Mosaic Turner Syndrome Presenting with a 46,XY Karyotype
Vid undersökning var hon 160 cm lång och vägde 55 kg med ett BMI på 23. Hennes vitala tecken var normala och hon hade normala kvinnliga sekundära könsegenskaper med bröstutveckling enligt Tanner stadium V, tillväxt av pubishår enligt Tanner stadium V, en normal vagina och livmoderhals, och ingen hirsutism eller klitoromegali. Hon hade ingen kortväxthet, skolios, hög gom, hörselnedsättning, kort eller svulstig hals, sköldbröst, cubitus valgus, förkortad fjärde metacarpal eller metatarsal, genu valgum eller varum, eller Madelungdeformitet i underarm och handled.
Laboratorieundersökningar visade på förtida ovarieinsufficiens med en nivå av follikelstimulerande hormon på 104,9 mIU/mL, en nivå av luteiniserande hormon på 35,5 mIU/mL, en östradiolnivå på < 5 pg/mL och en total testosteronnivå på <12 ng/dL. Lever- och sköldkörtelfunktionstester var inom normala gränser. En karyotypanalys i perifert blod av 5 celler med en upplösning på 400-550 band visade en normal 46,XY-karyotyp för män (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Även om denna karyotyp stämmer överens med fullständig gonaddysgenes (Swyers syndrom), stämde patientens kliniska historia av bröstutveckling och mens inte överens med denna diagnos. En FISH-analys utfördes på 50 celler för utvärdering av SRY och X-centromer för att utvärdera ett eventuellt Swyer-syndrom eller mosaikism på låg nivå. Denna visade 41 celler med 46,XY och 9 celler med 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics) vilket kliniskt korrelerades till en diagnos av mosaiskt Turners syndrom.
Sonografisk undersökning visade en liten livmoder som mätte 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, en höger äggstock som mäter 1,4 × 1,2 × 0,9 cm med två enkla cystor som mäter 8 mm och 9 mm, en vänster äggstock som mäter 1,3 × 0,9 × 0,8 cm och ett 6 mm stort endometrialt ekokomplex. En datortomografi av buken och bäckenet visade normala njurar. Ett ekokardiogram utfördes och visade inga kardiella anatomiska avvikelser. En DEXA-skanning (dual-energy X-ray absorptiometry) visade lumbalt osteoporos med en T-score på -3,5.
På grund av den ökade risken för gonadoblastom erbjöds och accepterade patienten laparoskopisk bilateral gonadektomi och vänster salpingektomi (hennes högra äggledare var kirurgiskt frånvarande) med bäckenspolning. Vid den patologiska granskningen visade sig de bilaterala gonaderna ha hypoplastisk äggstocksvävnad (figur 1) med två små serösa cystor i höger äggstock (figur 2) och inga tecken på malignitet. För sin osteoporos ordinerades tillägg av kalcium och D-vitamin och hon föredrog att få cykliska kombinerade orala preventivmedel i stället för vanlig hormonersättningsterapi. Hon fick råd om att graviditet är ett alternativ för henne genom in vitro-befruktning med donatorägg och hon avser att genomföra detta när hon är redo för familjebildning. Hon informerades om att bisfosfonater inte rekommenderas till kvinnor som överväger en framtida graviditet och hänvisades till medicinsk endokrinologi för behandling av osteoporos med andra icke-bisfosfonatmediciner.
Patologin av höger och vänster äggstock visar hypoplastisk äggstocksvävnad med fibrotiskt stroma och avsaknad av folliklar.
Patologin på den högra ovarien visar benigna serösa cystor.
3. Diskussion
Turners syndrom är förknippat med flera kromosomavvikelser, bland annat 45,X och 45,X/46,XX och 45,X/47,XXX och 45,X/46,XY. Genotypen 45,X/46,XY står för cirka 10-12 % av fallen av Turners syndrom . I en rapport om 76 prenatalt diagnostiserade fall av 45,X/46,XY-mosaikism hade 75 fall manliga yttre genitalier och endast ett fall hade kvinnliga genitalier . I en serie av 27 postnatalt diagnostiserade fall av 45,X/46,XY-mosaikism var 18 manliga (11 med blandad gonaddysgenes) och 9 hade Turners syndrom . Turners syndrom med 45,X/46,XY mosaikism på låg nivå kanske inte upptäcks på standardkaryotypen och FISH-analys av ett större antal celler kan vara användbar för diagnosen.
American College of Medical Genetics (ACMG) ger riktlinjer för karyotypsättning specifikt för Turners syndrom. Kollegiet rekommenderar karyotypering av minst 30 celler på grund av den höga incidensen av mosaikism, såvida inte mosaikism påträffas inom de första 20 cellerna. När det finns en hög klinisk misstanke om Turners syndrom hos en patient med en 46,XX-karyotyp rekommenderas cytogenetisk undersökning av en andra vävnadstyp (t.ex. hudbiopsi för cellodling eller buccalutstryk för FISH). Med tanke på risken för gonadoblastom med ockult Y-kromosom-mosaikism rekommenderar ACMG dessutom 200-cells FISH-analys för att undersöka X- och Y-centromer när 30-cellskaryotypen resulterar i en icke-mosaisk 45,X-karyotyp .
Kvinnor med Turners syndrom som besitter Y-kromosom-material har en ökad risk för könscellstumörer som gonadoblastom och dysgerminom. En nationell kohortstudie som omfattade 211 av dessa patienter uppskattade att vid 25 års ålder är den kumulativa risken för gonadoblastom 7,9 % (95 % KI 3,1-19,0) . Även om andelen gonadoblastom hos patienter med Turners syndrom med Y-kromosommaterial varierar från studie till studie från så lite som 4 % till så mycket som 60 %, tyder de nuvarande uppgifterna på att andelen är cirka 10 %. Profylaktisk gonadektomi rekommenderas vid diagnostillfället för patienter med Turners syndrom och Y-kromosommaterial såsom 45,X/46,XY-mosaikism .
Patienter med Turners syndrom med vilken genotyp som helst bör genomgå standardtestning och behandling för kardiovaskulära, renala, metaboliska, endokrina, syn-, hörsel- och benmineraltäthetsavvikelser . Om för tidig äggstockssvikt diagnostiseras är hormonersättningsterapi indicerad fram till den typiska menopausåldern för att framkalla pubertet och sekundära sexuella egenskaper, stimulera livmodertillväxten och förhindra benförlust. Det rekommenderas i allmänhet att behandlingen inleds med lågdos E2 (3-7μg/dag transdermalt E2 eller 0,25 mg oralt E2 per dag) vid 11 eller 12 års ålder och att dosen stegvis ökas till vuxendoser (50-150μg/dag transdermalt E2 eller 2-4 mg oralt E2 per dag) under 2 till 3 år. Transdermalt östradiol är att föredra, följt av oralt eller intramuskulärt östradiol. Oral etinylestradiol rekommenderas inte, såvida inte andra alternativ är otillgängliga eller för frågor som rör patientens preferens eller följsamhet, vilket var fallet för den patient som presenteras här. Ett gestagen läggs till när genombrottsblödning inträffar eller 2 år efter att E2 påbörjats för att minska risken för endometriehyperplasi. Gestagen kan administreras oralt i ett cykliskt mönster tillsammans med E2, oralt kontinuerligt tillsammans med E2 eller i form av en progestininnehållande intrauterin apparat .
Framtida fertilitet är ett viktigt övervägande för patienter med Turners syndrom. Noggrann och tidig diagnos av 45,X/46,XY-mosaikism kan möjliggöra rådgivning om reproduktionspotential och eftersträva graviditet med in vitro-befruktning med donatorägg och/eller gestationelltrogat. Framgångsrika graviditeter har förekommit hos patienter med 45,X/46,XY-mosaikism samt 46,XY-gonaddysgenesier efter äggdonation och in vitro-befruktning, även om de flesta av de rapporterade fallen förlöptes genom kejsarsnitt . Även om den här patientens livmoder endast mätte 4,4 × 2,3 × 1,2 cm på ultraljudet finns det ingen kontraindikation för graviditet på grund av livmoderns storlek. Uterusstorleken är sannolikt ett resultat av låg östrogenstatus snarare än en indikation på att livmodern är olämplig för att bära en graviditet till termin.
Sammanfattningsvis visar detta fall att Turners syndrom med låg nivå av mosaikism kan missas med konventionell karyotyp. Vissa kvinnor som diagnostiserats med Swyers syndrom kan i själva verket ha Turners syndrom med lågnivåmosaikism. Ungefär 70-80 % av de patienter som diagnostiseras med Swyers syndrom har inte SRY-mutationer , och Turners syndrom med lågnivåmosaikism kan vara den faktiska orsaken till gonaddysgenes hos en del av dessa patienter. I fall där konventionella karyotypresultat inte stämmer nära överens med den kliniska presentationen kan FISH-analys för lågnivåmosaikism vara informativ.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.