PTH kontra PTHrP – små skillnader, stora konsekvenser

PTH kontra PTHrP – små skillnader, stora konsekvenser

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

En 48-årig deprimerad manlig rökare med lite alkoholproblem kommer till akutmottagningen med förvärrad trötthet, svår smärta i nedre delen av ryggen, förstoppning, buksmärta och fyra dagars kaffegrundade kräkningar.

Det kan vara vad som helst. Viral gastroenterit? Kanske. Matförgiftning? Förmodligen inte. Blödning i övre delen av mag-tarmkanalen? Sannolikt, med tanke på hans alkoholanvändning. Du skickar in rutinprover och får sedan ett kritiskt värde: hans kalciumvärde är 13,8 mg/dL. Albuminet är normalt. Därefter kontrollerar du nivån av parathormon (PTH) och den är låg på 7 pg/mL (normal = 11-54 pg/mL).

Kalcium kommer in i kroppen genom intag via kosten. Fyrtio procent absorberas i tunntarmen via borstgränsmembranet och resten utsöndras med avföringen. D-vitamin verkar direkt på tarmepitelcellerna för att binda kalcium och underlätta absorptionen . Vid lågt kalciuminnehåll frigörs PTH från bisköldkörtlarna via exocytos. Det verkar sedan direkt på benet och binder sig till osteoblasternas PTH-1-receptor för att motverka inhiberingen av β-catenin/Wnt-signalvägen och därigenom stimulera osteoklastproliferation. Samtidigt verkar PTH direkt på njurarna för att öka den renala kalciumreabsorptionen genom att underlätta omvandlingen av D-vitamin till dess mest aktiva form . PTH uppvisar både en anabolisk och katabolisk effekt på benet beroende på administreringssättet. Kontinuerlig infusion av PTH leder till allvarlig hyperkalcemi och en nettominskning av benvolymen, medan daglig intermittent PTH-behandling ökar benbildningen . Denna mekanism är ofullständigt förstådd, men forskning har implicerat Wnt-signaleringsproteinet WNT-4:s roll i differentieringen av osteoprogenitorceller .

Den vanligaste öppenvårdsetiologin för hyperkalcemi är primär hyperparatyreoidism på grund av ett adenom i bisköldkörteln . Om adenomet är enstaka och tillräckligt stort kan det upptäckas på en Sestamibi-scanning och behandlas genom kirurgisk resektion.

Sekundär hyperparatyreoidism beror ofta på kronisk njursjukdom, där ett misslyckande med att återabsorbera kalcium på nivån för den distala tubulären resulterar i låga serumkalciumnivåer och en reagerande spik i PTH . Vidare leder minskad 1α-hydroxylering av 25 D-vitamin i njurarna till en minskad nivå av 1,25 D-vitamin. Detta är den mest aktiva formen av D-vitamin, som underlättar kalciumabsorptionen i tarmen. En annan orsak till sekundär hyperparatyreoidism är D-vitaminbrist, som kan bero på kost, malabsorption eller (mer sällan) genetiska orsaker. I båda fallen av sekundär hyperparatyreoidism kan serumkalciumnivåerna vara något förhöjda, men är sällan dramatiskt höga.

Med ett undertryckt PTH på 7 har den här patienten uppenbarligen inte primär eller sekundär hyperparatyreoidism. Våra tankar går till andra orsaker till hyperkalcemi. Tar han diuretika? Nej. Finns det någon historia av sköldkörtelproblem eller symtom på tyreotoxikos? Nej. Har han nyligen haft långvarig immobilisering, kanske efter en ortopedisk operation? Negativt. Har han överdoserat mjölkprodukter, antacida eller tagit höga doser av vitamin A eller D? Inte vad han kan minnas. Historia av tuberkulos eller annan granulomatös sjukdom? Nej. Märklig familjehistoria med höga kalciumnivåer i blodet? Han har ingen aning.

I det här läget måste hyperkalcemi av malignitet övervägas. Detta orsakas oftast av tumörproduktion av parathormonrelaterad peptid, eller PTHrP. Även om det vanligtvis produceras av skivepitelcancer (inklusive maligniteter i lungor, huvud, hals, bröst, urinblåsa och äggstockar) kan det också ses med lymfom och till och med hos patienter med T-cellsleukemi .

PTHrP är faktiskt en normal genprodukt som uttrycks i många primitiva neuroendokrina vävnader och i placenta. Dess viktigaste fysiologiska roll uppstår vid tillväxtplattan, där den reglerar den endokondrala benutvecklingen; den medierar också den epitelial-mesenkymala reaktionen under bildandet av bröstkörteln . PTHrP är användbart hos foster och barn under utveckling, men den fysiologiska rollen för PTHrP hos vuxna som inte är gravida är oklar. Följaktligen är ett förhöjt PTHrP-serum hos en vuxen onormalt och oroväckande. Under de senaste åren har forskningen klargjort PTHrP:s roll i utveckling och sjukdomstillstånd som osteoporos och osteoartrit.

PTHrP-molekylen i sig har en betydande homologi med PTH och binder till och med till samma PTH-1-receptor i osteoblaster . Den aktiverar också samma vägar för benresorption, distal tubulär kalciumresorption och hämning av proximal tubulär fosfattransport som PTH . Men det är uppenbart att PTHrP och PTH inte är helt lika i sina funktioner. PTHrP stimulerar inte den enzymatiska renala omvandlingen av D-vitamin till dess mest aktiva metabolit och ökar därför inte den intestinala kalciumabsorptionen . Vidare är det sällsynt att cancerceller ektopiskt producerar endogent PTH.

Det är okänt varför vissa cancerceller producerar ektopiskt PTHrP. Det verkar dock som om prolifererande cancerceller utnyttjar samma mekanismer som sker vid tillväxtplattan under utveckling, genom att använda den normalt vilande Hedgehog-utvecklingsvägen för att öka uttrycket av PTHrP . Detta inducerar i sin tur RANKL-uttryck och efterföljande benresorption och bildar ett fokus för benmetastasering, varvid TGF-β frigörs i processen. Detta blir en ond cirkel, eftersom TGF-β i sig självt stimulerar ytterligare produktion och frisättning av PTHrP från tumörceller . I denna mening driver PTHrP utvecklingen av benmetastaser, och nedbrytningen av ben medierar ytterligare frisättning av PTHrP. Noterbart är att PTHrP också kan stimulera metastaser oberoende av Hedgehog-vägen, med hjälp av transkriptionsfaktorn Gli2 .

Därmed resulterar PTHrP-överskott ofta i mer betydande hyperkalcemi än hyperparatyreoidism med tanke på att det orsakar en frikoppling av benresorption och benbildning. Patienter med förhöjt PTHrP tenderar således att ha allvarlig hyperkalcemi, ofta större än 12 mg/dL. Patienter med PTHrP-medierad hyperkalcemi har också vanligtvis undertryckta PTH-nivåer, och patienten ovan är inget undantag. Detta beror på att serumkalciumet är högt från en autonom källa, så det återverkar negativt på de normala bisköldkörtlarna för att minska produktionen av endogent PTH .

Då PTHrP tycks spela en roll i normal osteoblastfunktion, kan det vara möjligt att kapitalisera denna molekyl i andra sjukdomsmodeller. Även om PTHrP orsakar oproportionerlig benförlust vid metastatisk bensjukdom utvecklas PTHrP-analoger för närvarande som potentiella anabola medel vid behandling av osteoporos . De flesta av de behandlingar av osteoporos som för närvarande finns tillgängliga är inriktade på att förhindra benresorption. För närvarande är teriparatid (eller rhPTH 1-34) den enda behandling som inducerar benbildning, även om andra läkemedel studeras som också utnyttjar WNT-vägen i osteoblaster. Teorin bakom denna potentiella användning är att intermittent administrering av PTHrP, i likhet med rhPTH, kan uppmuntra osteoblastogenes och främja osteoblasternas överlevnad .

Inte överraskande innebär behandling av PTHrP-inducerad hyperkalcemi att man behandlar den underliggande källan till PTHrP-produktionen med kirurgi eller kemoterapi. Används som en biomarkör kan en PTHrP-nivå mäta svaret på anti-neoplastisk behandling. Det finns för närvarande inget tillgängligt medel som specifikt riktar sig mot PTHrP, även om icke-kalcemiska D-vitaminanaloger som 22-oxacalcitriol har studerats och tycks minska PTHrP-frisättningen i djurmodeller in vitro .

Patienten som beskrivs ovan genomgick en övre endoskopi som avslöjade flera magsår och tolvfingersår. Patologin från denna procedur var negativ för Helicobacter pylori och malignitet. Han genomgick en röntgenundersökning av ryggraden för att utvärdera sin smärta i nedre delen av ryggen, som var negativ för lytiska benförändringar och visade mild degenerativ ledsjukdom. Slutligen gjordes en datortomografi av bröstet, buken och bäckenet, som visade en 3 cm stor knöl i den övre högra loben. Biopsin bekräftade icke-småcellig lungcancer av skivepitel-typ. Två veckor senare kom hans PTHrP-serum tillbaka förhöjt (47 pmol/L; normalt <6). Hans skanningar visade lokaliserad sjukdom, och patienten opererades för att ta bort tumören och behandlades sedan med kemoterapi.

Detta fall visar hur viktigt det är att utesluta malignitet hos patienter med hyperkalcemi och undertryckt PTH. Det är viktigt att förstå de subtila men viktiga skillnaderna mellan PTH och PTHrP, eftersom de har enorma konsekvenser för diagnos, behandling och patientresultat.

Dr. Samantha Kass Newman är en specialistläkare på andra året vid NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Image courtesy of Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Kalciumabsorption genom epitelceller. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Kalciumreceptorreglerad bisköldkörtel- och njurfunktion. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Stimulering av icke-kanonisk Wnt-signalering i ben genom parathormon. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Utvärdering och behandling av primär hyperparatyreoidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolisk bensjukdom vid kronisk njursjukdom. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hyperkalcemi i samband med cancer. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Parathormonrelaterat protein: en uppdatering. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Verksamhet av parathormon och parathormonrelaterat protein. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Parathormonrelaterat protein-(1-36) stimulerar renal tubulär kalciumreabsorption hos normala frivilliga människor: implikationer för patogenesen av humoral hyperkalcemi vid malignitet. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) reglerar inte serumnivåerna av 1,25-dihydroxyvitamin D vid malign hyperkalcemi. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: Hedgehog-signalmolekylen Gli2 inducerar uttryck av parathormon-relaterad peptid och osteolys i metastatiska bröstcancerceller. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-relaterad peptid (PTHrP) vid hyperkalcemi. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt-signalering inducerar genuttryck av faktorer som är associerade med benförstöring i lung- och bröstcancer. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Aktuella perspektiv på parathormon (PTH) och PTH-relaterat protein (PTHrP) som benanalytiska terapier. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, en icke-kalcemisk analog av kalcitriol, undertrycker både cellproliferation och genuttryck av parathormonrelaterad peptid i humana T-cells lymfotrofa virus, typ I-infekterade T-celler. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.