Medfödda myastheniska syndrom

Medfödda myastheniska syndrom

Historia

Det första fallet av en patient med CMS rapporterades 1977 av Engel et al. Den första mutationen i samband med CMS rapporterades i CHRNE-genen av Gomez et al. 1995 . Den första molekylära genetiska defekten som resulterar i ett presynaptiskt kongenitalt myastheniskt syndrom rapporterades av Ohno 2001 . Datum för upptäckt av mutationer i någon av de 32 CMS-gener som rapporterats i litteraturen anges i tabell 1.

Klassificering

CMS kan klassificeras enligt flera olika kriterier. Enligt arvsformen kan CMS klassificeras som autosomalt dominant (AD), autosomalt recessivt (AR), de novo eller som antingen AD eller AR . CMS kan också klassificeras enligt det muterade proteinet (tabell 2). Enligt detta klassificeringskriterium kan 32 olika typer av CMS för närvarande särskiljas (tabell 2). Ett tredje system differentierar CMS på grund av en presynaptisk, synaptisk eller postsynaptisk patologi. En fjärde kategori avser CMS på grund av glykosyleringsdefekter. Vidare kan CMS klassificeras enligt det muterade proteinets funktion (t.ex. enzym, strukturprotein, porprotein). En annan möjlighet att klassificera CMS är typen av mutation, t.ex. punktmutationer (missvisande eller trunkerande (frameshift, splice site, nonsense)), deletioner, duplikationer, indels eller insertioner. Enligt det långsiktiga förloppet kan CMS klassificeras som progressivt, fluktuerande eller regressivt .

Frekvens

Avseende frekvensen av CMS finns endast begränsade uppgifter tillgängliga, eftersom den mesta av den nuvarande kunskapen har erhållits genom rapporter om isolerade fall . Enligt en nyligen genomförd genomgång uppskattas prevalensen av CMS till 1/10 av prevalensen för myasthenia gravis, som är 25-125/1000000 . I en nyligen genomförd studie om frekvensen av autoimmun myasteni och genetisk myasteni hos patienter under 18 år beräknades prevalensen av CMS i Storbritannien till 9,2/1000000, men varierar avsevärt mellan regionerna mellan 2,8 och 14,8/1000000 . I den brasilianska delstaten Parana uppskattades förekomsten av CMS till 0,18/100000 . Dessa prevalenssiffror är sannolikt underskattningar eftersom CMS kan förbli oupptäckt om det blandas ihop med någon av de många differentialdiagnoserna eller om det bara visar sig med milda symtom. I flera regioner i världen har lokala ökningar av vissa mutationer upptäckts. I den romska befolkningen i sydöstra Europa har en ökad frekvens av c.1327delG-varianten i CHRNE-genen rapporterats . På samma sätt har en ökad förekomst av varianten c.1353duplG i CHRNE-genen rapporterats i Algeriet och Tunisien . I Spanien och Portugal är CHRNE-varianten c.130dupC mycket vanligt förekommande. CHRNE-relaterad CMS anses i allmänhet vara den vanligaste av CMS. I Väst- och Centraleuropa är RAPSN-varianten c.264C > A och DOK7-varianten c.1124_1172dupTGCC mycket vanliga. När det gäller frekvensen av de 32 CMS-subtyperna är mutationer i CHRNE-genen vanligast och står för 30-50 % av CMS-fallen, en siffra som varierar avsevärt mellan olika etniska grupper. Mutationer i CHRNE-genen leder till brist på acetylkolinreceptorer eller onormal kanalkinetik . Den näst vanligaste defekten är den i RAPSN-genen som står för 15-20 % av CMS-fallen. De tredje och fjärde vanligaste CMS-subtyperna är COLQ- och DOK7-varianter som står för 10-15 % av CMS-fallen. Mutationer i CHAT-genen står för 4-5 % av CMS-fallen. Mutationer i GFPT1 kan hittas i 2 % av CMS-fallen. Dessa siffror kan dock variera mellan de länder och regioner som undersöks. I en studie av 34 CMS-familjer från Israel var de mest frekvent muterade generna RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) och CHRNE (n = 7) . Alla andra muterade proteiner kan bidra med mindre än 1 % av CMS-fallen till den allmänna gruppen av CMS. Ungefär 75 % av CMS-fallen beror på mutationer i gener som kodar för olika underenheter av acetylkolinreceptorn (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) eller proteiner som är viktiga för att upprätthålla NMJ:s struktur eller funktion, t.ex. MUSK, RAPSN eller DOK7 . De vanligaste orsakande generna är CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 och GFPT1.

Muterade proteiner

För närvarande har 32 proteiner som är lokaliserade på den presynaptiska, synaptiska eller postsynaptiska delen av motoriska ändplattan/neuromuskulära korsningen (NMJ) eller proteiner som genomgår onormal glykosylering rapporterats vara involverade i de olika typerna av CMS. Åtta proteiner förknippas med presynaptisk CMS, fyra med synaptisk CMS, femton med postsynaptisk CMS och fem med glykosyleringsdefekter. Proteiner som påverkas av CMS har olika funktioner, t.ex. jonkanaler (AchR, SNC4A), strukturella proteiner (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), signalmolekyler (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalytiska enzymer (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), sensorproteiner (SYT2) eller transportproteiner (SLC18A3) .

Pre-synaptisk CMS

Majoriteten av CMS orsakas av defekter i postsynaptiska proteiner, men en del CMS orsakas också av defekter i presynaptiska proteiner . Dessa inkluderar proteinerna SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 och MUNC13-1 . Presynaptiska defekter kan vidare kategoriseras som störningar som påverkar den axonala transporten, störningar som påverkar syntesen och återvinningen av acetylkolin och störningar som påverkar exocytos av synaptiska vesiklar.

Sjukdomar som påverkar den axonala transporten

SLC5A7

Nyligen har mutationer i den presynaptiska, Na-beroende kolintransportören-1 (CHT) med hög affinitet som kodas av SLC5A7-genen identifierats som en sällsynt orsak till CMS . Mutationer i denna gen orsakar också alleliska AD-former av distal motorisk neuropati . Patienter med SLC5A7-relaterad CMS uppvisar allvarlig muskelsvaghet, som sträcker sig från dödlig antenatal artrogrypos och allvarlig hypotoni till en neonatal form av CMS med episodiska apnéer. Prognosen för apnéer är mer gynnsam om patienterna svarar på AchEI . I en annan familj uppvisade patienterna en allvarlig neurologisk utvecklingsförsening med cerebral atrofi . Lågfrekvent repetitiv nervstimulering (LF-RNS) visar vanligtvis en försämring men ibland först efter föregående högfrekvent RNS (HF-RNS) under 10 sekunder med 20 Hz . Alla rapporterade patienter svarade gynnsamt på AchEI och en patient även på salbutamol .

Sjukdomar som påverkar syntesen och återvinningen av acetylkolin

Chat

Chat-genen kodar för kolinacetyltransferas, som främjar resyntesen av acetylkolin . Kliniskt sett uppvisar patienterna ptos, muskelsvaghet i extremiteterna, lätt trötthet och återkommande episoder av potentiellt dödlig apné . Apnéepisoderna börjar plötsligt, men kan utlösas av fysisk eller känslomässig stress eller akut sjukdom. Cerebral hypoxi/ischemia under apnéiska episoder kan sekundärt leda till global utvecklingsförsening med försenad myelinisering och tecken på hypoxisk-ischemisk skada på cerebral avbildning . Apné kan förekomma redan vid födseln eller kan sällan börja under barndomen eller tidigt i vuxen ålder . Infektioner eller stress kan leda till livshotande misslyckanden i den neuromuskulära överföringen . MRT av musklerna är vanligtvis normal. Ultrastrukturella undersökningar av NMJ kan vara icke- informativa . In-vitro-mikroelektrodstudier som utförs i biopsierad muskel kan visa en måttlig minskning av kvantalsfrisättningen . AchEI kan vara fördelaktigt vid lindriga symtom men kan inte förhindra förekomsten av apnéiska episoder . Vissa patienter kan behöva permanent ventilation . Trots tillämpning av AchEI kan permanent proximal muskelsvaghet utvecklas och leda till rullstolsberoende .

SLC18A3

Genen SLC18A3 kodar för den vesikulära acetylkolintransportören VAchT . VAchT transporterar nysyntetiserat acetylkolin från den neuronala cytoplasman till synaptiska vesiklar . SLC18A3-relaterade CMS har rapporterats i endast tre familjer . Indexfall från de två första familjerna presenterades med ptos, oftalmopares, trötthet, svaghet och apnéiska kriser . Intressant nog försämrades muskelmanifestationerna hos dessa patienter i kallt vatten (paramyotoni) . En av patienterna hade också inlärningssvårigheter och systolisk dysfunktion i vänster kammare . De två patienterna i familj 3 hade andningssvikt sedan födseln och behövde mekanisk ventilation . Indexpatienterna i familj 1 och 3 uppvisade en framträdande försämring av LF-RNS följt av en långvarig period av postaktiveringsutmattning . Hos en av patienterna kunde det dekrementella svaret avslöjas först efter isometrisk kontraktion, vilket är ett välkänt kännetecken för presynaptisk sjukdom . AchEI var endast måttligt effektiva.

Sjukdomar som påverkar exocytos av synaptiska vesiklar

SNAP25

SNAP25 kodar för ett ”soluble N-ethyl-maleimide sensitive fusion (NSF) attachment” (SNARE)-protein som är viktigt för exocytos av synaptiska vesiklar från nervterminaler och av vesiklar med tät kärna från endokrina celler . Ca++ -utlöst exocytos inleds när synaptobrevin, som är fäst vid synaptiska vesiklar (v-SNARE), samlas med SNAP25B och syntaxin, som är förankrade i det presynaptiska membranet (t-SNARE), till en α-helikalt spiralformad spole, som hålls samman av hydrofoba interaktioner . Mutationer i SNAP25-genen resulterar i en hämning av exocytos av synaptiska vesiklar . SNAP25-relaterad CMS har endast rapporterats hos en enda kvinna som uppvisade myasteni, medfödda kontrakturer, kortikal hyperexcitabilitet, cerebellär ataxi och allvarlig intellektuell funktionsnedsättning . Hos denna patient var den neuromuskulära överföringen nedsatt på grund av minskad quantalfrisättning.

VAMP1

VAMP1-genen kodar för ett presynaptiskt protein som är avgörande för vesikelfusionen vid det presynaptiska membranet . Hittills har VAMP1-relaterad CMS rapporterats i en kuwaitisk och en israelisk familj . De två patienterna från den kuwaitiska familjen uppvisade kort efter födseln hypotoni, muskelsvaghet, matningssvårigheter som krävde matning med matstrupe, försenad motorisk utveckling och oftalmopares . En av patienterna hade ledkontrakturer . De två patienterna i den israeliska familjen uppvisade allvarlig medfödd hypotoni och muskelsvaghet, matningssvårigheter som krävde perkutan enterogastrostomi (PEG)-implantation och kraftigt försenade utvecklingsmål . En av dem hade dessutom ledslaxitet och kyfoskolios, den andra hade knäkontrakturer och respiratorisk insufficiens . Båda patienterna kunde inte skapa antigravitationsställningar eller rörelser . Den elektrofysiologiska undersökningen avslöjade mycket låga sammansatta muskelaktionspotentialer (CMAP) och presynaptisk nedsättning . Båda de israeliska patienterna gynnades av pyridostigmin .

SYB1

SYB1 kodar för SNARE-proteinet synaptobrevin, som är nödvändigt för exocytos av synaptiska vesiklar . Mutationer i SYB1 har rapporterats hos en enda patient med CMS . Kvinnan presenterades vid födseln med uttalad hypotoni och matningssvårigheter . Vid 2 års ålder utvecklades allvarlig muskelsvaghet, svikt och mild oftalmopares . LF-RNS följdes av ett dekrementellt svar, och 20 Hz-stimulering under 5 s ökade CMAP-amplituden upp till 9 gånger . Pyridostigmin hade en måttlig positiv effekt. Under årens lopp förbättrades muskelsvagheten något så att hon kunde sitta utan hjälp, men talsvårigheter och sväljsvårigheter kvarstod . Hon dog av andningssvårigheter orsakade av en infektion vid 14 års ålder .

SYT2

SYT2 kodar för det presynaptiska proteinet synaptotagmin som interagerar med SNAP25 och är involverat i den kalciumframkallade acetylkolinfrisättningen. SYT2-relaterad CMS har rapporterats i två familjer . Kliniskt sett uppvisade patienterna en framträdande muskelsvaghet i de nedre extremiteterna och areflexi. Motorisk neuropati har varit ett annat fenotypiskt kännetecken. Olika familjemedlemmar uppvisade fotdeformiteter (pes cavus (ihåliga fötter), hammarfötter, pes planus, klor), hyperlaxitet, höftledsdysplasi, hypotoni, diffus svaghet i extremiteterna och svikt samt mild ptos . LF-RNS framkallade en dekrementell reaktion hos flera familjemedlemmar. Maximal frivillig kontraktion under 10 sekunder (facilitering) resulterade i en markant ökning av CMAP . 3,4-DAP var effektivare än pyridostigmin .

MUNC13-1

MUNC13-1 fungerar som en huvudregulator för frisättning av neurotransmittorer och medierar dockningsprimning av synaptiska vesiklar och olika presynaptiska plasticitetsprocesser . MUNC13-1 överbryggar vesikeln och plasmamembranen från periferin av gränssnittet mellan membran och membran . I inaktivt tillstånd låser MUNC13-1 syntaxin, ett annat SNARE-protein, i ett veckat tillstånd . När Ca2+ kommer in i nervterminalen låser MUNC13-1 upp syntaxin genom att förskjuta MUNC18 så att syntaxin kan interagera med synaptobrevin och SNAP25B för att åstadkomma vesikelexocytos . Mutationer i MUNC13-1 har endast rapporterats hos en enda patient. Hos en tvåårig flicka med generaliserad hypotoni, matningssvårigheter, respiratorisk insufficiens, mikrocefali, callosalatrofi, ansiktsdysmorfism, variabel ptos, quadrupares, skolios, flexionskontrakturer och paroxysmal EEG-aktivitet avslöjades genom sekvensering av hela exomet (WES) den homozygota mutationen c.304C > T i MUNC13-1-genen . CMAP var låg i vila, och LF-RNS avslöjade en minskning på 20-40 % och HF-RNS en ökning mellan 0,8 och 4 mV . Pyridostigmin och 3,4-DAP var endast delvis effektiva .

Synaptisk CMS

Fyra av de 32 subtyperna av CMS beror på mutationer i gener som kodar för synaptiska proteiner. Dessa inkluderar COLQ, LAMB2, LAMA5 och COL13A1 .

COLQ

COLQ kodar för ett funktionellt protein med flera domäner i NMJ, som är avgörande för förankring av AChE till den basala lamina och ackumulering av AChE vid NMJ . COLQ-relaterade CMS kan inte bara bero på punktmutationer, deletioner eller duplikationer, utan även på kopianummervariantmutationer (deletion eller duplikation av hela genen) . Mutationer i COLQ orsakar AchE-brist. Kliniskt sett uppvisar COLQ-relaterad CMS ett brett spektrum av egenskaper och allvarlighetsgrad från milda muskelmanifestationer, såsom gångstörningar med självständiga promenader och mild andningsinsufficiens, till rullstolsbundenhet eller tidig död . Vanligtvis är dock de kliniska manifestationerna allvarliga. Särskilt axialmusklerna kan vara allvarligt påverkade och ögonmusklerna är vanligen skonade . Flera patienter med en LGMD-liknande fenotyp har rapporterats . Vissa patienter kan få kort- eller långvariga skov som utlöses av AchEI, infektioner, pubertet eller graviditet . Ibland omfattar fenotypen ptos, oftalmopares eller ansiktsdipleni. Den pupillära responsen kan vara fördröjd. Vissa patienter kan uppvisa andningssvikt vid födseln eller senare under förloppet . Vissa patienter kan uppvisa allvarlig skolios . Hos två patienter har isolerad stämbandsförlamning rapporterats som första manifestation, som inte svarade på pyridostigmin, svagt på 3,4-DAP, men positivt på efedrin . Mikrocefali har sällan rapporterats. Intressant nog kan heterozygota bärare uppvisa kongenital ptos . Enstaka nervstimuli kan framkalla dubbla reaktioner. MRT av musklerna kan vara normal. Muskelbiopsi kan visa mild variation i fiberstorlek och tydlig dominans av muskelfibrer av typ I . Vissa patienter kan uppvisa dystrofiska drag och dystrofinbrist . Biokemiska undersökningar kan avslöja komplex-I-brist . Pyridostigmin är ineffektivt eller till och med skadligt . Flera patienter har dock reagerat positivt på efedrin och vissa på salbutamol .

LAMB2

LAMB2-genen kodar för laminin-beta-2-proteinet, som spelar en viktig roll i utvecklingen av NMJ. Genen uttrycks ubiquitärt men manifesteras främst vid NMJ. LAMB2-relaterad CMS har hittills endast rapporterats hos en enda 22-årig kvinna . Patienten presenterades kliniskt med episoder av andningssvårigheter, försenade motoriska milstolpar och ihållande förträngda pupiller samt nefrotiskt syndrom (Piersons syndrom), vilket krävde njurtransplantation . Senare i förloppet utvecklade patienten ptos, oftalmopares och skolios . LF-RNS var dekrementell, vilket blev mer uttalat vid 10 Hz-stimulering . Mikroelektrodregistreringar avslöjade en djupgående minskning av det kvantala innehållet i endplattpotentialerna . AchEI orsakade en försämring så att patienten behövde respiratoriskt stöd . Patienten reagerade däremot positivt på efedrin .

LAMA5

LAMA5-genen kodar för proteinet laminin-A5 som är involverat i underhållet och funktionen av den extracellulära matrisen . Laminin-A5 är en viktig komponent i basalmembranet och samarbetar med tillväxtfaktorer och matrixberoende receptorer vid cellproliferation och differentiering . LAMA5-relaterad CMS har endast rapporterats hos en enda patient . Kvinnan presenterade sig vid 24 års ålder med muskelsvaghet, myopi och tics i ansiktet . Cerebral MRT visade mild volymförlust och periventrikulär T2-hyperintensivitet . LF-RNS framkallade en minskning på 55 % men en ökning på 250 % efter 10 sekunders maximal kontraktion . Studier av ändplattan identifierade en kraftig minskning av ändplattans potentiella kvantinnehåll och ändplattor med normal postsynaptisk veckning som var denerverade eller innerverade av små nervterminaler .

COL13A1

Genen COL13A1 kodar för α-kedjan av ett atypiskt icke-fibrillärt kollagen med en enda transmembran domän . COL13A1 är lokaliserad till NMJ, där den är ansvarig för klusterbildning av AchR under differentiering av myotuber . Mutationer i denna gen visar sig kliniskt som CMS, vilket har rapporterats hos tre patienter (2 kvinnor, 1 man) från två familjer . Två av dessa patienter uppvisade med medfödd respiratorisk insufficiens, bulbära svaghet eller ansiktssvaghet. Alla tre patienterna uppvisade matningssvårigheter, ptos, svaghet i extremiteterna och dysmorfism. Två patienter uppvisade vardera ryggradsstelhet eller distal ledslaxitet, och en patient hade oftalmopares och kognitiv nedsättning. Två patienter uppvisade ett avtagande svar på RNS och två en ökad jitter . Två behövde icke-invasiv ventilation med positivt tryck (NIPPV). Hos två patienter var pyridostigmin ineffektivt. Salbutamol respektive 3,4-DAP var fördelaktigt .

Postsynaptiska störningar

Femton av CMS-subtyperna beror på mutationer i gener som kodar för postsynaptiska proteiner. Dessa inkluderar CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC och SLC25A1. Postsynaptiska CMS utgör således den stora majoriteten av CMS-subtyperna. Postsynaptiska CMS delas in i primär AchR-brist, kinetiska avvikelser hos AChR och defekter inom AchR-klustervägen.

Primär AchR-brist

CHRNA1

Chrna1-genen kodar för α-underenheten av den nikotinerga, postsynaptiska AchR. CHRNA1 mRNA genomgår alternativ splicing och två splicevarianter (P3A- och P3A+) produceras . Mutationer i CHRNA1 resulterar i en obalans mellan de två splicevarianterna med en ökning av P3A+. Mutationer i CHRNA1 minskar antalet AchR vid det postsynaptiska membranet . Arvsmönstret är AD om CHRNA1-mutationer orsakar en långsam kanal CMS (SCCMS) eller AR vid primär AchR-brist . De första CHRNA1-relaterade CMS rapporterades 2008 (tabell 1). Patienterna uppvisade redan före födseln tillväxthämning, minskade rörelser, ödem, kontrakturer och efter födseln dysmorfism, muskelförtvining, skolios, kontrakturer och pterygier . När det gäller frekvensen av CHRNA1-mutationer hittades de endast i en enda av 18 brasilianska familjer med CMS . CHRNA1-relaterat CMS verkar reagera positivt på AchEI . Antisense oligonukleotider (AON) har visat sig återställa balansen mellan de två splicevarianterna och förväntas därför vara fördelaktiga hos patienter som bär på sådana mutationer .

CHRNB1

Genen CHRNB1 kodar för β-underenheten av den nikotinerga, postsynaptiska AchR. De första mutationerna i CHRNB1 som orsakar CMS rapporterades i en brasiliansk studie 2008 (tabell 1). Den första patienten som publicerades var en 28-årig man som sedan födseln uppvisade ptos, oftalmopares, dysfagi, muskelsvaghet i proximala lemmar, scapulära vingar, svaghet i axialmusklerna, svikt och skolios . Han uppvisade ett dekrementellt svar på RNS, hade dubbla urladdningar och ett myopatiskt EMG. Förloppet var progressivt men han hade nytta av fluoxetin. Den andra patienten med en CHRNB1-mutation var en 32-årig man som uppvisade ptos, ansiktssvaghet, allvarlig hypotoni och respiratorisk insufficiens som krävde assisterad ventilation . Svaret på LF-RNS var dekrementellt. AchEI var ineffektivt och han sattes på kinidin men förlorades i uppföljningen. I en spansk studie av en CMS-kohort identifierades en tredje patient med en CHRNB1-mutation, men inga kliniska uppgifter tillhandahölls .

CHRND

ChrND-genen kodar för δ-underenheten av den nikotinergiska, postsynaptiska AchR. Den första mutationen i CHRND som orsakade CMS rapporterades hos en tysk patient med tidig CMS som visade sig med matningssvårigheter, måttlig, generaliserad svaghet och återkommande episoder av respiratorisk insufficiens framkallade av infektioner . Den andra patienten var en 20-årig kvinna med måttliga till svåra myastheniska manifestationer sedan födseln . Hon hade ett markant försämrat svar på LF-RNS. Hon svarade dåligt på AchEI men tydligt på 3,4-DAP. Ett av hennes syskon med en liknande presentation hade dött vid 11 års ålder. Ytterligare två patienter rapporterades i en studie av CMS-patienter från Israel, men inga kliniska uppgifter lämnades .

CHRNE

CHRNE-genen kodar för ε-subenheten av AchR. Den första mutationen i CHRNE-genen som orsakade ett CMS rapporterades redan år 2000 (tabell 1) . Sedan dess har olika typer av mutationer rapporterats och man uppskattar att upp till hälften av patienterna med CMS bär på en CHRNE-mutation, vilket är den gen som är mest frekvent muterad vid CMS . I en studie av 64 CMS-patienter från Spanien upptäcktes CHRNE-mutationer hos 27 % av patienterna . I en studie av 45 patienter från 35 israeliska CMS-familjer hittades CHRNE-mutationer i 7 släktskap . I en studie av 23 familjer med CMS från Maghrebländerna hittades grundmutationen c.1293insG hos 60 % av dessa patienter . Typ och svårighetsgrad av kliniska manifestationer av CHRNE-mutationer kan variera avsevärt mellan drabbade familjer. Vissa patienter kan endast uppvisa ptos medan andra kan uppvisa allvarlig generaliserad myastheni . De flesta patienterna uppvisar vid födseln en milt progressiv bulbar, respiratorisk eller generaliserad svaghet i extremiteterna med ptos eller oftalmoplegi. Enstaka patienter kan dö i förtid i spädbarnsåldern på grund av andningssvikt . Vissa patienter kan ha haft myastheniska symtom sedan födseln och kan inte eller först sent komma i rörelse. Enstaka patienter uppvisar ett fluktuerande förlopp . Enstaka patienter utvecklar allvarlig skolios . RNS kan vara dekrementell eller normal . Single-fiber EMG (SF-EMG) kan avslöja en ökad jitter . Vissa patienter kan uppvisa upprepade CMAP . De flesta patienter reagerar positivt på AchEI . Hos vissa patienter kan dock pyridostigmin och 3,4-DAP vara ineffektiva eller förvärra fenotypen. Albuterol kan vara mycket effektivt hos enstaka patienter . Andra patienter kan ha stor nytta av salbutamol . Fluoxetin i sig kan vara ineffektivt, men i kombination med salbutamol kan en betydande förbättring uppnås.

CHRNG

Genen CHRNG kodar för den fetala γ-underenheten av AchR. Mutationer i CHRNG-genen orsakar CMS med multipel pterygia (lethal multiple pterygia syndrome (LMPS) eller Escobar variant of multiple pterygia syndrome (EVMPS)) . I en studie av sju familjer med Escobars syndrom (sammandragningar, multipel pterygia, andningssvårigheter) upptäcktes mutationer i CHRNG-genen hos 12 familjemedlemmar . Förhållandet mellan kvinnor och män var 7:5. Vissa patienter uppvisade minskade fosterrörelser, ansiktssvaghet, andningsstörningar, artrogrypos, kortväxthet, kyfos/skolios, dysmorfism, högbågig gom, gomspalt, arachnodaktyli eller kryptorchism . Ingen av dem uppvisade myastheniska manifestationer efter födseln. CHRNG-mutationer kan också vara ansvariga för den alleliska sjukdomen fetal akinesia deformation sequence (FADS) . I en studie av 46 CMS-patienter från Spanien hade fem av dem en mutation i CHRNG-genen . De uppvisade alla artrogrypos och försenade motoriska milstolpar, och några av dem hade dålig sugförmåga . Intressant nog fick ingen av dem läkemedel som vanligtvis ges för CMS. I en studie av tre iranska CHRNG-relaterade CMS-patienter tillämpades ingen läkemedelsbehandling. En av patienterna hade kort hals, mild axillär pterygia, armbågar och knän, ledkontrakturer, knutna händer med tummarna över handflatan och klumpfötter (varus). Patienten hade gungande fötter med nästan ingen rörelse i fotlederna. Dysmorfism i ansiktet omfattade hemangiom över panna och näsa, strabism, platt näsbro och nedåtriktade munhörn.

Kinetiska avvikelser hos AChR

Enligt AChR:s kinetik skiljer man mellan två funktionellt distinkta typer av CMS, snabbkanals-CMS (FCCMS) och SCCMS.

FCCMS

FCCMS kännetecknas av att AchR:s öppningstid endast är kort. FCCNS beror på funktionsförlustmutationer i underenheter av AchR. Dessa mutationer orsakar onormalt korta AChR-kanalöppningar genom att öka kanalstängningshastigheten eller förkorta kanalöppningshastigheten. . Minskad affinitet hos AChR för acetylkolin eller förändrad tillförlitlighet hos kanalöppningarna kan också orsaka förkortade kanalöppningar . Säkerhetsmarginalen för den neuromuskulära överföringen äventyras av den minskade sannolikheten för kanalöppningar och av det snabbare avklingandet av det synaptiska svaret . FCCMS uppträder vanligen i tidig barndom med en infantil fenotyp. FCCMS reagerar på 3,4-DAP i kombination med pyridostigmin .

SCCMS

SCCMS kännetecknas däremot av en förlängd öppningstid för AchR. SCCMS beror vanligen på gain-of-function-mutationer i generna för AchR-underenheterna. Hos de flesta patienter följer SCCMS ett AD-arvsdrag . Tvärtom följer de flesta primära AchR-bristsyndrom ett AR-arvsdrag. Mutationer i någon av de fyra vuxna AChR-underenheterna kan förändra jonkanalfunktionen hos AchR. SCCMS-subtyperna börjar vanligen efter tonåren med initialt milda fenotyper. Endast i sällsynta fall uppträder de tidigt i livet och blir allvarligt handikappade under det första decenniet. Hos de flesta patienter finns det en selektiv, allvarlig involvering av cervikal muskulatur samt handleds- och fingersträckarmusklerna . Elektrofysiologiska undersökningar av SCCMS avslöjar ofta repetitiva urladdningar (ett enda nervstimulans framkallar repetitiva sammansatta muskelaktionspotentialer) . Intag av AchEI försämrar vanligtvis de kliniska manifestationerna . SCCMS reagerar inte på edrophonium.

Defekter inom AchR-klustervägen

DOK7

DOK7-genen (downstream-of-kinase) kodar för proteinet DOK7, som är involverat i signalering nedströms receptor- och icke-receptor-fosfototyrosinkinaser . DOK7 aktiverar MUSK via dimerisering . Olika mutationer har rapporterats i DOK7-genen. Särskilt rapporterade var deletioner . De kan uppstå under DNA-replikation eftersom det finns en mikrohomologi i brytpunkten och en inverterad upprepning . När det gäller frekvensen av DOK7-relaterad CMS var det den näst vanligaste subtypen i en brasiliansk kohort . Klinisk debut kännetecknas av gångstörningar på grund av muskelsvaghet efter normala motoriska milstolpar . Proximala extremitetsmuskler är starkare påverkade än distala extremitetsmuskler (LGMD-liknande mönster) . Medfödd DOK7-relaterad CMS kan yttra sig som stridor på grund av förlamning av stämbanden, vilket ibland kräver intubation och artificiell ventilation . Ibland uppvisar patienterna ptos, men endast sällan oftalmopares. Trötthet saknas ofta, men långvariga perioder av svaghet kan förekomma. Matningssvårigheter kan kräva nasogastral sondmatning eller till och med PEG-implantation . Muskelbiopsi kan visa lipidos och defekt förgrening av terminala axoner, vilket resulterar i ett unikt terminalt axon som kontaktar postsynaptiska koppar en passant . AchEI är vanligtvis ineffektiva och kan till och med förvärra de kliniska manifestationerna . Efedrin (initialt 25 mg/d och ökat till 75-100 mg/d) verkar vara ett effektivt alternativ . Salbutamol kan också vara effektivt vid DOK7-relaterad CMS . Enstaka patienter gynnas av albuterol, som kan förhindra progression av muskelsvaghet i LGMD-typ DOK7-relaterad CMS .

Musk

MUSK kodar för ett protein som är involverat i ändplattans mognad, underhåll av ändplattans funktioner, korrekt funktion av rapsyn och funktion av AchR . MUSK bildar en samreceptor för agrin tillsammans med LRP4 och inducerar AchR-klusterbildning . CMS på grund av MUSK-mutationer är sällsynt och yttrar sig i form av respiratorisk insufficiens, neonatal ptos, muskelsvaghet i proximala extremiteter och svaga bulbära-, ansikts- eller ögonmuskler . En 30-årig kinesisk man med MUSK-relaterad CMS av LGMD-typ utvecklade mild atrofi av benmusklerna . LF-RNS var dekrementell. Pyridostigmin försämrade de kliniska manifestationerna . Ett annat manligt spädbarn uppvisade med medfödd andningssvikt som krävde mekanisk ventilation, axial svaghet med huvudfall, ansiktssvaghet, svaghet i proximala extremiteter och oftalmopares . Salbutamol var effektivt men 3,4-DAP hade endast en mild effekt och AchEI förvärrade fenotypen . Hos en kvinna med medfödd hypotoni och andningssvårigheter som krävde mekanisk ventilation i 8 m, återkom andningssvårigheter och nattlig apné med stämbandsförlamning vid 8 års ålder . 3,4-DAP var effektivt. Hos två turkiska bröder uppvisade MUSK-mutationer CMS av LGMD-typ. MUSK-relaterad CMS kan också visa sig som medfödd ptos och senare i livet med trötthet . Hos en annan patient med MUSK-relaterat CMS och medfödd respiratorisk insufficiens var albuterol måttligt effektivt men AchEI, 3,4-DAP och efedrin var ineffektiva .

MYO9A

MYO9A-genen kodar för ett okonventionellt myosin . Mutationer i MYO9A-genen som orsakar CMS har rapporterats hos 3 patienter från 2 obesläktade familjer . Patient 1 presenterades som nyfödd med dysfagi som krävde PEG-utfodring, muskelsvaghet i extremiteterna, episodisk apné, andningssvikt och ptos. SF-EMG visade en ökad jitter i orbicularis oculi-muskeln. Patienten svarade positivt på en kombination av pyridostigmin och 3,4-DAP . Patienterna 2 och 3 var två kurdiska syskon, båda med prenatal debut med minskade fosterrörelser. Vid födseln uppvisade patient 2 en bilateral ptos och efter två månader en generaliserad hypotoni samt dysfagi och tuggsvårigheter. Hon hade försenade motoriska milstolpar, symmetrisk, multivektoriell nystagmus, avvikelse för vänster öga uppåt och oftalmoplegi. Respiratoriska kriser kunde utlösas av 3,4-DAP, fluoxetin och luftvägsinfektioner. Patient-3 presenterade bilateral ptos inom den första veckan efter födseln, oftalmoplegi, nystagmus och oculomotorisk apraxi och utvecklade generaliserad hypotoni, avsaknad av kontroll över huvudet och stammarna samt svårigheter med sväljning och tuggning. Sittande uppnåddes vid 12 m, huvudkontroll vid 18 m och förmågan att gå utan hjälp vid 30 m ålder. RNS var dekrementell. Båda patienterna reagerade positivt på pyridostigmin. De opåverkade föräldrarna var samsjuka och hade tidigare förlorat fyra barn under det första levnadsåret, alla med andningssvikt, matningssvårigheter och hypotoni .

AGRN

Genen AGRN kodar för en proteoglykan, som utsöndras av den terminala nerven i den synaptiska klyftan. Vid det postsynaptiska membranet binder agrin till LRP4-receptorn för att fosforylera och aktivera MUSK . Agrin spelar således en viktig roll i utvecklingen och underhållet av NMJ . Mutationer i AGRN-genen visar sig fenotypiskt som antingen tidigt eller sent insatt CMS . Den infantila typen kännetecknas av svaghet och förfall i de nedre extremiteterna med fettutbyte av myocyter i den bakre delen. Den sent insjuknande typen kännetecknas av ptos, oftalmopares och mild svaghet i ansiktet och bulbarium. I sällsynta fall kan mutationer i AGRN-genen vara förknippade med ”dropped head”-syndromet. I en studie av 5 patienter från 3 familjer med AGRN-mutationer uppvisade alla patienter en permanent distal muskelsvaghet och muskelförtvining utöver myasteni . Båda typerna av AGRN-relaterat CMS reagerar positivt på efedrin. Pyridostigmin och amifampridin var ineffektiva .

LRP4

LRP4-genen kodar för ett protein som fungerar som en receptor för agrin . LRP4 bildar ett komplex med MUSK och förmedlar MUSK-aktivering av agrin . Aktiverad MUSK tillsammans med DOK7 stimulerar rapsyn att koncentrera och förankra AchR vid det postsynaptiska membranet och interagerar med andra proteiner som är involverade i sammansättning och underhåll av NMJ . LRP4 är således nödvändig för NMJ:s pre- och postsynaptiska specialisering. Den första mutationen i LRP4-genen som orsakar CMS rapporterades 2014 (tabell 1) . En nyfödd hona presenterades med andningsstopp och matningssvårigheter och behövde matning och ventilatorstöd fram till 6 meters ålder . Motoriska milstolpar var försenade och hon utvecklade lätt trötthet med tillfälligt rullstolsberoende . Vid 9 och 14 års ålder uppvisade hon ptos, oftalmopares och svaghet i extremiteterna. RNS framkallade ett dekrementellt svar, som förbättrades vid tillförsel av edrophonium. AchEI förvärrade de kliniska manifestationerna. En andra släkt med LRP4-mutationer rapporterades 2015 . De två systrarna, 34 och 20 år gamla, uppvisade försenade motoriska milstolpar, lätta tugg- och sväljningssvårigheter och utvecklade senare lemmarsvaghet . Albuterol var mycket effektivt .

PREPL

PREPL kodar för ett allmänt förekommande propyl-endopeptidas, med högst nivåer i hjärna, njurar och muskler . PREPL fungerar som en effektor för det clathrinassocierade adaptorprotein-1 (AP-1) genom att binda till dess m1A-underenhet för att frigöra AP-1 från målmembranen . Eftersom trafiken av den vesikulära acetylkolintransportören mellan synaptiska vesikelns membran och cytosolen är beroende av AP-1, skulle avsaknad av PREPL kunna förklara den minskade fyllningen av synaptiska vesiklar med acetylkolin . Mutationer i PREPL-genen orsakar isolerad PREPL-brist . Hittills har endast en enda patient med isolerad PREPL-brist rapporterats . Kvinnan hade medfödd hypotoni, matningssvårigheter, ptos och proximal muskelsvaghet. Hon utvecklade senare en vaggande gång och använde en rullator . LF-RNS framkallade ingen försämring. Patienten svarade positivt på edrophonium och pyridostigmin.

SCN4A

SCN4A kodar för en postsynaptisk natriumkanal som ansvarar för generering av membranaktionspotentialer. Fenotypiskt visar sig mutationer i denna gen i spädbarnsåldern med global hypotoni, nedsatt sugförmåga, dysfagi, försenad postural och motorisk utveckling och senare i livet med episodisk, fluktuerande muskelsvaghet som i periodisk förlamning, bilateral facialispares, ptos och oftalmoparesis . Episoder av periodisk svaghet kunde inte utlösas av motion, vila, kaliumbelastning eller mat, som vid periodisk förlamning . Hos äldre patienter kan SCN4A-relaterad CMS uteslutande yttra sig som lätt trötthet . Hos en 20-årig normokalemisk kvinna visade sig SCN4A-relaterad CMS sedan födseln i form av plötsliga attacker av respiratorisk och bulbisk förlamning som varade 3-30 minuter och återkom en till tre gånger i månaden, försenad motorisk utveckling, lätt trötthet, ptos, oftalmopares och senare i form av kvarstående svaghet i ansiktet, bålen eller lemmarna . Vissa patienter uppvisar dysmorfism, t.ex. högbågig gom, adduktionsdeformitet i knän eller fotleder och ökad lordos i ländryggen. Vissa patienter är mentalt efterblivna med cerebral atrofi på MRT . RNS kan vara normalt, men högre stimulusfrekvens kan utlösa ett dekrementellt svar . AchEI är endast marginellt effektiva . Acetazolamid tillsammans med kalium var ineffektivt .

RAPSN

RAPSN kodar för rapsyn, ett postsynaptiskt membranprotein som förankrar den nikotiniska AchR till den motoriska endplattan och även binder till β-dystroglykan . Rapsyn är nödvändigt för klusterbildning av AchR vid det postsynaptiska membranet och krävs för fosforylering av CHRNB1 . RAPSN-mutationer är en vanlig orsak till postsynaptisk CMS . Den vanligaste RAPSN-mutationen är N88G, men andra hetero-alleliska mutationer än N88K kan också förekomma . Ibland blir mutationer i RAPSN patogena endast om mutationer i AK9-genen förekommer samtidigt . Kliniskt sett uppvisar patienterna fluktuerande ptos, ibland bulbära symtom, svaghet i nackmuskulaturen och mild muskelsvaghet i de proximala extremiteterna . Infektioner kan påskynda en förvärring av de kliniska manifestationerna . Hos enstaka patienter kan en framträdande hyperlordos förekomma . Vanligtvis är svaret på AchEI gynnsamt, men kan förbättras genom tillägg av 3,4 DAP . Fluoxetin kan förvärra det dekrementella svaret hos enstaka patienter . Hos vissa patienter kan allmän anestesi förvärra muskelsvagheten . Det övergripande förloppet är stabilt med intermittenta försämringar .

PLEC1

PLEC1 kodar för plectin, som korslänkar intermediära filament till sina mål i olika vävnader. Genen är ubiquitärt uttryckt men manifesterar sig främst i huden, mag-tarmkanalen och NMJ. Den första patienten med CMS på grund av en PLEC1-mutation hade tidig muskeldystrofi och sena manifestationer av ett myastheniskt syndrom (tabell 1) . RNS framkallade ett framträdande dekrementellt svar . AchEI (pyridostigmin) resulterade i en markant förbättring av de muskulära manifestationerna . En andra patient med epidermiolysis bullosa och CMS hade inte bara en PLEC1-mutation utan även en homozygot CHRNE-mutation varför det var svårt att avgöra i vilken grad PLEC1-mutationen bidrog till CMS-fenotypen . En tredje afroamerikansk patient med epidermiolysis bullosa (EDB) utvecklade myasteniska symtom vid 39 års ålder . RNS framkallade ett försämrat svar redan vid 15 års ålder. Histologiskt sett uppvisade NMJ förstörelse av junctionalveck och remodellering . Patienten dog orörlig vid 42 års ålder .

SLC25A1

SLC25A1 kodar för den mitokondriella citratbäraren över det inre mitokondriella membranet och tros vara en nyckelspelare i biosyntesen av fettsyror och steroler, i kromosomintegriteten och i regleringen av autofagi . Missense-mutationer i SLC25A1-genen resulterar i onormal transportörfunktion, hydroxylglutarisk aciduri och CMS. Hittills har CMS på grund av SLC25A1-mutationer rapporterats hos tre engelska syskon. Två av dem hade lätt trötthet och permanent svaghet sedan tidig spädbarnsålder. Ett av dem hade måttlig intellektuell funktionsnedsättning. En annan utvecklade tvångskonvulsiva tendenser och hade pes cavus . Den tredje patienten hade en allvarligare fenotyp med dålig sugförmåga, hypotoni, apnéer, optisk atrofi, psykomotorisk fördröjning, bulbära dysfunktion, epilepsi, agenesi av corpus callosum, hörselnedsättning och förhöjda organiska syror i urinen . RNS var normalt men SF-EMG visade en ökad jitter . Endast en av de tre patienterna reagerade positivt på 3,4-DAP . Pyridostigmin var ineffektivt i ett fall.

Glykosyleringsstörningar

CMS kan inte bara bero på mutationer i gener som är involverade i den motoriska ändplattans struktur och funktion utan även i gener som är involverade i glykosylering av proteiner, lipider eller aglykoner. Särskilt glykosylering av AchR är nedsatt i CMS på grund av defekt glykosylering. Glykosilering är nödvändig för att NMJ ska fungera korrekt och sker i det endoplasmatiska retikulumet (ER) . För närvarande är mutationer i fem gener kända som är involverade i proteinglykosylering och som kan vara associerade med CMS. Dessa gener är ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 och GMPPB . Även om de är ubiquitärt uttryckta manifesteras de främst vid NMJ. På grund av de kliniska och histologiska fynden myntades termen ”limb-girdle myasthenic syndrome with tubular aggregates”.

GFPT1

GFPT1 kodar för glutamin-fruktos-6-fosfat-transaminas-1, som är ett viktigt hastighetsbegränsande enzym som kontrollerar flödet av glukos till hexosaminbiosyntesvägen, vilket ger byggstenar för glykosylering av proteiner och lipider . GFPT1 uttrycks överallt, men det är inte uppenbart varför mutationer i denna gen orsakar symtom som är begränsade till NMJ . Mutationer i GFPT1 kan leda till illegitim bindning av mikro-RNA vilket resulterar i minskat proteinuttryck . Patienterna manifesterar sig kliniskt med tidig begynnande framträdande LGMD-liknande svaghet, lätt trötthet och minimala kranio-bulbära symtom . MRI av musklerna kan avslöja T1-hyperintensiviteter . Underhållet av NMJ är dramatiskt försämrat med förlust av postsynaptiska junctional folds och bevis på denervering-reinnerveringsprocesser som påverkar de tre viktigaste NMJ-komponenterna . Det kan förekomma en lindrig minskning av axonterminalens storlek och en förenkling av postsynaptiska veck . De flesta patienter reagerar positivt på AchEI . Hos vissa patienter kan den positiva effekten vara dramatisk .

GMPPB

GMPPB kodar för det katalytiska enzymet GMPPB, som omvandlar mannos-1-fosfat och GTP till GDP-mannos. GDP-mannos fungerar som en sockerdonator . Mängden protein kan knappt minskas . GMPPB-mutationer yttrar sig som mild, sent insatt CMS. I likhet med andra glykosyleringsdefekter är ögon- och ansiktsmusklerna i stort sett skonade och lemmusklerna är övervägande påverkade . Muskelsvagheten kan vara fluktuerande och förknippas med myalgi och kalvhypertrofi . Kreatinkinas (CK) är ofta förhöjt. RNS kan vara dekrementell, SF-EMG indikerar en transmissionsdefekt och EMG kan vara myogent. Muskelsvaghet hos patienter som bär på GMPPB-mutationer är oproportionerligt framträdande jämfört med endast milda avvikelser på EMG eller muskel-MRI . Tvärtom visar muskelbiopsi tydliga dystrofa drag . I en genomgång av fem patienter med GMPPB-mutationer hade fyra av dem dystrofa drag med minskad märkning för alfa-dystroglykan . MRT av musklerna kan visa fettdegeneration i paraspinal-, låradduktor- och kalvmusklerna eller ödem i soleusmuskeln eller selektivt engagemang i vaderna i enstaka fall . De kliniska manifestationerna kan börja uppträda vid >70 års ålder . Patienterna svarar vanligtvis positivt på AchRI ensamt eller i kombination med 3,4-DAP och/eller salbutamol .

ALG2

ALG2 kodar för α-1,3-mannosyltransferas som katalyserar tidiga steg i den asparaginlänkade glykosyleringsvägen . ALG2-mutationer resulterar i kraftigt reducerat uttryck av ALG2 i muskeln . Fenotypiskt visar sig ALG2-mutationer med proximal muskelsvaghet, hypotoni, försenade motoriska milstolpar och kontrakturer . Vissa patienter kommer aldrig att kunna gå, andra kan utveckla bulbära symptom. Svårighetsgraden och utvecklingen av det LGMD-liknande mönstret för muskelpåverkan kan vara mycket varierande även inom en och samma familj . RNS kan vara dekrementell. Muskelbiopsi kan avslöja en dominans av typ I-muskelfiber eller ökad variation i fiberstorlek . Muskelbiopsi kan visa myopatiska drag, ruggiga röda fibrer och en sub-sarkolemmal ansamling av onormalt strukturerade mitokondrier .

ALG14

ALG14 kodar för ett protein som tros bilda ett multiglykosyltransferaskomplex med ALG13 och DPAGT1 för att katalysera det första av två steg i den asparaginbundna proteinglykosyleringen . Kliniskt kan man urskilja en snabbt progressiv form med tidig debut och en godartad form med sen debut med varierande klinisk presentation. De två första patienterna som rapporterades bära ALG14-mutationer hade muskelsvaghet i vuxen ålder. Patienter med tidigt insjuknande kan uppvisa en något annorlunda fenotyp jämfört med patienter med sent insjuknande . I en nyligen genomförd studie av fem patienter med tidig insjuknande sjukdom uppvisade samtliga patienter allvarlig muskelhypotoni, progressiv cerebral atrofi och terapirefraktär epilepsi . Tre patienter hade medfödda kontrakturer . Hos två patienter var RNS dekrementell. Behandling med AchEI ledde endast till tillfällig förbättring. Alla patienter dog under sitt första levnadsår .

DPAGT1

DPAGT1 kodar för ett essentiellt ER-resident enzym som katalyserar det första engagerade steget i N-länkad proteinglykosylering . DPAGT1 krävs för effektiv glykosylering av AchR-underenheter och för effektiv export av AchR till cellytan . Följaktligen minskar antalet AchRs . Kliniskt sett uppvisar patienterna en framträdande LGMD-liknande svaghet och minimala kranio-bulbära symtom . Isolerad PREPL-brist kan gå hand i hand med brist på tillväxthormon och cystinurea . Vissa patienter uppvisar intellektuell funktionsnedsättning och autistiska drag . Enstaka patienter kan uppvisa begränsad okulär abduktion och kontraktioner av långfingerflexorer . LF-RNS framkallar en typisk försämring . MRI av musklerna kan avslöja T1-hyperintensiviteter . Muskelbiopsi i det avancerade stadiet visar tubulära aggregat, hypoplastiska ändplattor, fibertypsdysproportion och degeneration av muskelfiberorganeller som resulterar i autofagocytos . Typiskt sett är AchEI och 3,4-DAP effektiva . Neostigmin minskade dekrementet men pyridostigmin hade ingen effekt . 3,4DAP förbättrade patientens styrka.

Fenotypisk heterogenitet och alleliska varianter

Det finns flera proteiner där samma mutationer kan gå hand i hand med fenotypisk heterogenitet (alleliska varianter) . Till exempel kan GMPPB-mutationer efterlikna LGMD eller medfödd muskeldystrofi i fall där de dystrofa egenskaperna är mer framträdande än CMS-egenskaperna . Hos dessa patienter kan NMJ vara morfologiskt normal . Mutationer i GMPPB visar sig inte bara som CMS utan även som dystroglykanopati . PLEC-mutationer kan inte bara orsaka CMS utan även LGMD2Q, pylorusatresi eller epidermiolysis bullosa. Mutationer i SLC25A7 orsakar inte bara CMS utan även AD-former av distal motorisk neuropati . Mutationer i DPAGT1 orsakar också kongenital glykosylering-I-defekt och LGMD . Dessutom finns det intra- och interfamiliär fenotypisk heterogenitet trots samma genotyp och en möjlig könseffekt . Det är också viktigt att nämna att primära myopatier kan gå hand i hand med sekundär överföringssjukdom som inte representerar CMS, till exempel hos patienter med kongenital myopati på grund av TPM2-mutationer , eller patienter som bär på mutationer i KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 eller RYR1 . Viktigt är att sekundär transmissionssjukdom ofta reagerar positivt på AchEI.

Diagnos

Diagnostisering av CMS bygger på en grundlig utredning med hjälp av anamnes, klinisk undersökning, blodprover, elektrofysiologiska undersökningar, lungfunktionsundersökningar, polysomnografi, tensilontestet, eventuellt muskelbiopsi och bekräftelse av en heterocygot eller biallelisk patogen variant i någon av de 32 CMS-generna. CMS bör generellt misstänkas om 1. det finns lätt trötthet eller permanent svaghet, oftast i ögon-, ansikts-, bulbära-, axial-, andnings- eller lemmusklerna med debut från födseln till barndomen, 2. familjeanamnesen är positiv för kliniska manifestationer av CMS, 3. anamnesen och den kliniska undersökningen tyder på myasthenia gravis, men där AchR-, MUSK- och LRP4-antikroppstester är negativa, 4. det finns en sjukdom som kan leda till att man får en sjukdom som kan vara en följd av en sjukdom som kan vara en följd av en sjukdom som kan vara en följd av en sjukdom som kan vara en följd av en sjukdom. LF-RNS framkallar en dekrementering på > 10 % eller om SF-EMG visar ökad jitter eller blockeringar. 5. De kliniska manifestationerna svarar på AchEI. 6. Det finns en avsaknad av förbättring vid immunosuppressiv behandling. 7. Familjeanamnesen tyder på en AD/AR-överförd sjukdom. 8. Det finns avsaknad av en större patologi vid muskelbiopsi. 9. Ett specifikt syndrom (t.ex. Escobars syndrom, Piersons syndrom (ögonsjukdom och nefropati)) föreligger. Genom att blanda fenotyp och ålder vid insjuknande kan tre fenotyper urskiljas, nämligen infantilt insjuknande, barndomsinsjuknande och LGMD-typ .

Historia

Om anamnesen kan tas kan patienterna rapportera lätt trötthet, fluktuerande eller permanent svaghet i ögon-, bulbari-, ansikts-, axial- eller lemmusklerna, dubbelseende, ptos, dysartri, dysfagi, hypoakusis, huvudfall eller respiratorisk insufficiens. Patienterna kan också känna igen dysmorfism, de kan rapportera neuropatisk smärta, kramper, pterygia, kontrakturer, hyperlaxitet i lederna, onormalt tal, kognitiv nedsättning, respiratorisk insufficiens eller skelettdeformiteter.

Klinisk undersökning

Den neurologiska undersökningen kan vara normal eller onormal.

Muskulära drag

Muskulära avvikelser inkluderar ptos, oftalmopares, ansiktssvaghet, bulbära svaghet (dysartri, dysfagi), axial svaghet (huvudfall, kamptokormi), dyspné, svaghet i extremiteterna, hypotoni eller reducerade senreflexer. I sällsynta fall kan patienterna uppvisa muskelförtvining, särskilt i extremitetsmusklerna. Atrofi av skelettmusklerna rapporteras särskilt i MUSK-relaterade CMS .

Non-muskeltecken

Facial dysmorfism

Det finns ett antal dysmorfiska drag som förekommer i specifika CMS-subtyper . Dessa inkluderar långt ansikte (SYB1) , hypertelorism (SYB1) , smal käke (RAPSN), sadelnäsa (SYB1) och högbågig gom (SCN4A) . Hos en saudiarabisk kvinna som bär på en COLQ-mutation rapporterades mikrocefali (tabell 3) . Mikrocefali rapporterades också i MUNC13-1-relaterad CMS.

Skeletala avvikelser

Hyperlordos eller hyperkyfos rapporterades hos patienter som bar på SCN4A-, RAPSN- eller SYB1-mutationer. Skolios kan förekomma i CHRNE-relaterade CMS men även i COLQ-relaterade CMS . Fotdeformiteter inkluderar pes cavus (hålfot), pes planus eller hammarfötter (SYT2-relaterade CMS , SLC25A1). Klumpfötter har hittats hos RAPSN-relaterade CMS , och COLQ-relaterade CMS . I SCN4A-relaterade CMS har adduktionsdeformiteter i knän och fotleder rapporterats . Cubitus valgus rapporterades hos PLEC1-associerade CMS . Hyperlaxitet i lederna och höftledsdysplasi kan förekomma hos SYT2-relaterade CMS . Ledlaxitet och kyfoskolios har rapporterats i samband med VAMP1- och COL13A1-varianter.

Kognitiv funktionsnedsättning/neurologisk utvecklingsförsening

Kognitiv dysfunktion är endast sällan en manifestation av en CMS-fenotyp. Mild till svår kognitiv funktionsnedsättning har rapporterats hos patienter som bär på mutationer i SLC5A7-genen, DPAGT1-genen , SNAP25-genen , COL13A1-genen , MYO9A-genen , MUNC13-1-genen och i SCN4A-relaterade CMS . I en studie av sex familjer hade hälften av de personer som bar på en SLC25A7-mutation lindrig kognitiv nedsättning. Nyligen har mutationer i SLC18A3-genen visat sig manifestera sig i form av neuroutvecklingsförsening med cerebral atrofi . Mutationer i denna gen kan också vara förknippade med infantil dödlighet . Mild cerebral atrofi har rapporterats i SCN4A-relaterad CMS och i ALG14-relaterad CMS .

Neuropati

Mutationer i CMS-gener, t.ex. i SYT2, manifesterar sig inte bara i skelettmuskulaturen utan även i de perifera nerverna som polyneuropati . Även SLC5A7-mutationer kan visa sig med distal neuropati .

Epilepsi

Det finns ett antal patienter som diagnostiserats med CMS och som också hade epilepsi. Epilepsi rapporterades hos patienter med CMS på grund av SLC25A1-mutationer , på grund av MUNC13-1-mutationer eller på grund av ALG14-mutationer .

Andra

Kutana blåsor i dermis eller mukosa kan förekomma vid PLEC1-relaterade CMS . Agenesi av corpus callosum och hörselnedsättning har rapporterats i MUNC13-1-relaterade och SLC25A1-relaterade CMS . Två patienter med COLQ-relaterad CMS uppvisade förlamning av stämbanden . Enstaka patienter med AchR-relaterad CMS kan utveckla pterygia. I SLC18A3-relaterade CMS rapporterades systolisk dysfunktion . Hos en kvinna med en LAMA5-variant beskrevs myopi och tics i ansiktet.

Blodtester

CK kan vara normalt eller lätt förhöjt (maximalt 10 gånger den övre gränsen) , med undantag för GMPPB-relaterad CMS. Antikroppar mot AchR, MUSK eller RLP4 saknas vanligen, vilket är ett av de diagnostiska kriterierna för CMS .

Elektrofysiologisk utvärdering

De viktigaste elektrofysiologiska undersökningarna för att stödja CMS-diagnosen är LF-RNS och HF-RNS. LF-RNS visar vanligtvis en försämring och endast sällan en ökning. Om RNS är normal i två lemmuskler bör RNS av ansiktsmusklerna prövas. HF-RNS visar vanligtvis en ökning och endast sällan en minskning. Hos patienter med SCN4A-varianter kan LF-RNS vara normal, men kan visa ett avtagande svar vid högre stimulusfrekvenser . Pre-synaptisk CMS kan inte bara påvisas vid en djupgående försämring av LF-RNS utan också genom en längre period av utmattning efter aktivering (minskad neuromuskulär överföring på RNS efter en tidigare intensiv muskelsammandragning) . Hos patienter med RAPSN-relaterad CMS följdes HF-RNS av en försämring i stället för den förväntade ökningen . Om RNS är normal bör muskelkontraktioner eller träning utföras före testet. I stället för frivilliga muskelsammandragningar kan 10 Hz-stimulering under 5-10 minuter före LF-RNS hjälpa till att avslöja en onormal minskning eller ökning. Hos patienter med SYT1-mutationer kan CMAP-amplituderna vara låga till en början, men kan öka markant efter påtvingad träning, som vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom . Om RNS fortfarande är normal, men fortfarande misstanke om ett CMS, är single fiber EMG indicerat, vilket kan visa ökad jitter eller ökat antal blockeringar trots normal RNS . Ett annat test för att avslöja en NMJ-defekt är att applicera ett enda stimulus, som kan följas av ett spontant andra stimulus (dubbel respons). Fenomenet med dubbel respons kan typiskt observeras i COLQ-relaterade CMS och i SCCMS. Hos vissa patienter kan nål-EMG vara myopatiskt . I motsats till patienter med periodisk förlamning kan myotoni saknas på EMG hos SCN4A-relaterade CMS .

Lungfunktion, polysomnografi

Väsentliga undersökningar för att bedöma andningsfunktionerna och för att identifiera patienter med nattlig hypoventilering är bland annat lungfunktionsundersökningar, arteriell blodgasanalys och polysomnografi. Polysomnografi är viktigt för att upptäcka sömnstörningar på grund av nattlig apné/hypopné som nyligen rapporterats i COLQ- och RAPSN-relaterade CMS . Symtom som tyder på nattlig hypoventilation är bl.a. huvudvärk under dagen, orolig sömn, nedsatt koncentrationsförmåga, snarkning, återkommande luftvägsinfektioner eller viktförlust . Tillämpligheten av lungfunktionstester är begränsad till samarbetsvilliga patienter. Icke samarbetsvilliga patienter kan endast undersökas med hjälp av blodgasanalyser och polysomnografi.

Tensilontest

Test med edrophonium föreslås ofta, men det finns knappt några rapporter om detaljerna hos patienter med CMS. I allmänhet bör testet endast utföras på en intermediärvårdsavdelning (ICU) . Initialt bör 2 mg appliceras, följt av ytterligare 2-5 mg hos patienter > 30 kg . Dosen kan vara lägre hos neonater och spädbarn. Den starkaste effekten uppnås efter 30s. Före testet är det viktigt att definiera en slutpunkt, t.ex. ptos, oftalmopares eller svaghet i lemmusklerna. Alternativt till edrophonium kan pyridostigmin appliceras oralt. Vissa patienter med CHRNE-mutationer kan visa ett slående svar på ispackstestet .

Muskelbiopsi

Muskelbiopsi är normal i majoriteten av fallen. Vid glykosyleringsstörningar på grund av mutationer i GFPT1-genen kan dock tubulära aggregat med synaptopati och dramatisk förlust av postsynaptiska funktionella veck och bevis på denerveringar/reinnerveringsprocesser som påverkar de tre viktigaste NMJ-komponenterna hittas . Hos patienter med MUSK-mutationer har ökad variabilitet i fiberstorlek rapporterats . Patienter med COLQ- eller GMPPB-relaterad CMS kan uppvisa dystrofa drag vid muskelbiopsi . Patienter med COLQ- och ALG2-relaterad CMS kan uppvisa en typ I-fiberpredominans .

Genetiska tester

De viktigaste undersökningarna för att diagnostisera CMS är genetiska tester. Olika tillvägagångssätt för genetisk testning kan tillämpas, inklusive testning av en enskild gen, testning av flera genpaneler eller omfattande genetisk testning (WES, sekvensering av hela arvsmassan (WGS)) . Testning av en enskild gen är indicerat om en enskild gen står för en stor del av fenotypen eller om fenotyp och härstamning tyder på att en mutation i en viss gen är mest sannolik. Sekvensering av den aktuella genen utförs först, följt av analys av genrelaterad deletion/duplikation . Särskilda fenotypiska drag (apné, uteblivet svar på AchEI, dubbelt svar, ökning av RNS, dysmorfism, fotdeformiteter, neuropati, epilepsi, kontrakturer, AD/AR-egenskaper) eller det etniska ursprunget (Maghreb, romer, Spanien/Portugal, Central-/Västeuropa) kan leda klinikern till att misstänka en viss CMS-subtyp. Till exempel tyder AD-överföring på SYT1-, SLC5A7-, SNAP25-relaterade och SCCMS-subtyper, som vanligtvis uppträder efter tonåren med milda fenotyper. Endast sällsynta fall uppträder tidigt i livet och blir allvarligt handikappade under det första decenniet . FCCMS däremot uppträder vanligen i tidig barndom med en infantil fenotyp.

På grund av den fenotypiska heterogeniteten håller dock multigenpaneler på att bli ett förstahandsdiagnostiskt verktyg. Om seriell testning av en enda gen eller flergenpaneler inte lyckas fastställa diagnosen bör WES övervägas.

Differentiella diagnoser

Differentiella diagnoser som måste uteslutas innan man diagnostiserar CMS hos vuxna är bland annat myasthenia gravis, motorneuronsjukdom, inklusive Kennedys sjukdom, limb girdle muscular dystrophy, facio-scapulo-humeral muscular dystrophy, mitokondriella sjukdomar och ärftliga neuropatier (tabell 4). Myasthenia gravis börjar vanligtvis i vuxen ålder, men när patienter med myasthenia är unga och seronegativa kan det vara svårt att skilja dem från CMS. Differentialdiagnoser som måste uteslutas innan CMS hos spädbarn eller barn diagnostiseras är bland annat övergående neonatal myasthenia gravis, spinal muskelatrofi, medfödd muskeldystrofi, medfödd myotonisk dystrofi-1, mitokondriell sjukdom med tidig debut, medfödd myopati, hjärnstamslesioner, Moebius syndrom och botulism (tabell 4). Kliniska fenotyper av CMS delar betydande överlappning i sina kliniska presentationer med mitokondriella sjukdomar, vilket leder till utmaningar när det gäller att fastställa rätt diagnos .

Terapi

Terapin av CMS är inte standardiserad på grund av det låga antalet patienter och därmed avsaknaden av behandlingsstudier med tillräcklig effekt. Den genotypiska och fenotypiska heterogeniteten gör det dessutom svårt att rekrytera homogena grupper som krävs för behandlingsstudier. Eftersom CMS är sällsynt kommer behandlingsstudier att uppfylla kraven för en lämpligt utformad behandlingsstudie endast om man tillämpar en internationell, multicenterdesign. Generellt sett kan behandling klassificeras som symtomatisk eller kausal, invasiv eller icke-invasiv, eller som etablerad eller experimentell. Eftersom det inte finns någon kausal behandling för CMS kan endast symtomatiska åtgärder erbjudas dessa patienter. Bland de icke-invasiva symptomatiska åtgärderna kan man skilja mellan läkemedelsbehandling och icke-medicinsk behandling. Nackdelen med de flesta rapporter är att doserna av de medel som används, typen av kombinationer och längden på läkemedelsbehandlingen ofta inte rapporteras eller rapporteras otillräckligt. Det finns också knappt några rapporter om biverkningar av de olika medel som används.

Non-invasiv symtomatisk behandling

Läkemedel

Det finns flera tillgängliga läkemedel som används till CMS-patienter, men eftersom vissa av dem kan uppvisa allvarliga biverkningar måste dessa läkemedel användas med försiktighet tills det finns tydliga bevis för att en viss patient gynnas av sådana preparat. Endast i nödfall vid misstänkt CMS kan läkemedel prövas utan föregående genetisk bekräftelse av diagnosen.

AchE-hämmare

AchEI är de läkemedel som oftast ges till CMS-patienter (tabell 5) men som kanske inte är effektiva hos var och en av dem (tabell 5) . AchEI kan till och med försämra de kliniska manifestationerna i vissa subtyper av CMS, till exempel i COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- eller LRP4-relaterade CMS. Vid infektion kan profylaktisk applicering av AchEI rekommenderas. Profylaktisk AchEI tillsammans med antibiotika kan förhindra uppkomsten av episodisk apné och respiratorisk insufficiens.

4-Diaminopyridin

Det mest frekvent tillämpade alternativa läkemedlet till AchEI eller det läkemedel som oftast ges i kombination med AchEI är 3,4-DAP. 3,4-DAP ökar mängden acetylkolin som frisätts till den synaptiska klyftan. Dessutom förlänger det den presynaptiska aktionspotentialen. 3,4-DAP är inte bara effektivt i pre-synaptiska utan även i post-synaptiska CMS . 3,4-DAP kan ha endast en mild fördelaktig effekt vid COLQ-relaterad eller LAMB2-relaterad CMS (tabell 5) . 3,4-DAP kan vara ineffektivt vid CHRNE- eller MUSK-relaterad CMS (tabell 5). 3,4-DAP kan vara skadligt i FCCMS på grund av AR loss-of-function mutationer och bör undvikas i dessa tillstånd .

Salbutamol

Salbutamol är ett β2-mimetikum som har rapporterats vara fördelaktigt i SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- och GMPPB-relaterade CMS (tabell 5) .

Albuterol

Albuterol är en bronkodilator och ett alternativ till efedrin och har en gynnsam roll vid CHRNE- och MUSK-relaterade CMS (tabell 5).

Efedrin

Efedrin är en alkaloid från gruppen fenyletylaminer, med ursprung i växten efedrin. Det används inom medicinen som sympatomimetiskt medel, vid astma, som avsvällande medel och inom oftalmologin som ett komplement till atropin. Efedrin tolereras vanligtvis väl. Det har rapporterats vara effektivt vid COLQ-, LAMB2-, DOK7- och AGRN-relaterade CMS (tabell 5). Hos en patient med COLQ-relaterad CMS som yttrade sig i form av stämbandsförlamning, hypotoni, ptos, oftalmopares och ansiktsdipllegi var efedrin mycket effektivt . Efedrin var ineffektivt vid MUSK-relaterad CMS .

Fluoxetin

Rapporter om fluoxetins effekt vid CMS är motstridiga. Medan en gynnsam effekt har rapporterats i CHRNB1- och CHRNE-relaterade CMS (tabell 5), förvärrade fluoxetin de kliniska manifestationerna i MYO9A- och RAPSN-relaterade CMS. Fluoxetin har rapporterats vara fördelaktigt för muskelsvaghet hos patienter med SCCMS .

Andra/experimentell

Endast enstaka rapporter finns tillgängliga om effekten av acetazolamid, kinidin och atracurium. Nyligen har zonisamid visat sig vara fördelaktigt vid experimentell CMS, vilket tillskrivs dess nervspridande aktivitet .

Non-drug treatment

Non-invasiv, icke läkemedelsbaserad behandling bygger på sjukgymnastik, logopedi och arbetsterapi. För att garantera rörlighet kan ortoser, rullatorer eller rullstolar användas. Generellt sett bör patienter med CMS undvika ansträngande träning eller infektioner, som kan förvärra symtomen på en överföringssjukdom. NIPPV antingen under natten eller hela dagen kan stödja otillräcklig självandning. Hos djur har antisense oligonukleotider (AON) visat sig vara fördelaktiga vid CHRNA1-relaterat CMS .

Invasiva åtgärder

Vid dysfagi, misslyckad födsel eller näringsstörning kan det vara nödvändigt att implantera en PEG. Vid respiratorisk insufficiens utan möjlighet till NIPPV kan intubation och mekanisk ventilation vara indicerat. Svår, symtomatisk skolios kan kräva kirurgisk ryggradskorrigering . Fotdeformiteter kan kräva kirurgiska korrigeringar.

Graviditet och CMS

Graviditet har rapporterats förvärra kliniska manifestationer av CMS . I en studie av 17 graviditeter av kvinnor från 8 familjer med CMS visade det sig att graviditet försämrade de kliniska manifestationerna av CMS . I de flesta fall återhämtade sig de drabbade honorna till status quo ante inom sex månader postnatalt . Utfallet för nyfödda födda till kvinnor med CMS är rättvist utom hos kvinnor med SCCMS . För att garantera ett gott utfall av graviditeten krävs noggrann neurologisk övervakning.

Prognos och utfall

Prospektiva utfallsstudier finns inte tillgängliga men i flera observationsstudier, fallstudier och fallrapporter har utfallet nämnts. I en studie av 79 CMS-patienter hade de som bar på en DOK7-mutation det sämsta utfallet . Av de 8 patienter som var rullstolsbundna och ventilerade bar 6 en DOK7-variant . Eftersom den kliniska presentationen är mycket varierande kan även resultatet och prognosen variera avsevärt mellan de olika CMS-typerna. Utfallet påverkas ytterligare av akuta försämringar på grund av infektioner, feber eller psykosocial stress.