Cyklooxygenas 1
1.1.1.1.2 COX-isoformer och deras roller
COX-1 och COX-2 är nära besläktade (de har >60% sekvensidentitet) och katalyserar samma reaktion – bildandet av prostaglandiner (PG)s PGG2 och PGH2 från arakidonsyra (fig. 1.1). Arakidonsyra frigörs från membranfosfolipider av fosfolipas A2, som aktiveras av olika stimuli (inflammatoriska, fysiska, kemiska och mitogena). PGG2 och PGH2 är cykliska endoperoxider, instabila intermediärer som omvandlas av vävnadsspecifika (relativt) specifika enzymer till PGs (PGE2, PGF2α, PGD2 och PGI2) och till tromboxan A2 (TxA2), som kollektivt kallas prostanoider (FitzGerald och Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). Vävnadsspecificiteten illustreras av exemplen TxA2, som är den dominerande COX-1-produkten i trombocyter, och PGE2, som är den dominerande COX-2-produkten i makrofager (Smyth et al., 2011).
Figur 1.1. Biosyntes och huvudsakliga biologiska aktiviteter hos prostanoidmediatorer och verkningsområdet för NSAID (Brune och Patrignani, 2015; FitzGerald och Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abkortningar: COX, cyklooxygenas; GI, gastrointestinal; tNSAIDs traditionella icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel; PG, prostaglandin; TxA2, tromboxan A2.
Uttrycket av COX-1 och COX-2 och deras roller i kroppen är oftast olika (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 är ett övervägande konstitutivt enzym som uttrycks i stor utsträckning i de flesta vävnader, inklusive gastrointestinala (GI) slemhinnor, trombocyter, endotel, njurar och livmoder (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Den har en ”hushållsroll” eftersom den huvudsakligen är involverad i vävnadshomeostasen. I magslemhinnan ansvarar COX-1 för syntesen av PGE2 och PGI2, som utövar cytoprotektiva effekter på flera aspekter av magslemhinnans funktion, t.ex. en ökning av bikarbonat- och slemutsöndringen, minskning av magsyra- och pepsinsekretionen och upprätthållande av ett adekvat blodflöde till slemhinnan. De främjar också utsöndringen av skyddande slem i duodenum (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). Hämning av produktionen av GI PGs anses vara orsaken till de vanligaste och potentiellt farligaste biverkningarna av tNSAID – magsår och blödning i magsäcken och tolvfingertarmen (Cryer, 2001) (avsnitt 1.1.4.1).
I trombocyter är COX-1 väsentlig för syntesen av TxA2, som stimulerar trombocytaggregation och kärlkramp och därmed utövar en hemostatisk/trombogen effekt. Farmakologisk hämning av TxA2-syntesen leder till hämning av trombocytaggregation. Detta är den mekanism som är ansvarig för den skyddande effekten av aspirin mot arteriell trombos där trombocytaggregation är en dominerande process. I endotelet leder COX-1-aktivering till produktion av prostacyklin (PGI2) som hämmar trombocytaggregationen och utövar vasodilaterande verkan. Båda effekterna bidrar till dess antithrombogena verkan (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). I njuren påverkar PGE2 och PGI2 flera funktioner, bland annat det totala njurblodflödet, fördelningen av njurblodflödet, Na+- och vattenreabsorption och reninfrisättning. Det är numera känt att både COX-1 och COX-2 är involverade i regleringen av njurfunktionerna (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). Hämning av COX i njurarna är förknippad med en ökad risk för perifert ödem och natriumretention. I livmodern producerar COX-1 PGF2α, PGE2 och PGI2 som spelar roll vid menstruation och initiering av partus, men bidraget från COX-2 är också inblandat (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 är ett övervägande inducerbart enzym som anses vara huvudansvarigt för produktionen av prostanoider vid inflammation (FitzGerald och Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Även om COX-2 har en viktig roll bidrar COX-1 också i det inledande skedet av inflammation (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
En av de viktigaste stimulanserna för COX-2-induktion är cytokiner (såsom interleukin-1, IL-1 och tumörnekrosfaktor-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). Inflammation, som är ett normalt svar på varje vävnadsskada, kan överdrivas eller upprätthållas utan tydlig nytta och därmed bli en orsak till vanliga besvärande symtom vid många sjukdomar – smärta och ödem. PGE2 och PGI2 är primära PGs som medierar inflammation. De ökar det lokala blodflödet och den vaskulära permeabiliteten, vilket orsakar ödem, och sänker tröskeln för nociceptorstimulering, vilket orsakar deras sensibilisering (ett fenomen som kallas perifer sensitisering), som yttrar sig som ökad känslighet för smärtsamma stimuli (hyperalgesi) (Pulichino et al., 2006). Hämningen av PG-syntesen av NSAID är således ansvarig för deras antiinflammatoriska (antiedematösa) och analgetiska verkan. Det bör noteras att det också finns en central komponent i NSAID:s analgetiska verkan, relaterad till hämning av PGs (främst PGE2 som produceras av COX-1 och COX-2) som underlättar överföringen av smärtimpulser i ryggmärgen (central sensitisering) (Grosser et al., 2011; Vanegas och Schaible, 2001).
COX-2 är också involverad i uppkomsten av feber. Vid tillstånd som infektion eller malignitet fungerar cytokiner (t.ex. IL-1, IL-6) och interferoner som endogena pyrogener som inducerar COX-2 i det preoptiska hypotalamiska området (Engblom et al., 2003). Frigjort PGE2 verkar på hypotalamus och ställer in det termoreglerande centret på en högre punkt, vilket orsakar höjning av kroppstemperaturen. NSAID hämmar detta svar genom att minska PGE2-syntesen (Grosser et al., 2011).
Tillsammans bidrar COX-1 och COX-2 till genereringen av prostanoider som är involverade i homeostatiska såväl som inflammatoriska funktioner, men det relativa bidraget från dessa isoenzymer skiljer sig åt: COX-1 är mer involverad i homeostas och COX-2 är mer involverad i inflammation.