Mekanism – Hur Ibuprofen (Advil; Motrin) hämmar Aspirins antitrombotiska aktivitet
Vad som helst som gör en enkel litteratursökning kommer att stöta på en uppsjö av artiklar som diskuterar, debatterar och till och med argumenterar om detta ämne.Orsakerna till alla dessa frågor har enligt vår åsikt att göra med många inkonsekvenser mellan studierna när det gäller doser och varaktighet av ibuprofen som används, tidpunkten för ibuprofendosering i förhållande till administrering av aspirin, dosen och formuleringen (enteriskt eller icke-enteriskt överdragen) av aspirin som används, den studerade patientpopulationen (friska frivilliga vs. patienter med känd kardiovaskulär sjukdom (CVD)), om surrogatlaboratoriemarkörer användes i stället för tester som faktiskt bedömer trombocytaggregation, och slutligen vilken studiedesign som utredarna använde för att få fram sina resultat.1-6 Det är därför mycket svårt, eller nästan omöjligt, att extrapolera de aktuella uppgifterna från var och en av dessa studier, som alla har begränsningar eller inkonsekvenser sinsemellan, och generera ett slutgiltigt svar som faktiskt kan översättas till kliniskt meningsfulla slutpunkter som är tillämpliga på den allmänna befolkningen. En del av diskrepanserna i litteraturen kan bero på trombocyternas förmåga att aggregera vid tillfällen då koncentrationerna av de onsteroida antiinflammatoriska läkemedlen (NSAID) är låga jämfört med tidigt efter administreringen då koncentrationerna är högre.7 När ibuprofen frigörs från bindningsstället i COX-1 kommer en del av aspirinet redan att ha eliminerats från kroppen.
Food & Drug Administration (FDA) varnade nyligen sjukvårdspersonal: ”Patienter som använder aspirin med omedelbar frisättning (inte enteriskt omhuldat) och tar en engångsdos ibuprofen 400 mg bör dosera ibuprofen minst 30 minuter eller längre efter aspirininintag, eller mer än 8 timmar före aspirinintag, för att undvika en dämpning av aspirins effekt. Dessutom finns det ett antal studier med motstridiga resultat. ”8 Med utgångspunkt i denna rekommendation är syftet med detta nummer inte att kritisera varje enskild studie som publicerats i detta ämne, utan snarare att förklara den föreslagna mekanismen för läkemedelsinteraktionen och sedan belysa några av problemen med dess tolkning i förhållande till den medicinska litteraturen.
Vad händer under normal trombocytaggregation?
- Processen för ökad trombocytaggregation börjar med frisättning av arachidonsyra (AA) från trombocytens cellmembran.6
- AA AA kan sedan gå ner i en av två metaboliska vägar, dels genomelipoxygenas, som genererar leukotriener (LT), dels genom cyklooxygenas (COX)-1 för att bilda prostaglandin (PG) H2.9 Prostaglandin H2 kan sedan metaboliseras av prostaglandinsyntetas för att bilda andra PG:er, eller så kan det metaboliseras av trombboxansyntetas (TX)-syntetas för att bilda TXA2.
- Om TXA2 bildas kommer trombocytaggregationen att underlättas eller uppmuntras.10 Detta sker särskilt när AA kan färdas genom en hydrofob kanal där det kan komma i kontakt med den katalytiska platsen i COX-1-enzymet. Om denna kanal eller de områden som omger den katalytiska platsen är blockerade kan AA inte metaboliseras till PGH2 och sedan till TXA2, vilket minskar sannolikheten för trombocytaggregation.6,9,11
Hur påverkar aspirin då trombocytaggregationen?
- Vid administrering av aspirin kommer aspirin att irreversibelt acetylera en serinrest i position 529 i den hydrofoba kanalen, som ligger i närheten av den katalytiska platsen där AA kan metaboliseras till trombocytavledd TXA2 av COX-1-enzym.6,9,11 Acetyleringen av detta område skapar en blockad där AA inte kan få tillgång till katalysatorplatsen inom COX-1.
- Då aspirin gör detta irreversibelt, blockeras eller hämmas förmågan hos den katalytiska platsen i COX-1-enzymet att metabolisera AA under trombocytens hela livstid (vanligen omkring 7-12 dagar). Detta är en av de viktigaste orsakerna till att aspirin ger en kardioprotektiv fördel mot kardiovaskulära händelser när det i första hand används för sekundärprevention.
- Om något annat konkurrerar med eller blockerar aspirins tillgång till att acetyla denna serinrest i COX-1-enzymet, kan de kardioprotektiva fördelarna därför minska.
Hur stör ibuprofen den farmakologiska aktiviteten hos aspirin?
- Som alla NSAID är ibuprofen en reversibel, kompetitiv hämmare av den katalytiska platsen för AA-metabolism inom den hydrofoba kanalen i COX-1-enzymet.7,12
- Närvaron av ibuprofen i denna hydrofoba kanal blockerar konkurrerande aspirins tillgång till acetylering av den serinrest som befinner sig i nära anslutning till den katalytiska platsen för AA.7,12,13
- Graden av hämning av ibuprofens tillgång till aspirin för att utöva sin farmakologiska effekt kommer att påverkas av ett antal faktorer.
Den första och mest uppenbara faktorn har att göra med i vilken ordning aspirin och ibuprofen administreras i förhållande till varandra. Om aspirinet ges först kommer det att få tillgång till att irreversibelt acetylera serinresiden i COX-1-enzymet. Kom ihåg att när aspirin har inhiberat COX-1-enzymet på ett irreversibelt sätt kommer den trombocythämmande effekten att fortsätta att bestå under trombocytens hela livstid. Nästa faktor är koncentrationen avibuprofen i förhållande till tiden för samtidig administrering avaspirin. Eftersom ibuprofens hämning är kompetitiv påverkas trombocytaggregationen inte bara av koncentrationen av ibuprofen utan är också reversibel till sin natur. När läkemedelsnivåerna sjunker genom eliminationsvägarna minskar därför också den mängd ibuprofen som kan blockera aspirins tillgång till dess aktiva plats, särskilt med tanke på dess korta halveringstid på 2-4 timmar.14 Denna farmakokinetiska egenskap hos ibuprofen är anledningen till att det måste doseras flera gånger under dagen, medan aspirin endast doseras en gång om dagen. Därför kan man förstå varför det finns en variation i resultaten från flera studier som publicerats i den medicinska litteraturen. Den kliniska effekten av denna läkemedelsinteraktion påverkas således av i vilken ordning de två läkemedlen administreras, vilken dos och formulering av aspirin som används, vilken dos och administreringsfrekvens avibuprofen som används, vilken patientpopulation som studeras och vilken typ av slutpunkt som används i studien.
I slutändan är den verkliga frågan om denna interaktion kan översättas till ett kliniskt relevant fördefinierat patientorienterat kardiovaskulärt definierat resultat. Såvitt vi vet har ingen sådan prospektiv, lämpligt utformad klinisk prövning gjorts för att besvara denna fråga med övertygande data i den aktuella patientpopulationen.
- GengoFM, Rubin L, Robson M et al. Effekter av ibuprofen på storleken och varaktigheten av aspirins hämning av trombocytaggregation: kliniska konsekvenser i profylax mot stroke. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
- GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. Den trombocythämmande effekten av sex icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och deras farmakodynamiska interaktioner med aspirin hos friska frivilliga. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
- CryerB, Berlin RG, Copper SA et al. Dubbelblind, randomiserad, parallell, placebokontrollerad studie av ibuprofens effekter på tromboxan B2-koncentrationer i aspirinbehandlade friska vuxna frivilliga. Clin Ther2005;27:185-191.
- MacDonaldTM, Wei L et al. Effekten av ibuprofen på den kardioprotektiva effekten av aspirin. Lancet 2003;361:573-74.
- KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition av de kliniska fördelarna med aspirin vid första hjärtinfarkt av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Circulation 2003;108:1191-1195.
- Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenashämmare och trombocythämmande effekter av aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
- EvansAM. Farmakodynamik och farmakokinetik hos profener: enantioselektivitet, kliniska implikationer och särskild hänvisning tillS(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
- Food& Drug Administration. Information till hälso- och sjukvårdspersonal: samtidig användning av ibuprofen och aspirin. U.S. Department of Health &Human Services. Senast tillgänglig: 09-19-2011.
- FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
- FitzgeraldGA. Mekanismer för trombocytaktivering: tromboxan A2 som en förstärkningssignal för andra agonister. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
- LollPJ, Picot D, Garavito RM. Den strukturella grunden för aspirinaktivitet som härleds från kristallstrukturen hos inaktiverat prostaglandin H2syntas. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
- LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Syntes och användning av joderade icke-steroida antiinflammatoriska läkemedelsanaloger som kristallografiska sonder av prostaglandinH2-syntas cyklooxygenas aktiva plats. Biokemi 1996;35:7330-40.
- RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofen skyddar trombocythkooxygenas från irreversibel hämning av aspirin. Arteriosclerosis 1983;3:383-8.