Metformin och kronisk njursjukdom (CKD)

Metformin och kronisk njursjukdom (CKD)

Blake Cameron, MD, diskuterar sin forskargrupps forskning om de kliniska resultaten av metforminanvändning hos personer med kronisk njursjukdom (CKD) och förklarar vad hälso- och sjukvårdspersonal behöver känna till om ändringarna i den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndighetens (FDA) vägledning om metformin. Dessa ändringar gör att vissa personer som har både diabetes och CKD kan ta metformin, och forskning tyder på att läkemedlet kan ha fördelar för denna population.

Q: Varför lade den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) till en varning om metforminanvändning hos personer med CKD när den godkände läkemedlet 1994?

A: Historien om metformin är egentligen en historia om skuld genom association. Metformin tillhör en klass av läkemedel som kallas biguanider. Från 1950-talet till 1970-talet var det ledande läkemedlet i biguanidklassen fenformin. Globalt sett användes metformin sällan eftersom fenformin var mycket effektivare när det gällde att sänka blodsockret. Fenformin hade dock ett stort problem: det dödade människor. År 1977 drogs fenformin tillbaka från den amerikanska marknaden eftersom det orsakade ett dödligt tillstånd som kallades mjölksyraacidos.

Biguanidforskningen fortsatte och i början av 1990-talet visade studier att metformin var säkrare än fenformin. Eftersom metformin rensas ut ur kroppen via njurarna fanns det dock en oro för att det skulle byggas upp till toxiska nivåer hos personer med CKD och liksom fenformin orsaka mjölksyraos. När FDA godkände metformin 1994 bifogade de en varningsruta som varnade för användning av läkemedlet hos personer som hade minsta lilla avvikande njurfunktion, det vill säga män som hade serumkreatinin på eller över 1,5 mg/dl och kvinnor som hade serumkreatinin på eller över 1,4 mg/dl. Under många år har kliniker dock varit oroliga för att denna begränsning kan vara överdrivet försiktig.

Q: Hur har FDA ändrat den boxade varningen om metforminanvändning hos personer med CKD?

A: År 2016 lättade FDA på restriktionerna för metforminanvändning hos personer med CKD på två sätt. För det första inkluderade de personer som hade sämre njurfunktion. För det andra övergick de från att använda blodprovet serumkreatinin som markör för njursjukdom och använde i stället den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR). Av olika skäl är eGFR en mycket mer exakt metod för att bedöma njurfunktionen.

Färsstyrelsens nya boxed warning anger att metformin kan påbörjas hos patienter som har ett eGFR som är högre än 45 mL/min, och behandlingen kan fortsätta hos befintliga patienter så länge eGFR ligger över 30 mL/min.

Skattningar tyder på att den ändrade vägledningen gör det möjligt för 1 miljon fler människor att ta metformin. Det är alltså en betydande förändring av den population som är berättigad till läkemedlet. På grund av nyanser i omvandlingen mellan kreatinin och eGFR kommer personer som nu är berättigade att ta metformin att tenderar att vara yngre och/eller afroamerikaner.

Q: Kan du beskriva målen för din grupps studie av de kliniska resultaten av metforminanvändning hos personer med CKD och andra historiska kontraindikationer?

A: Vårt huvudmål var att utvärdera fördelar och nackdelar med metforminanvändning bland populationer med typ 2-diabetes och måttlig till svår CKD, kongestiv hjärtsvikt eller kronisk leversjukdom med nedsatt leverfunktion. Vi ville bekräfta om den publicerade litteraturen stöder ändringen i FDA:s riktlinjer.

Vår studie, en systematisk genomgång som leddes av dr Matthew Crowley, dr Clarissa Diamantidis och dr John Williams, var en del av en rapport som beställdes av US Department of Veterans’ Affairs (VA) som en del av VA Evidence-based Synthesis Program. Även om VA var den primära målgruppen har studien mycket bredare konsekvenser.

Och även innan FDA ändrade sin vägledning visste vi att omkring 20 eller 30 procent av de patienter som tog metformin föll inom ramen för den ursprungliga varningen.

Q: Vad fann du och dina medförfattare?

A: Vi fann att bevisen stödjer FDA:s ändring av varningen i boxen. Bland personer med diabetes och måttlig CKD finns det en 22-procentig minskning av dödsfall oavsett orsak hos dem som tar metformin jämfört med dem som inte tar metformin.

Så, metformin verkar inte bara vara säkert för personer med diabetes och måttlig CKD, utan det verkar också förbättra hälsan och överlevnaden jämfört med alternativa behandlingar.

Q: Vilken framtida forskning behövs på det här området?

A: Även om vi hittade den här konsekventa fördelen med metformin, så var kvaliteten på de studier som vi granskade ganska dålig. Vad vi verkligen behöver är randomiserade kontrollerade studier för metformin och CKD för att fastställa – med en mycket större grad av säkerhet – riskerna och fördelarna med läkemedlet.

Fortsatt forskning skulle ha ett par fördelar.

1. Vi måste ta reda på exakt vilken grad av CKD som är tillåten för metforminanvändning. Vår studie granskade systematiskt all nyligen publicerad litteratur om denna fråga, och dessa studier omfattade i stort sett personer med eGFR mellan 30 och 60 mL/min. Frågan är fortfarande obesvarad för personer med eGFR under 30 mL/min.
2. Över hela spektrumet av njursjukdomar måste vi förstå kompromisser vid dosering av metformin. Även om metformin potentiellt skulle kunna användas hos personer med mer avancerad CKD vet vi inte om dosen bör minskas för dessa patienter.

Q: Vad bör hälso- och sjukvårdspersonal veta om att förskriva metformin till patienter med diabetes och CKD?

A: Alla förskrivare bör ta en titt på FDA:s aktuella vägledning om metformin, om de inte redan har gjort det. Återigen är detta en väsentlig förändring när det gäller vem och hur metformin ska förskrivas till dessa patienter. Som praktiserande läkare ser jag fortfarande patienter som potentiellt skulle kunna dra nytta av metformin men som avråds från det på grund av den tidigare varningen. Det är min personliga övertygelse att betydligt fler människor lider skada av att inte ta metformin än av att ta det.