Primärt Raynauds fenomen hos ett spädbarn: en fallrapport och litteraturgenomgång
Det spädbarn som beskrivs i den här rapporten presenterades med en ensidig akrocyanos vid en månads ålder. Han diagnostiserades med primärt RP vid 9 månader. Denna diagnos baserades på hans kliniska förlopp och uteslutning av andra orsaker till unilateral akrocyanos inklusive vaskulära anomalier, tromboembolism och thoracic outlet syndrome. (Tabell 1) . Även om akrocyanos är ett mycket vanligt tillstånd under nyföddhetsperioden var involvering av endast en hand ett atypiskt fynd för infantil akrocyanos. Detta fynd gav en ledtråd att överväga möjligheten av RP i differentialdiagnosen.
Under det senaste decenniet har betydande framsteg gjorts i förståelsen av RP:s patofysiologi . Oavsett den underliggande etiologin visar sig RP genom vasospasm i de små muskelartärerna och arteriolerna i fingrarna . I likhet med godartad akrocyanos i spädbarnsåldern utlöses RP också av exponering för kyla och känslomässig stress. Det kan vara asymmetriskt och kan pågå längre än godartad akrocyanos. Baserat på tillgängliga uppgifter kan en överaktivitet i det sympatiska nervsystemet tillsammans med en obalans mellan vasodilaterande och vasokontriktoriska ämnen vara den mest sannolika etiologin för RP . Hos patienter med RP uppvisar digitala kutana neuroner en bristfällig frisättning av en potent vasodilator, calcitonin-genrelaterad peptid. Denna primära patologi kan överdrivas även av andra faktorer, varav vissa påverkas av kyla eller känslomässiga utlösare. Som svar på kyla frigörs till exempel olika vasokonstriktiva ämnen som katekolaminer, endotelin-1 och 5-hydroxytryptamin. Dessa kemiska mediatorer kan orsaka vasokonstriktion i de digitala artärerna och symtomen på RP. I vissa fall kan detta utlösa en kaskad av neutrofil- och trombocytaktivering, som genom frisättning av inflammatoriska ämnen som endotelin-1 och TNF-alfa bidrar till den endotelskada som ses vid allvarligare RP . Det finns vissa antydningar om att förhöjda nivåer av homocystein, en svavelaminosyra som föreslås vara en oberoende riskfaktor för ateroskleros, kan ha ett samband med RP . RP verkar ha en stark familjär komponent som tyder på en genetisk koppling, även om denna koppling ännu inte är klarlagd . Det är också oklart om förstoppning kan överdriva obalansen mellan vasodilaterande och vaskontriktoriska ämnen.
Raynauds fenomen klassificeras traditionellt som ”primärt” (tidigare känt som Raynauds sjukdom) eller ”sekundärt” . Primär RP diagnostiseras när det uppträder i avsaknad av associerade sjukdomar. Sekundär RP diagnostiseras däremot i närvaro av väldefinierade sjukdomstillstånd som SLE, polyarteritis nodosa (PAN) eller sklerodermi (tabell 2). Primär RP är i allmänhet ett godartat tillstånd , men sekundär RP kan leda till betydande morbiditet, inklusive digital gangrän och kan vara livshotande . Av de patienter som har primär RP kommer ~13 % av patienterna så småningom att diagnostiseras med sekundär RP . Även om det är svårt att förutsäga vilka patienter som slutligen kommer att diagnostiseras med sekundär RP kan barn med sekundär RP uppvisa förändringar i nagelfalsens kapillärer. Den direkta observationen av nagelfalsens mikrovaskulatur med videokapillaroskopi är användbar för att misstänka sekundär RP tidigare under det kliniska förloppet . Generellt sett är förekomsten av jättekapillärer, avaskulära fält och oregelbunden arkitektur hos nagelveckskapillärerna förutsägande för utvecklingen av SLE, PAN eller sklerodermi hos patienter med RP . Enligt Allen och Browns kriterier för minimidiagnostik är en negativ antinukleär antikroppstiter och negativa fynd vid kapilläroskopi det mest tillförlitliga sättet att skilja mellan primär och sekundär RP . Eftersom vår patients kliniska presentation (ålder, kön, kliniska drag) och blodprov överensstämde med primär RP utvärderades han inte med avseende på kapillära nagelfalsavvikelser.
Då RP är ytterst sällsynt hos barn, särskilt hos spädbarn, är kunskapen om dess epidemiologi, kliniska spektrum och den naturliga utvecklingen ganska begränsad . Den första beskrivningen av RP hos barn dök upp 1967, nästan 100 år efter den första beskrivningen av RP av Raynaud 1862 . I denna rapport beskrivs en serie på 6 barn (i åldrarna 2,5 till 5 år) med klassisk RP . Sedan 1967 finns det endast en handfull rapporter om RP hos barn . I allmänhet är kvinnliga barn mer benägna att utveckla RP och debuten av RP inträffar i allmänhet runt menarche, vilket innebär att äggstockshormonerna påverkar patogenesen för denna entitet . Primär RP är vanligare hos barn än sekundär RP . Tidigare rapporter om barn tyder på att RP har samband med reumatiska sjukdomar hos barn . I likhet med vuxenlitteraturen tyder pediatriska studier på att positiv ANA och avvikelser i nagelveckskapillärerna kan vara förknippade med sekundär RP .
Den största kohortstudien på barn gav mer insikt i RP:s epidemiologi hos barn och visade att RP är mycket heterogent hos barn . Även om exponering för kyla var den primära utlösande faktorn hos majoriteten (~70 % av barnen) hade ~10 % ingen känd utlösande faktor. Primär RP följde ett bimodalt mönster när det gällde debutåldern och drabbade spädbarn och tonåringar. Hälften av dessa barn hade ytterligare symtom som smärta, stickningar och domningar. Intressant nog var 11 % (9/82) av barnen med primär RP feldiagnostiserade som ”akrocyanos” och 4 av dem var yngre än 2 år. Dessa 4 barn upplevde enhetligt monofasiska eller bifasiska färgförändringar som omfattade hela handen, foten eller båda under påverkan av kyla eller utan uppenbar orsak. Det finns endast två fallrapporter som beskriver RP hos spädbarn . Båda dessa spädbarn presenterades vid 5 månaders ålder med allvarlig sjukdom och krävde behandling med vasodilatorer. En patient som rapporterades av Sayre presenterade sig först med dominerande engagemang i höger fot . Hennes symtom var enfasiga och varade i 72 timmar före presentationen. Vid 9 månaders ålder visade hon att även fingrarna var involverade. Ett spädbarn som beskrevs av Krigel et al. presenterades med akrocyanos på tårna i tre dagar före intagningen och uppvisade klassisk RP med trefasiga färgförändringar. Spädbarnet utvecklades till digital gangrän. Patienten dog vid 8 månaders ålder på grund av vasomotorisk kollaps. Hennes obduktionsundersökningar avslöjade diagnosen PAN, vilket stöder sekundär RP som den underliggande orsaken till hennes akrocyanos. Vår patient presenterade sig i en tidigare ålder med milda symtom men hans cyanos varade i nästan 48-72 timmar, vilket liknar båda dessa fall. Eftersom övergående APLA har beskrivits hos gravida kvinnor inriktades vårt inledande arbete på att utvärdera honom och hans mor för dessa antikroppar för att utesluta transplacental överföring av dessa antikroppar som bidrog till den kliniska presentationen.
Vår patient utvärderades för genetiska riskfaktorer för trombos på grund av oron för unilateral trombos vid presentationen och familjeanamnesen med hjärtinfarkt i unga år. Han var homozygot för MTHFR C677T-mutation. MTHFR-mutation kan förknippas med hyperhomocysteinemi och höga homocysteinnivåer har visat sig vara förknippade med minskad vasodilatation både i djurmodeller och hos människor . På samma sätt har patienter med RP visat sig ha förhöjda homocysteinnivåer jämfört med normala kontroller . I vårt fall var patientens homocysteinnivåer normala, vilket gör detta till en mindre trolig etiologi för hans RP. Huruvida MTHFR-mutationen i sig själv spelar en direkt roll för vaskulär instabilitet återstår dock att klargöra.
Vår patient utvärderades också för systemiska orsaker till central cyanos såsom methemoglobinemi och medfödd cyanotisk hjärtsjukdom. Generellt sett krävs inte denna utvärdering för barn med ensidig akrocyanos. Mammans oro och oförmåga att ge en långsiktig prognos för detta spädbarn tvingade dock det medicinska teamet att utföra den omfattande utvärderingen. Även om det under två års uppföljning inte fanns några indikationer på andra sjukdomar som skulle kunna vara orsakande för utvecklingen av RP, är det möjligt att hans underliggande tillstånd i framtiden kan bli kliniskt uppenbart.
Hanteringen av RP är generellt sett stödjande och bygger på en korrekt diagnos. De milda formerna av primär RP kan kontrolleras med icke-farmakologiska metoder, t.ex. genom att undvika exponering för kyla eller känslomässig stress. I måttliga till allvarliga fall krävs vasodilaterande behandling inklusive kalciumkanalblockerare, antingen systemiskt eller lokalt, för att lindra vasospasmen. I sällsynta fall har prostacyklininfusioner , trombocythämmande medel och antitrombotiska terapier använts med varierande framgång.
Kirurgi är reserverat för extrema fall och innebär i allmänhet digital sympatektomi . I de allvarliga formerna av sjukdomen är intravenös infusion av prostacyklin samt endotelin-1-receptorantagonister och specifika hämmare av fosfodiesteras-5 på väg att bli den bästa behandlingen . De medel som undersöks för behandling av RP omfattar selektiva alfa-2c-adrenerga receptorblockerare, hämmare av proteintyrosinkinas och Rho-kinas samt kalcitonin genrelaterad peptid. Hos patienter med sekundär RP är behandling av den underliggande sjukdomen avgörande för att kontrollera episoderna av RP.