Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

admin 0 Comments Articles

Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

Med hjälp av en rikstäckande studie av 2,1 miljoner danska män rapporterar Husby et al. (1) de senaste epidemiologiska rönen om vasektomi och prostatacancer i det här numret av tidskriften. Män som genomgått vasektomi hade en 15 % högre risk för prostatacancer totalt sett (95 % konfidensintervall = 1,10 till 1,20), med liknande samband för cancer i avancerad och icke avancerad fas. Studien är anmärkningsvärd på grund av sin storlek, med 26 238 fall (2137 exponerade) och användning av cancerregister för långtidsuppföljning och fullständig fallbestämning. Denna rapport kommer sannolikt att fortsätta debatten om huruvida det samband som observerats i denna och andra väl genomförda studier stöder ett orsakssamband mellan vasektomi och prostatacancer, eller om alternativa förklaringar ligger till grund för den ökade risken.

Det är användbart att ta hänsyn till de unika utmaningar som epidemiologiska studier av prostatacancer står inför på grund av sjukdomens kliniska egenskaper. Det finns en biologisk heterogenitet i prostatatumörers benägenhet att metastasera. Som en följd av detta varierar tolkningen av total incident prostatacancer som en endpoint eftersom den beror på den relativa andelen potentiellt dödliga respektive indolenta cancerformer i en studiepopulation. Eftersom sambandet mellan riskfaktorer och prostatacancer varierar beroende på tumörens kliniska egenskaper (2) är det viktigt att undersöka sambanden mellan riskfaktorer beroende på prostatacancerstadium, grad och dödlig sjukdom (3).

Screening med hjälp av prostataspecifikt antigen (PSA) har ytterligare komplicerat epidemiologiska studier av prostatacancer (3). Före PSA-screening fick en betydande andel av männen diagnosen prostatacancer i ett avancerat stadium. Sedan screening inleddes på 1990-talet har det skett en förskjutning så att de flesta cancerformer som diagnostiseras är indolenta och har låg risk. I den danska studien var 31 % av fallen i ett avancerat stadium vid diagnosen, och som sådan motiverar sambandet mellan vasektomi och prostatacancer totalt sett en annan tolkning jämfört med studier som utfördes under PSA-eran.

Screening kan ha en djupgående förväxlingseffekt. Män som regelbundet screenas deltar också i en rad sundare beteenden. Screening i sig är starkt kopplat till en ökad chans att få en prostatacancerdiagnos, men – över tid – en lägre risk för dödlig sjukdom. Män som genomgår vasektomi är mer benägna att få regelbunden screening (4,5), vilket stöder potentialen för betydande förväxling om screeningfrekvensen inte kontrolleras tillräckligt. I den aktuella studien saknades uppgifter om PSA-screening, även om författarna noterar att danska män i allmänhet har låga screeningfrekvenser (6). Ett kanske mer övertygande argument mot confounding gäller deras avancerade prostatacancerresultat, eftersom ökad screening bör leda till att cancer diagnostiseras i ett tidigare skede. Om resultaten förklarades av skillnader i screening baserat på vasektomistatus skulle vi alltså förvänta oss en ökad risk för lokaliserad sjukdom, men mindre för avancerad. Som sådan kan det faktum att man inte tar hänsyn till screening faktiskt underskatta sambandet med avancerad prostatacancer.

I ljuset av dessa kliniska utmaningar är det kritiskt att utvärdera hur epidemiologiska studier om vasektomi har behandlat frågor om sjukdomsheterogenitet och PSA-screening. En metaanalys från 2017 sammanfattade resultaten från 13 prospektiva studier och fann att den relativa risken för vasektomi och prostatacancer totalt sett var 1,08 (95 % KI = 1,02 till 1,14) (7). Studierna omfattade till stor del PSA-screenade populationer och omfattade därför främst lågriskcancer med låg risk och lokaliserad cancer. En efterföljande analys inom Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial fann en relativ risk för vasektomi och prostatacancer totalt sett på 1,11 (95 % KI = 1,03 till 1,20) i den vanliga vårddelen (med höga halter av PSA-screeningkontaminering) jämfört med 1,03 (95 % KI = 0,95 till 1,11) i screeningdelen (5). Betydelsen av bias på grund av okontrollerad PSA-screening noteras ytterligare i Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), där man fann en liten ökad risk för vasektomi och övergripande prostatacancer i en analys justerad för PSA-screening, men i princip inget samband i en undergrupp av män som fick intensiv PSA-screening.

Hur är det med studier som är inriktade på avancerad prostatacancer, som är mindre känsliga för bias i samband med screening, och som tar upp huruvida vasektomi är förknippat med mer kliniskt relevant sjukdom? Här är de epidemiologiska bevisen grumligare. Husby et al. (1) rapporterar ett litet men statistiskt signifikant positivt samband med cancer i avancerad fas. I metaanalysen (7) var de relativa riskerna 1,08 (95 % KI = 0,98 till 1,20, sex studier) för avancerat stadium och 1,02 (95 % KI = 0,92 till 1,14, fem studier) för cancer med dödlig utgång, även om studierna varierade när det gällde justering av störande faktorer. I HPFS var den relativa risken för dödlig prostatacancer 1,19 (95 % KI = 1,00-1,43) i hela studien och 1,56 (95 % KI = 1,03-2,36) i den högt screenade subkohorten, vilket belyser hur screening kan leda till negativ confounding i analyser av avancerad sjukdom. I PLCO var de relativa riskerna för vasektomi med dödlig prostatacancer 1,18 (95 % KI = 0,76 till 1,83) i den vanliga vårddelen och 0,76 (95 % KI = 0,47 till 1,22) i screeningdelen med justering för PSA-screeningens intensitet (ingen, en gång eller mer än en gång) (5). Avsaknaden av associationer i PLCO och metaanalysen kan återspegla en sann nollassociation eller kan bero på resterande negativ confounding av PSA-screening.

Så var står vi nu? Det är ett otillfredsställande svar, men det är fortfarande oklart om vasektomi är en orsak till prostatacancer. I studier från PSA-eran om prostatacancer totalt sett, där de cancerformer som diagnostiseras i första hand är lokaliserade, har vi ett lägre förtroende för att den observerade risken är kausal. I den danska studien, där en tredjedel av fallen var avancerade, är tolkningen av den totala prostatacancern annorlunda, även om man inte helt kan utesluta att ökad screening eller diagnostik ligger till grund för det positiva sambandet. Vad som verkar mindre tydligt är om vasektomi har ett kausalt samband med avancerad prostatacancer. Även om vissa väl utformade, prospektiva studier inte har observerat samband (5,7), illustrerar HPFS-analysen (4) inom den högt screenade populationen möjligheten att otillräcklig justering för screeningintensitet skulle kunna underskatta ett samband mellan vasektomi och mer kliniskt relevant cancer. Denna utestående fråga skulle kunna behandlas med en poolad analys av prospektiva studier, med ett stort antal avancerade och/eller dödliga cancerformer och en analys stratifierad efter screeningintensitet. Detta genomförbara tillvägagångssätt skulle ge en större tolkningsbarhet och validitet av resultaten med ökad effekt.

En viktig aspekt är den slutliga folkhälsoeffekten av ett orsakssamband: 500 000 män i USA genomgår årligen vasektomi (8). Med tanke på den möjliga effektstorleken är det absoluta antalet män som löper risk att drabbas av dödlig prostatacancer på grund av vasektomi sannolikt litet. Dess undersökning kan dock kasta ljus över mekanismer som ligger till grund för cancerpatogenesen. En mans beslut att genomgå vasektomi bör beslutas utifrån alla bevis och övervägande av fördelar och eventuella risker (4).

Notiser

Dr Mucci, Wilson och Giovannucci har tidigare publicerat om ämnet vasektomi och prostatacancer (se Siddiqui et al. och Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Dr Mucci fungerar som konsult och har lämnat betalda expertutlåtanden för Bayers räkning. Hon har ett pågående kontrakt med AstraZeneca om att genomföra ett projekt för sekvensering av hela exomer i prostatacancer. Mucci är medansvarig för ett globalt prostatacancerregister som finansieras av Bayer, AstraZeneca, Janssen och Astellas.

.