i dessa prövningar fastställde att en sexdagars behandling med TZD en gång dagligen var likvärdig med en tio dagars behandling med LZD två gånger dagligen för denna indikation – troligen på grund av en biologisk halveringstid som är ungefär dubbelt så lång som den för LZD
. I likhet med LZD finns TZD i både intravenösa och orala formuleringar och har en nästan total enteral biotillgänglighet. TZD kan också vara effektivt mot LZD-resistenta organismer, inklusive de som har cfr-genen
. Sammantaget kan TZD användas för kortvarig, ambulerande behandling av SSSI, särskilt hos patienter för vilka följsamhet eller användning av intravenös behandling kan vara problematisk. Kostnadskonsekvenserna av TZD är dock betydande, särskilt eftersom LZD nu finns tillgängligt som ett generiskt preparat i många delar av världen, inklusive Storbritannien. Följaktligen används LZD nu i stor utsträckning i brittiska OPAT-miljöer för ambulerande behandling av infektioner, inklusive SSTI, där intravenös behandling normalt skulle vara indicerad. Det krävs ytterligare uppgifter för att besvara frågan om överlägsenhet i denna klass av antimikrobiella medel, och det är troligt att användningen av TZD endast är giltig på grundval av enskilda tillstånd.

På grund av deras hämmande effekt på proteinsyntesen är OXA:erna särskilt användbara för att dämpa infektioner och parainfektiösa fenomen som orsakas av polypeptid-exotoxiner. Panton-Valentine Leukocidin (PVL) är ett mycket virulent exotoxin som produceras av vissa stammar av meticillinkänslig S. aureus (MSSA) och MRSA och som är förknippat med allvarliga SSTI, nekrotiserande lunginflammation och fulminant systemisk sepsis,

. LZD är bland de behandlingar som väljs vid svåra PVL-positiva MRSA-infektioner, vanligtvis i kombination med ett annat effektivt medel (dvs. en glykopeptid och/eller rifampicin), eftersom både öppen och inducerbar klindamycinresistens är relativt vanlig i denna situation
. På samma sätt kan LZD spela en viktig roll vid behandling av infektioner orsakade av toxigena stammar av Streptococcus pyogenes (grupp A-streptokocker; GAS), som är ansvariga för scharlakansfeber, nekrotiserande fasciit och systemisk sepsis
.

Trots de tydliga fördelar som erbjuds jämfört med andra medel kan biverkningsprofilen hos OXA:erna vara problematisk. De allvarligaste av dessa inkluderar myelosuppression och neurologisk toxicitet, inklusive allvarliga och ibland irreversibla, optiska och perifera neuropatier hos upp till 0,1 % av patienterna,

. Hypotesen är att sådana biverkningar är relaterade till en hämmande effekt på mitokondriell proteinsyntes på ett sätt som i stort sett liknar vissa nukleosidanaloger, såsom zidovudin (AZT) och stavudin (d4T), som används vid behandling av hiv-infektion
. OXA:s inverkan på benmärg och nervfunktion verkar vara kumulativ, även om allvarliga biverkningar efter minimal exponering har observerats. Därför avråds starkt från långvarig användning av LZD i mer än fyra veckor utan specialistövervakning
. De flesta internationella riktlinjer kräver veckovis kontroll av fullständigt blodstatus för alla patienter som får LZD och noggrann patientrådgivning om symtom och tecken på neurologisk dysfunktion. Prövningsdata tyder på att TZD kan erbjuda en mer gynnsam biverkningsprofil jämfört med LZD, men med tanke på behandlingsbegränsningen på sex dagar är det oklart om sådana resultat är giltiga i samband med långtidsbehandling

. Den andra frågan som ger anledning till oro är interaktionen mellan OXAs, vissa livsmedel och läkemedel. Både LZD och TZD har reversibel monoaminoxidashämmaraktivitet (rMAOI) och är därför generellt kontraindicerade för samtidig användning med sympatomimetiska eller serotonerga medel på grund av risken för hypertensiv kris eller serotonin (5-hydroxytryptamin)-syndrom, respektive
. På samma sätt undviks överdriven konsumtion av livsmedel och drycker med hög tyraminhalt (inklusive mogna ostar, lagrat kött, sojaprodukter och bryggd öl) bäst under en behandlingskur för att minska risken för hypertoni
. Apotekare kommer sannolikt att spela en viktig roll i rådgivningsprocessen för att se till att patienter som får dessa läkemedel är fullt medvetna om dessa viktiga interaktioner.

Nya cefalosporiner

Ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) och ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) är femte generationens cefalosporiner, som båda har ett unikt spektrum av bakteriedödande aktivitet bland β-laktamer. CTA och CBA binder med hög affinitet till de penicillinbindande proteinerna (PBP) 2A, 2X och 5 – de transpeptidaser som ger β-laktamresistens hos MRSA, penicillinresistenta pneumokocker respektive Enterococcus faecium,
,

. CTA är licensierat i Europa och USA för behandling av komplicerade SSTI och samhällsförvärvad lunginflammation (CAP) hos vuxna. Data från de dubbelblinda RCT:erna CANVAS 1 och 2 tydde på att CTA inte var bättre än VANC (plus aztreonam) för behandling av komplicerade SSSI i en modifierad mITT-analys (intention-to-treat),

. Överensstämmelse i fråga om effekt påvisades mellan mITT-populationen och den kliniskt utvärderingsbara populationen, vilket är ett lugnande resultat. Detta skedde trots förekomsten av MRSA i ungefär en tredjedel av patientkulturerna. Med tanke på den relativt dåliga effekten av jämförelsestemat (dvs. VANC) för behandling av komplicerad stafylokockinfektion är sådana resultat kanske inte förvånande. CTA kan dock spela en roll i behandlingen av MRSA-positiva SSTI för vilka VANC och andra medel är olämpliga eller ineffektiva. För CAP-indikationen fastställde FOCUS 1 och 2, båda dubbelblinda, placebokontrollerade RCT:er, att CTA inte var sämre än IV ceftriaxon (CRO) 1 g en gång dagligen för behandling av CAP i avsaknad av atypiska patogener,

. I den grova analysen av mITTE-populationen var dessutom botningsgraden för fall som var positiva för pneumokocker markant högre i CTA-armen (88,9 % jämfört med 66,7 %). Även om siffrorna är små och omöjliggör säkra slutsatser, beror detta möjligen på den överlägsna effekten av CTA för penicillinresistenta stammar. Det kan dock vara svårt att dra slutsatsen att det finns en allmän fördel i områden med lägre grad av pneumokockresistens, t.ex. i Storbritannien, och det kan vara så att det inte motiverar den extra kostnaden jämfört med standardbehandlingar i första linjen. Dessutom är det anmärkningsvärt att båda studierna använde en relativt låg dos av CRO i jämförelsearmen (1 g en gång dagligen). Pneumokocker med förhöjda minimala inhibitoriska koncentrationer (MIC) av penicillin kan behandlas framgångsrikt genom ökad exponering för β-laktamer, och det är därför oklart om CTA skulle ge liknande fördelar jämfört med större doser av CRO hos sådana patienter, vilket kan sägas vara i linje med klinisk standardpraxis
. Trots dessa reservationer kan CTA vara ett användbart räddningsmedel för de mest svårbehandlade infektionerna, med tidiga data som tyder på en potentiell adjuvant fördel vid recalcitrant MRSA-bakteriemi och MDR-enterokockinfektioner,

.

CBA har en paneuropeisk licens för empirisk behandling av CAP och HAP, med undantag av VAP
. Licensiering stöddes av data från två dubbelblinda, placebokontrollerade RCT:er, som tydde på att CBA inte var bättre än CRO±LZD (för CAP) och ceftazidim (CFZ) ± LZD (för HAP) i den kliniskt utvärderingsbara och mITTE-populationen,

. För CAP-studien var frekvenserna av MRSA och MDR-pneumokocker låga, vilket tyder på att det frivilliga adjuvantet LZD i jämförelsearmen var överflödigt i de flesta fall. Om den lokala epidemiologin är sådan att MRSA eller penicillinresistenta pneumokocker är ovanliga orsaker till CAP är CBA därför inte sämre än CRO, men om frekvenserna är högre återstår det att se om CBA ger en klinisk botningsfördel jämfört med CRO. Detta står i direkt kontrast till HAP-studien, där MRSA förekom hos cirka 10 % av studiepopulationen. Hos dessa patienter gav CBA ytterligare fördelar jämfört med jämförelsearmen när det gäller subjektiv klinisk förbättring vid den fjärde behandlingsdagen (94,7 % jämfört med 52,6 %; skillnad: 42,1 %; 95 % KI: 17,5-66,7). Det är möjligt att denna observation har att göra med CBA:s bakteriedödande egenskaper för MRSA – en patogen med hög virulens – i jämförelse med den bakteriostatiska LZD
. Vid test-of-cure-besöket (TOC-besöket) fanns det dock ingen skillnad i botningsfrekvens hos MRSA-infekterade patienter. Den kliniska relevansen av det framhävda resultatet är således oklar. CBA kan därför vara till nytta för patienter med MRSA-associerad lunginflammation; kombinationen med LZD skulle kunna vara ett livskraftigt räddningsalternativ för patienter med svår PVL-MRSA-associerad infektion. Det är viktigt att påpeka att de europeiska och amerikanska licenserna för CBA uttryckligen utesluter dess användning för VAP-indikationen. Detta är kopplat till observationen från subgruppsanalysen av den ovannämnda studien, där CBA inte uppnådde det primära effektmålet för denna indikation (37,7 % jämfört med 55,9 %; skillnad: -18,2 %; 95 % KI: 36,4;0). Orsakerna till detta är oklara men kan hänga samman med CBA:s bristande antipseudomonala aktivitet, eftersom Pseudomonas isolerades i andningssekret i omkring en femtedel av VAP-fallen.

Biverkningsprofilerna för CTA och CBA är relativt intetsägande, ett klassfenomen, och tolereras i allmänhet väl av patienterna. Kliniska farmaceuter och förskrivare måste dock vara uppmärksamma på sambandet mellan cefalosporiner och Clostridium difficile-infektion, vilket gäller lika mycket för CBA och CTA som för andra läkemedel i klassen.

Elastomerpumpar: användning av flukloxacillin i öppenvården

Flukloxacillin är ett andra generationens penicillinderivat med smalt spektrum med överlägsen jämförande effekt för behandling av infektioner orsakade av MSSA och penicillinkänsliga streptokocker jämfört med de flesta andra antimikrobiella medel,

. Hos personer med normal glomerulär filtrationshastighet (GFR) är den biologiska halveringstiden för flukloxacillin i storleksordningen 1,6 timmar, vilket kräver en doseringsregim på sex timmar (genom intermittent intravenös infusion) för att säkerställa tillräcklig systemisk exponering
. Administrering av β-laktamer, inklusive flukloxacillin, genom kontinuerlig intravenös infusion har erkänts i cirka 20 år. Ursprungligen var avsikten att utnyttja det etablerade sambandet mellan systemisk AUC-exponering (area-under-the-curve) och baktericid aktivitet hos β-laktamantibiotika

. På senare tid har elastomerinfusionspumpar använts för att underlätta OPAT-administrering av antimikrobiella medel, inklusive flukloxacillin. Dessa bärbara enheter bärs av patienten, vanligtvis i en påse runt midjan, och är utformade för att ge infusionen automatiskt efter anslutning till en lämplig IV-kanyl. Publicerade resultatdata för detta tillvägagångssätt verkar vara mycket gynnsamma
. Det finns dock inga RCT-data som jämför flukloxacillininfusioner med mer etablerade behandlingar, inklusive IV CRO. I princip kan alla antimikrobiella medel ges på detta sätt, förutsatt att det finns robusta säkerhets- och stabilitetsdata för medlet i fråga. Det är dock uppenbart att den nuvarande evidensbasen för antimikrobiell stabilitet i bärbara enheter inte uppfyller de föreskrivna nationella riktlinjerna, åtminstone inte i Storbritannien
. Därför är det troligt att kliniska farmaceuters unika kunskapsbas och kompetens – inklusive sakkunskap om säker leverans och anskaffning av läkemedel – även i framtiden kommer att vara central för ledningsstrukturen för en högkvalitativ OPAT-tjänst.

Horizon-scanning inom antimikrobiell behandling av grampositiva bakterier: från nya föreningar till renässansläkemedel

Den ökande globala antimikrobiella resistensutvecklingen har lett till ett ökat intresse för användning och utveckling av antimikrobiella medel med nya resistensegenskaper. Solitromycin (SOL) är ett nytt antimikrobiellt medel av fluoroketolidklassen; Ett derivat av befintliga makrolider, inklusive erytromycin
. I likhet med sina strukturella homologer har SOL bakteriostatisk aktivitet genom hämning av den ribosomala 50S-underenheten
. Detta ger ett relativt brett aktivitetsspektrum mot många grampositiva bakterier (inklusive MSSA och pneumokocker)
. Resistens verkar vara ovanlig, med bevarad aktivitet mot MDR-stammar av pneumokocker, inklusive sådana med makrolidresistens på hög nivå
. Uppgifter från två dubbelblinda RCT:er bekräftade faktiskt att oralt och intravenöst SOL (jämfört med moxifloxacin) inte är överlägset vid behandling av CAP, även i fall orsakade av makrolidresistenta pneumokocker,

. SOL har dock stor strukturell likhet med telitromycin, en ketolid som drogs tillbaka 2007 av FDA efter betydande säkerhetsrisker för lever och neurologi,

. Liknande farhågor har uppstått med SOL, och FDA har nyligen vägrat att godkänna läkemedlet i väntan på ytterligare data – ett resultat som sannolikt kommer att förhindra en utbredd användning av detta medel inom överskådlig framtid
.

En rad nästa generations fluorokinoloner (FQ), med nyckelaktivitet mot grampositiva organismer, är under utveckling. FQ:er har potent bakteriedödande aktivitet via sina interaktioner med bakteriell DNA-gyrase och topoisomeras IV, båda väsentliga för DNA-replikation
. Delafloxacin har ett brett spektrum mot viktiga grampositiva patogener, inklusive MRSA och GRE. Data från fas II-studier tyder på att delafloxacin är säkert och effektivt vid behandling av SSTI, jämfört med VANC, tigecyklin (TIGE) och LZD,

. Experimentella data tyder också på en potentiell roll för infektioner i de nedre luftvägarna (RTI),

. På samma sätt är nemonoxacin och zabofloxacin besläktade FQs med uppgifter som stöder deras användning vid infektiva exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och CAP,

. Topisk ozenoxacin har potent in vitro-aktivitet mot MRSA och MSSA, inklusive ciprofloxacinresistenta stammar, och verkar vara effektivt för empirisk behandling av ytliga hudinfektioner, såsom impetigo eller infekterat eksem
. Ozenoxacin kan därför också spela en framtida roll i protokoll för avkolonisering av MRSA, där resistens eller allergi utesluter användning av mupirocin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) eller klorhexidin/neomycin (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) som näsrengöringskräm. Utvecklingen av nya FQ måste dock ses mot bakgrund av farhågorna om toxicitet. Med tanke på den potentiellt allvarliga biverkningsprofilen hos befintliga FQ (bl.a. senruptur, hjärtrytmrubbningar och näthinneavlossning) är det troligt att nya medel i denna klass kommer att bli föremål för en intensiv granskning före och efter licensiering. Ytterligare data kommer att behövas för att uppfylla de amerikanska och europeiska tillsynsmyndigheternas krav, men dessa medel kan ha en roll att spela i behandlingen av MDR-infektioner, där befintliga medel är olämpliga.

I enlighet med begreppet antimikrobiell cykling och blandning måste kliniska farmaceuter vara medvetna om det värde som äldre antimikrobiella medel kan ha i behandlingen av MDR-infektioner och som komponenter i OPAT-kompatibla regimer: dessa diskuteras i det här avsnittet. Användningen av orala antimikrobiella medel med hög biotillgänglighet kommer sannolikt att öka med tanke på de preliminära uppgifterna från OVIVA – en multicenter-RCT som jämför effekten av orala respektive intravenösa antimikrobiella medel för vuxna med ben-, led- eller ortopediska metallverksassocierade infektioner
. Tidiga data från denna studie tyder på att orala medel inte är underlägsna i denna situation. Det är dock mycket viktigt att inse att OVIVA-studiepopulationen är heterogen och omfattar ett brett spektrum av demografiska, infektionstypiska och mikrobiologiska egenskaper. Subgruppsanalyser kommer därför att vara avgörande för att förstå den optimala hanteringen på individuell patientnivå, och för närvarande kan man inte dra några säkra slutsatser. Det är särskilt viktigt att notera att känslighetstester är nödvändiga för att vägleda oral behandling i denna miljö. Särskilt stafylokocker är variabelt mottagliga för orala medel med hög grad av heterogenitet mellan isolat
. Clindamycin, doxycyklin och trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol) har god effekt mot känsliga stammar av stafylokocker, inklusive MRSA och koagulasnegativa stafylokocker. Dessa medel är mycket biotillgängliga oralt, och vid långvarig användning tränger de väl in i hud och muskuloskeletala vävnader (MSK)
. På samma sätt kan oral fusidinsyra (natriumfusidat) och rifampicin vara användbara för kompletterande behandling av djupt liggande stafylokockinfektioner i MSK, inklusive MRSA. Inget av dessa medel bör någonsin användas som monoterapi; resistens uppstår lätt, även vid behandling,

. Rifampicin kan också vara användbart för att förhindra biofilmsbildning hos patienter med infekterade proteser, eller för att förhindra kolonisering hos bakterieomsatta patienter med inbyggda anordningar (t.ex. permanenta pacemakers eller proteshjärtklaffar),

. Regelbunden övervakning av leverfunktionstester är viktigt, eftersom läkemedelsinducerad hepatit är relativt vanligt förekommande och kan vara livshotande. Fosfomycin (FOS), ett medel som syntetiserades för första gången 1969, fanns tidigare endast tillgängligt i Storbritannien som ett oralt preparat utan licens för behandling av okomplicerade urinvägsinfektioner (UTI)
. I en tid av ökande AMR har IV FOS nyligen fått en europeisk licens för behandling av ett brett spektrum av djupgående infektioner, inklusive bakteriemi, osteomyelit och meningit. Det framkommer faktiskt nya uppgifter om dess framgångsrika användning vid ett brett spektrum av allvarliga infektioner,

. FOS hämmar det bakteriella enzymet UDP-N -acetylglukosamin-3-enolpyruvyltransferas (MurA), som är involverat i syntesen av peptidoglykancellväggskomponenter i både grampositiva och gramnegativa organismer
. FOS har följaktligen en bakteriedödande aktivitet med brett spektrum, inklusive viss aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Detta unika verkningssätt gör FOS till ett potentiellt alternativ för behandling av infektioner orsakade av MDR-grampositiva organismer, inklusive MRSA och VRE. FOS anses i allmänhet ha en låg barriär för resistensutveckling, med muterade stammar som lätt utvecklas in vitro

; i mindre utsträckning kan detta inträffa in vivo även vid terapeutisk dosering,

. Detta kan i viss utsträckning kringgås genom att använda FOS i kombination med andra medel, t.ex. DAPT
. Med tanke på dess höga predisposition till resistens och unika aktivitet mot högresistenta organismer bör FOS reserveras som ett läkemedel i sista hand när andra medel är kontraindicerade på grund av resistens eller allergi. Även om det orala preparatet (fosfomycin trometamol) nu också är licensierat inom EU har det obevisad effekt utanför indikationen okomplicerad urinvägsinfektion och bör därför inte användas vid komplexa infektioner eller som ett oralt nedtrappningsmedel efter intravenös behandling. TIGE, en halvsyntetisk tetracyklinanalog, har aktivitet mot MRSA och VRE och har för närvarande EU-licens för behandling av komplicerade SSTI och intraabdominella infektioner. TIGE är bakteriostatiskt och är därför mindre lämpligt för behandling av bakteriemi där snabb bakteriedödning är önskvärd. TIGE administreras normalt som en laddningsdos på 100 mg IV, följt av 50 mg två gånger dagligen, och kan vara ett användbart behandlingsalternativ för OPAT-behandling av patienter med organismer orsakade av MDR-organismer, eller där allergi mot β-laktamer utesluter användning av första linjens medel. Nya data tyder på att en behandling en gång dagligen (i dosen 100 mg) verkar vara genomförbar och väl tolererad och kan vara fördelaktig för OPAT-administration
.

Paradigmet för klinisk infektionspraxis, där behandlingen av infektioner orsakade av grampositiva organismer bara är en komponent, kan komma att förändras i en tid av ökande användning av OPAT, tillsammans med det stora problemet med AMR. Farmaceuterna kommer sannolikt att spela en viktig roll när det gäller säker och effektiv användning och leverans av anti-infektiva terapier via ett multidisciplinärt team. Sammantaget kommer det att vara avgörande att kliniska farmaceuter upprätthåller och driver en medvetenhet om principerna för antimikrobiell stewardship och vikten av att involvera infektionsspecialistteamet i vården av komplexa patienter.