Betydelsen av heterocykliska föreningar vid utformning av läkemedel mot cancer
Heterocykliska föreningar är viktiga strukturella komponenter i många av de läkemedel mot cancer som finns på marknaden idag. Av de nya molekylära medel mot cancer som godkändes av FDA mellan 2010 och 2015 innehöll nästan två tredjedelar heterocykliska ringar i sin struktur.
Den stora förekomsten av heterocykliska ringar i utformningen av cancerläkemedel kan delvis tillskrivas att de är extremt vanliga i naturen, med ett stort antal cellulära processer och mekanismer som har utvecklat förmågan att interagera med dem. Deras mångsidighet innebär att det finns flera metaboliska vägar och cellulära processer inom cancerpatologin som kan vara mottagliga för heterocykelbaserade läkemedel.
I den här artikeln tittar vi på några av de viktigaste heterocykliska föreningarna som för närvarande är involverade i cancerterapi, både på marknaden och under utveckling, diskuterar de egenskaper som gör dem värdefulla som läkemedel mot cancer och överväger fördelarna med att inkludera heterocykliska föreningar i screeningbibliotek med hög genomströmning.
Heterocykliska föreningar, som definieras som cykliska föreningar som innehåller kol och minst ett annat grundämne (t.ex. kväve, syre och svavel), är vanliga i biologin och förekommer i ett stort antal strukturer, från enzymmedverkande faktorer till aminosyror och proteiner. De spelar en viktig roll i alla levande varelsers ämnesomsättning och används i nästan alla skeden av de många biokemiska processer som är nödvändiga för att upprätthålla livet.
Din utbredning beror delvis på det breda spektrum av interaktioner som dessa strukturer är inblandade i, vilket möjliggörs av de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos deras heteroatomer som kan uppträda som antingen syror eller baser, beroende på pH-värdet i deras omgivning (1).
Heterocyklernas förmåga att delta i ett stort antal intermolekylära interaktioner, inklusive förmåga att ge och ta emot vätebindningar, pistakinteraktioner, metallkoordineringsbindningar samt van der Waals- och hydrofoba krafter, gör det möjligt för dem att binda till enzymer på en mängd olika sätt. Dessutom innebär deras breda utbud av ringstorlekar och strukturella permutationer att heterocyklarna finns i många olika former och storlekar, vilket gör att de kan matcha det lika varierande strukturella utbudet av bindningsfickor för enzymer.
Med deras funktionella mångsidighet, extremt vanliga förekomst i naturen och inblandning i ett stort antal biologiska vägar, kommer de ökade investeringarna i heterocyklisk-baserad utformning av cancerläkemedel att fortsätta att rättfärdiga deras plats i kapplöpningen för att bekämpa en av världens mest förödande sjukdomar?
Heterocyklernas roll i utformningen av cancerläkemedel
Det är just för att heterocyklerna är så vanliga i naturen som de har blivit så viktiga för utformningen av cancerläkemedel. Eftersom de representerar en extremt stor kohort av molekyler med en sådan oöverträffad grad av variabilitet när det gäller de interaktioner som de kan engagera sig i, har heterocykelbaserade föreningar inte överraskande utgjort grunden för läkemedelsterapier gång på gång.
Då många enzymbindande fickor är predisponerade för att interagera med heterocykliska delar, är heterocyklarna ett bra val vid utformning av molekyler som kommer att interagera med måltavlor och störa de biologiska vägar som är förknippade med cancerutveckling. Sådana cancerbehandlingar är ofta inriktade på vägar som är relaterade till celltillväxt och cellutveckling. Den relativa lätthet med vilken heterocykliska ringar kan modifieras med ytterligare substituenter gör det dessutom möjligt för dem att täcka ett brett kemiskt område, vilket ytterligare kvalificerar dem som utmärkta utgångspunkter för utveckling av läkemedel mot cancer.
Som ett resultat av dessa faktorer har heterocykliska strukturer länge spelat en nyckelroll i utformningen av läkemedel mot cancer, och de förekommer i hög grad i de läkemedel mot cancer som för närvarande finns på marknaden. Faktum är att 65 % av de cancerläkemedel som godkändes av FDA mellan 2010 och 2015 innehöll en heterocykel, och heterocyklar utgör grunden för många av de cancerläkemedel som är under utveckling idag.
Stickvätebaserade heterocyklar
Stickvätebaserade heterocyklar är särskilt viktiga vid utformning av cancerläkemedel, eftersom de återfinns i nästan tre fjärdedelar av de heterocykliska cancerläkemedel som godkändes av FDA mellan 2010 och 2015. Av alla kväveheterocyklarna är indolerna bland de mest värdefulla, med forskning som har visat deras förmåga att inducera celldöd i ett antal cancercellinjer (2).
Under de senaste decennierna har indol och dess derivat visat sig modulera ett antal biologiska vägar som är inblandade i cancerutvecklingen. Dessa inkluderar förhindrande av cellsignalering, normal cellcykelutveckling, tumörvaskularisering och DNA-reparation, samt förmågan att inducera cellulär oxidativ stress och celldöd. Två av de viktigaste tidiga indolbaserade cancerläkemedlen är vincristin och vinblastin, som sedan början och mitten av 1960-talet har erkänts för sin hämning av tubulinpolymerisationen och som fortfarande har klinisk betydelse i dag.
Vinkristin (figur 1) används som en kombinationsbehandling mot akut lymfatisk leukemi och både Hodgkins och non-Hodgkins lymfom, medan vinblastin vanligen används vid behandling av avancerad Hodgkins sjukdom och mot testikelcancer. Hämning av tubulinpolymerisationen är verkningsmekanismen för vinblastin, vilket leder till cellcykelstopp, vilket stoppar cancercelldelningen (3).
Indolocarbazoler är ett närbesläktat derivat av indoler som, i likhet med heterocyklernas bredare tillämpningsområde i sig själva, uppvisar ett brett spektrum av aktiviteter, och som därför under de senaste åren har fått stort fokus på grund av sin potential för att motverka cancer. Särskilt viktigt är att många indolocarbazoler är effektiva som proteinkinasinhibitorer, eftersom konstitutivt aktiva proteinkinaser ofta är nyckelfaktorer i den maligna omvandlingen av celler under cancerinitiering.
En sådan indolocarbazol, det cancerbekämpande medlet midostaurin (en indolocarbazolbaserad proteinkinashämmare med flera mål), har godkänts av FDA för behandling av akut myeloisk leukemi så sent som i april 2017, vilket visar hur relevanta kvävebaserade heterocyklar är för utformning av läkemedel mot cancer, även i dag.
Syrebaserad heterocykel
Syreinnehållande heterocyklar har också en framträdande roll i många läkemedel mot cancer. Paclitaxel är ett av de tidigaste läkemedlen som upptäcktes och är ett viktigt läkemedel i cancerterapi. Det innehåller en oxetanring och dess verkningsmekanism bygger på depolymerisering av mikrotubulipolymerer, vilket resulterar i progressivt hämmande av mitos i cancerceller. I likhet med vinblastinets verkningsmekanism leder detta till att cancercellernas delning fördröjs, vilket i slutändan stoppar cancern i dess spår.
Trots dess fördelar finns det dock ett antal systemiska biverkningar som har korrelerats med läkemedlet, bland annat överkänslighet, hematologiska problem och neurotoxicitet. Som ett resultat av detta har mycket arbete ägnats åt att hitta alternativa behandlingar som har färre biverkningar, men som fortfarande visar den starka terapeutiska potentialen hos paklitaxel.
Mer nyligen utvecklade syreinnehållande heterocykliska anticancerläkemedel inkluderar mikrotubulihämmarna cabazitaxel och eribulin, som används för behandling av prostatacancer respektive metastaserad bröstcancer. Cabazitaxel (figur 2) är en tubulinstabilisator, men anses vara av särskilt intresse för behandling av multiresistenta tumörer på grund av dess motståndskraft mot cellulärt utflöde genom utflödespumpen p-glykoprotein, som uttrycks av ett antal resistenta cancerceller (4,5).
Cabazitaxel kan också passera blod-hjärnbarriären. Eribulins verkningsmekanism är å andra sidan något unik, den binder endast till de växande ändarna av mikrotubuli under celldelningen (där andra läkemedel binder både de växande och förkortade ändarna), vilket leder till långvarig mitotisk blockering och slutligen celldöd via apoptos (6). Som nämnts används eribulin för att behandla avancerad bröstcancer, och är inte bara effektivt utan uppvisar också en låg toxicitet jämfört med alternativa cytotoxiska medel, vilket gör det idealiskt för patienterna (7).
Den senaste forskningen har dessutom lett till att befintliga syrebaserade heterocykliska läkemedel som ursprungligen utvecklades för andra sjukdomsområden, har kunnat återanvändas för att användas som medel mot cancer. Ett anmärkningsvärt exempel är auranofin, en guldinnehållande heterocyklisk förening som historiskt sett använts för behandling av reumatisk artrit.
Numera studier genomförs för att utvärdera auranofin som terapeutiskt medel för behandling av många cancertyper, inklusive leukemi, lymfom och äggstockscancer (där det nyligen fick FDA-godkännande för att genomgå kliniska fas II-försök). Att återanvända läkemedel på detta sätt är en mycket mer prisvärd metod för läkemedelsforskning, på grund av de betydande kostnader som är förknippade med identifiering av nya kandidater och annan forsknings- och utvecklingsverksamhet (8).
Svavelsyrabaserade heterocyklar
Svavelsyra är en nyckelkomponent i flera vitamincofaktorer, sockerarter och nukleinsyror, och spelar en viktig roll i regleringen av translation via sulfurering av transfer-RNA. Med tanke på svavelns betydelse i biologiska system har svavelhaltiga heterocyklar fått stor uppmärksamhet vid utvecklingen av läkemedel mot cancer, i likhet med deras syre- och kvävebaserade motsvarigheter.
I en nyligen genomförd screeningstudie bedömdes till exempel tiofenderivat med avseende på deras antiproliferativa aktivitet mot humana bröstadenokarcinomceller, och ett antal föreningar visade sig ha lovande hämmande effekter. Forskarna rapporterade att deras resultat skulle kunna utgöra en grund genom vilken framtida tyrosinkinashämmare kan utformas, med färre biverkningar (9).
Det har dessutom visat sig att tiadiazol- och tiazolstrukturer också har varit av betydelse för cancerforskningen under de senaste åren; ett antal thiazolebaserade kväve-senap-heterocykliska föreningar har nyligen visat sig uppvisa en stark hämmande aktivitet mot en panel av humana cancercellinjer. Dabrafenib är en tiazolinnehållande molekyl mot cancer som godkändes av FDA 2013 för användning hos patienter med cancer associerad med den muterade versionen av BRAF-genen.
En sådan patientgrupp var de som lider av metastaserande melanom, där nästan hälften av individerna har visat sig ha den muterade versionen av BRAF. Inledande studier hade visat att dessa patienter hade fått kraftigt förbättrade kliniska resultat och verkligt uppmuntrande överlevnadssiffror till följd av att de behandlats med dabrafenib (10).
Det framgår tydligt av dessa framsteg att heterocyklarna av många olika arter fortsätter att ligga till grund för en mängd framgångsrika behandlingar mot cancer. Det är därför inte konstigt att de fortsätter att vara i fokus inom läkemedelsforskningsindustrin, där läkemedelsutvecklare förstår att deras stora repertoar av molekylära interaktioner gör dem till fantastiska kandidater för läkemedel mot cancer.
Putting heterocycles at the heart of anti-cancer drug discovery
Trots det breda utbudet av heterocykliska cancerläkemedel som för närvarande finns tillgängliga på marknaden, kräver utmaningarna med avseende på multiresistens mot flera olika läkemedel, dålig terapeutisk effekt, negativa biverkningar och dålig biotillgänglighet att man fortsätter att utveckla nya medel mot cancer. Majoriteten av de läkemedel som finns på marknaden börjar sin upptäckts- och utvecklingsresa som ”hit”-substanser i en höggenomströmningsscreening.
Tag till exempel olaparib, en heterocyklisk PARP-1-hämmare som godkändes av FDA i slutet av 2014 för behandling av äggstockscancer (figur 3).
PARP-1 är den vanligaste medlemmen i en familj av poly ADP ribosepolymeras (PARP) enzymer som är inblandade i en rad viktiga cellfunktioner, inklusive DNA-reparation, cellreplikation och differentiering samt nekros. Flera cancerformer är mer beroende av PARP än vanliga celler, bland annat de som har BRCA-mutationen, som förlitar sig på PARP som en kritisk DNA-reparationsmekanism. Detta gör PARP-enzymerna till ett särskilt attraktivt läkemedelsmål inom cancerforskningen.
Många PARP-hämmare efterliknar nikotinamidstrukturen hos den biologiska molekylen nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD+), som är involverad i PARP-1:s normala funktion, för att störa substratets bindning till enzymets aktiva plats. Olaparib fungerar på detta sätt, och genom att hindra cancerceller från att genomföra PARP-medierad DNA-reparation kan det hindra dem från att dela sig eftersom cellen misslyckas med att reparera dödliga DNA-skador.
En nyligen genomförd klinisk fas III-studie med cirka 300 kvinnor med BRCA-relaterad metastaserad bröstcancer visade att behandling med olaparib minskade risken för progression av avancerad cancer med 42 %, och själva progressionen fördröjdes med cirka tre månader (11).
Den egentliga utvecklingen av olaparib startade livet från en första screening av Maybridge Compound Collection, ett bibliotek med mer än 53 000 hit-liknande och lead-liknande föreningar. Från denna screening identifierades nikotinamidmimikern S 15065 som hade potentiell aktivitet mot PARP-1.
Genom systematiska struktur-aktivitetsstudier baserade på kedjeförlängning och substitution av fenylringen modifierades och förbättrades strukturen hos S 15065 systematiskt för att maximera bindningsförmågan mellan föreningen och PARP-1. Denna utvecklingsprocess blev betydligt enklare och snabbare genom att en stark kandidat med önskvärda bindningsegenskaper identifierades.
Slutsats
På grund av deras förekomst i naturen samt deras strukturella och kemiska mångfald spelar heterocyklarna en oerhört viktig roll i upptäckten av läkemedel mot cancer. Att de ingår i ungefär två tredjedelar av de cancerläkemedel som godkänts av FDA under första halvan av detta årtionde understryker deras fortsatta betydelse inom cancerforskningen, där forskningen gång på gång visar på den centrala roll de har att spela i kampen mot cancer.
Användningen av samlingar för screening av föreningar med starkt fokus på heterocykliskt baserade strukturer kan inte bara leda till identifiering av ett stort antal potentiellt framgångsrika läkemedelskandidater, utan kan också påskynda processen för läkemedelsutveckling, vilket i slutändan sparar tid, pengar och resurser. DDW
–
Denna artikel publicerades ursprungligen i DDW Summer 2017 Issue
–
Simon Pearce är marknadssegmentansvarig för organiska kemikalier på Thermo Fisher Scientific, och han övervakar både Acros Organics och Alfa Aesars organiska produktportföljer. Simon kom till Thermo Fisher som syntetisk kemist 1984 som en del av Maybridge och har mer än 30 års erfarenhet inom den kemiska industrin.
1 Komeilizadeth, H (2006). Föredrar naturen heterocyklar? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoler som cancerbekämpningsmedel. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastine: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 National cancer institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Hämning av det multiresistenta P-glykoproteinet P-Glykoprotein: Dags för ett byte av strategi? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N and Gupta, S (2014). Eribulin läkemedelsgenomgång. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Effekt och säkerhet av Eribulin monoterapi hos patienter med kraftigt förbehandlad metastatisk bröstcancer. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C och Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing a Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M och Elshihawy, H (2014). Syntes, anticanceraktivitet och struktur-aktivitetsförhållande för vissa anticancermedel baserade på cyklopenta (b) tiofen-ställningar. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S and Corrie, P (2015). Hantering av toxiciteter hos BRAF- och MEK-hämmare hos patienter med metastaserat melanom. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib bromsar tillväxten av BRCA-relaterad metastaserad bröstcancer.