Tillämpning av högkänsligt C-reaktivt protein i klinisk praxis: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Den roll som inflammatoriska markörer spelar för utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar och riskbedömning har varit ett diskussionsämne i nästan två decennier. Detta ämne togs senast upp i riktlinjer från American College of Cardiology och American Heart Association samt National Lipid Association. Det finns bevis för att högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP) är kopplat till kardiovaskulär sjukdom. Testning av hs-CRP kan förbättra riskstratifieringen, särskilt bland patienter med intermediär kardiovaskulär risk, även om ytterligare forskning är motiverad.
Inflammatoriska markörers roll vid kardiovaskulär riskbedömning och utvecklingen av kardiovaskulär sjukdom har varit ett diskussionsämne i nästan två decennier. 1998 undersökte American Heart Association (AHA) Prevention Conference V strategier för identifiering av patienter som behöver primär kardiovaskulär prevention.1 Konferensen drog slutsatsen att inflammatoriska markörer, inklusive högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP), ännu inte anses vara tillämpbara för rutinmässig bedömning på grund av bristande standardisering av mätningar, konsistens i epidemiologiska fynd och bevis för ytterligare riskprediktion.1 År 2001 kategoriserade National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines hs-CRP som en ny riskfaktor som skulle kunna användas som en valfri riskfaktormätning för att justera absoluta skattningar.2 Med en ökning av antalet peer-reviewed rapporter och publikationer följde en ökning av tillgängligheten av test för C-reaktivt protein (CRP) och antalet test för inflammatoriska markörer som beställdes av vårdgivare, men man hade ännu inte nått samförstånd från professionella sällskap eller statliga organ om tillämpligheten i klinisk praxis.3
I 2003 publicerade CDC och AHA ett vetenskapligt uttalande om tillämpningen av inflammatoriska markörer i klinisk praxis och folkhälsopraxis.3 I detta gemensamma arbete drogs slutsatsen att hos patienter med stabil kranskärlssjukdom eller akuta kranskärlssyndrom kan hs-CRP-mätning vara användbar som en oberoende markör för att bedöma sannolikheten för återkommande händelser; sekundärpreventiva interventioner med bevisad effekt bör dock inte vara beroende av dessa koncentrationer eller nivåer.3 I 2013 års riktlinjer från American College of Cardiology (ACC)/AHA om behandling av blodkolesterol för att minska den aterosklerotiska kardiovaskulära risken hos vuxna anges att hs-CRP kan övervägas för att vägleda behandlingsbeslutet om ett riskbaserat behandlingsbeslut är osäkert efter en kvantitativ riskbedömning.4 Nyligen inkluderade National Lipid Association-rekommendationerna för patientcentrerad hantering av dyslipidemi hs-CRP som en riskindikator som kan övervägas för att förädla riskerna.5 Denna artikel ger en översikt över hs-CRP och dess roll i utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar och riskbedömning, går igenom de mest uppdaterade kliniska bevisen, diskuterar tillämpningen i klinisk praxis och identifierar behov av framtida forskning.
Bakgrund
CRP upptäcktes för nästan 80 år sedan av forskare som utforskade det mänskliga inflammatoriska svaret.6 CRP produceras av varje enskild människa och spelar en avgörande roll i immunsystemet som en känslig och dynamisk markör för inflammation.7 CRP kan öka 10 000- till 50 000-faldigt vid akuta reaktioner på allvarlig infektion eller stor vävnadsskada och når vanligtvis sin topp inom 48 timmar.7,8 Akuta ökningar av CRP kan tillskrivas träning, brännskador, trauma eller akuta bakterie- eller virusinfektioner. Situationer som är kända för att orsaka kroniska förhöjningar av CRP-nivåerna är bland annat förhöjt blodtryck, förhöjt kroppsmasseindex, cigarettrökning, cancer, metabola syndromet, diabetes mellitus, minskat högdensitetslipoprotein (HDL), förhöjda triglycerider, användning av östrogen- och progesteronhormoner, kroniska bakterie- eller virusinfektioner, autoimmuna tillstånd och kroniska inflammatoriska tillstånd.3
Det finns belägg för att kroniska CRP-förhöjningar kan ha biologiska effekter på endotelfunktion, koagulation, fibrinolys, oxidation av lipoprotein med låg densitet (LDL) och stabilitet av aterosklerotiska plack.9 Ur patologisk synvinkel kan alla stadier av det aterosklerotiska placket faktiskt betraktas som ett inflammatoriskt svar på skada, inklusive plackruptur och resulterande trombos; detta stöds av konsekventa kliniska fynd som visar att hs-CRP förutspår nya kranskärlshändelser hos patienter med instabil angina pectoris och akut hjärtinfarkt.3 Begränsade bevis tyder också på ett samband mellan förhöjt hs-CRP och plötslig död och perifer artärsjukdom.3
Enligt bibehåller hs-CRP ett oberoende samband med tillfälliga kranskärlshändelser även efter stratifiering och multivariabla statistiska justeringar; hs-CRP har dock inte visat sig förutsäga omfattningen av aterosklerotisk sjukdom.3 I CDC/AHA:s gemensamma vetenskapliga uttalande från 2003 noterades dessutom vissa bevis för att hs-CRP kan spela en möjlig roll i orsakandet av ateroskleros.3 Nyligen publicerades i maj 2014 års nummer av tidskriften Life Extension en artikel där det stod att ”CRP är mer än bara en markör för inflammation – det är också en orsak till inflammation. ”10
Definiering av hs-CRP
För att illustrera skillnaden mellan CRP och hs-CRP mäter traditionell testning CRP inom intervallet 10 till 1 000 mg/L, medan hs-CRP-värdena ligger inom intervallet 0,5 till 10 mg/L. Förenklat kan man säga att hs-CRP mäter spår av CRP i blodet. Hs-CRP är den analyten som väljs för kardiovaskulär riskbedömning på grund av överlägsen precision, noggrannhet, tillgänglighet och förekomsten av standarder för korrekt kalibrering jämfört med andra akutfasreaktanter.3 Enligt CDC och AHA, som det hänvisas till i tabell 1, definieras låg risk för kardiovaskulär sjukdom som hs-CRP <1 mg/L, genomsnittlig risk som 1 till 3 mg/L och hög risk som >3 mg/L.3 En hs-CRP-nivå >10 mg/L har observerats vid akut plackruptur, vilket kan leda till trombos.11 Som ett kontrollmått bör en hs-CRP-nivå av denna kaliber föranleda identifiering av en uppenbar källa till infektion eller inflammation, vilket skulle kunna skymma varje förutsägelse av kranskärlsrisk som kan tillskrivas denna nivå.
Och även om intrapersonell variabilitet är vanlig och genetisk påverkan kan förekomma, är variationskoefficienten för hs-CRP-analyser i allmänhet <10 % inom intervallet 0,3 till 10 mg/L. Den enda kända faktorn som stör CRP-produktionen är leversvikt.6,12 För att minska variabiliteten bör hs-CRP-analysen utföras på en metaboliskt stabil person utan uppenbara inflammatoriska eller infektiösa tillstånd.3,5 Det rekommenderas att kontrollera två separata nivåer med ungefär två veckors mellanrum och använda genomsnittet av avläsningarna för kardiovaskulär riskbedömning och screening.3 Däremot anges de interventioner som är kända för att minska hs-CRP-nivåerna i TABELL 2.3,10
Riktlinjer
En nyligen publicerad konsensus om hs-CRP:s roll vid kardiovaskulär riskbedömning och sjukdomsprogression återfinns i ACC/AHA:s 2013 års riktlinje om behandling av kolesterol i blodet för att minska den aterosklerotiska kardiovaskulära risken hos vuxna.4 Den mycket efterlängtade riktlinjen uttryckte intresse för biomarkörer och icke-invasiva tester som kan indikera förhöjd risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD), men inkluderade inte dessa faktorer i sina poolade kohortsekvationer för att förutsäga 10-årig ASCVD-risk. Fyra stora grupper med statinfördelar identifierades för vilka minskningen av ASCVD-risken klart överväger risken för negativa händelser. Dessa grupper omfattade följande: 1) med klinisk ASCVD, 2) med primära förhöjningar av LDL-C (beräknat lipoprotein med låg densitet) >190 mg/dl, 3) i åldern 40-75 år med diabetes och LDL-C 70-189 mg/dl och utan klinisk ASCVD, eller 4) utan klinisk ASCVD eller diabetes med LDL-C 70-189 mg/dl och uppskattad 10-årsrisk för ASCVD >7,5 %.4 Dessa personer kommer att kallas patienter med hög kardiovaskulär risk.
I arbetsgruppens slutrapport drogs slutsatsen att hos utvalda personer som inte tillhör någon av de fyra tidigare nämnda grupperna med statinfördelar, och för vilka ett beslut om att inleda statinbehandling i övrigt är oklart, kan ytterligare faktorer övervägas som underlag för behandlingsbeslut.4 Hs-CRP >2 mg/L ingår bland dessa riskfaktorer. Individer som faller inom dessa kriterier kommer vidare att kallas patienter med intermediär kardiovaskulär risk.
Arbetsgruppen ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk Full Work Group 2013 undersökte flera systematiska översikter och studier: en översikt från 2009 av Buckley et al för USA. Preventive Services Task Force (USPSTF) som fokuserade på den potentiella risken i samband med CRP >3 mg/L jämfört med CRP <1 mg/L; en USPSTF-rapport från 2009 om CRP och åtta andra riskfaktorer av Helfand et al; en metaanalys 2010 av Kaptoge et al genom Emerging Risk Factor Collaboration, en systematisk översikt 2010 av Schnell-Inderst et al som utvärderar nyttan av hs-CRP-screening hos asymtomatiska vuxna och JUPITER-studien (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention): an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) för CRP-nivåer >2 mg/L.7,13-16
Totalt sett finns det starka bevis för att hs-CRP är associerat med kardiovaskulär sjukdom, även om storleken på dessa associationer kan förväxlas med etablerade kardiovaskulära riskfaktorer. Måttlig evidens tyder på att hs-CRP-testning kan förbättra riskstratifieringen, särskilt bland patienter med intermediär kardiovaskulär risk, där beslutet att inleda statinbehandling är oklart; den kliniska relevansen och kostnadseffektiviteten är dock fortfarande osäker. Av denna anledning inkluderades hs-CRP inte i processen för utveckling av riskprognosmodellen för ACC/AHA-riktlinjerna från 2013.4
Det bör noteras att de nyligen publicerade National Lipid Association-rekommendationerna för patientcentrerad hantering av dyslipidemi identifierar en hs-CRP-nivå ³2 mg/L som en riskindikator, tillsammans med större ASCVD-riskfaktorer, som skulle kunna övervägas för riskförfining.5 Organisationen är noga med att notera att ”utom i händelse av bevis på subklinisk sjukdom som definierar förekomsten av ASCVD, är omklassificering till en högre riskkategori en fråga om klinisk bedömning. ”5 Riktlinjerna hänvisar till JUPITER-studien, som beskrivits ovan, när de överväger ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer, men ger ingen ytterligare utvärdering av bevisen.16 En sammanfattning av de viktigaste uttalandena i riktlinjerna om hs-CRP och kardiovaskulär riskbedömning finns i TABELL 3.2,4,5
Hs-CRP:s roll
Den ovan angivna sammanställningen av evidens kan användas för att diskutera tillämpligheten i klinisk praxis. Individer med hög risk för kardiovaskulära händelser, inklusive sekundärpreventionskandidater, kommer sannolikt redan att få eller kvalificera sig för terapier som är kända för att minska hs-CRP utöver att förbättra de övergripande kardiovaskulära resultaten, t.ex. statin- eller aspirinbehandling. Det har föreslagits att hs-CRP kan vara användbart som en oberoende prognosmarkör för återkommande händelser, inklusive dödsfall, hjärtinfarkt och restenos hos patienter med stabil kranskärlssjukdom eller akut kranskärlssyndrom eller de som har genomgått perkutan kranskärlsintervention.3 Denna information kan vara särskilt användbar vid rådgivning till patienter om vikten av att följa sekundärpreventiva interventioner.3 Hs-CRP kan också vara användbart hos personer utan riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom, så kallade patienter med låg kardiovaskulär risk, som annars inte skulle identifieras som potentiella kandidater för primärpreventiv behandling. För närvarande finns det dock inga bevis som stöder den kliniska relevansen eller kostnadseffektiviteten av att använda hs-CRP >2 mg/L för att självständigt förutsäga kardiovaskulär risk. AHA rekommenderar faktiskt uttryckligen att hs-CRP-nivåer inte ska screenas för hela den vuxna befolkningen i syfte att bedöma den kardiovaskulära risken3 . Därför kommer hs-CRP att ha störst betydelse för patienter med en intermediär risk för kardiovaskulära händelser, där beslutet att inleda primärpreventiv behandling är oklart.
Individer som uppvisar en hs-CRP-nivå >2 mg/L med ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer, och som i övrigt klassificeras som patienter med intermediär kardiovaskulär risk, bör genomgå ett upprepat test om två veckor för att utesluta ett akut inflammatoriskt svar. Patienter med en ihållande oförklarlig, markant förhöjning av hs-CRP >10 mg/L efter upprepad testning bör utvärderas för icke-kardiovaskulära etiologier, t.ex. infektion, aktiv artrit eller samtidig sjukdom.3,5 Om hs-CRP-nivån förblir förhöjd kan patienten omklassificeras till hög kardiovaskulär risk baserat på klinisk bedömning, vilket skulle motivera att man inleder behandling för primär kardiovaskulär prevention. Det är viktigt att notera att de bästa sätten att sänka CRP redan är kända för att sänka den kardiovaskulära risken, inklusive kost, motion, blodtryckskontroll och rökstopp.6
Specifika områden som kräver ytterligare undersökningar inkluderar att fastställa hs-CRP:s oberoende av andra kardiovaskulära riskfaktorer, fastställa sambandet med kardiovaskulära endpoints, fastställa kostnadseffektiviteten av screening av hs-CRP-nivåer, och den potentiellt tidigare inledningen av primärpreventiv behandling. Fördelen med att inkludera hs-CRP i poolade kohortsekvationer för att klassificera kardiovaskulär risk kräver också ytterligare undersökningar, även om detta har undersökts med hjälp av Reynolds riskpoäng för både män och kvinnor.17,18 Specifikt för kvinnor omklassificerade Reynolds riskpoäng 40-50 % av kvinnorna med intermediär risk till högre eller lägre kardiovaskulära riskkategorier, och för män innefattade prediktionsmodellen hs-CRP, föräldrarnas historik och förbättrade signifikant den globala prediktionen av kardiovaskulär risk.17,18 Dessutom, även om denna strategi förblir osäker och inte har testats, kan hs-CRP-nivåer vara användbara för att motivera patienter att förbättra livsstilsbeteenden och följa läkemedelsbehandlingar.3
Slutsats
Strängande bevis stödjer sambandet mellan hs-CRP och hjärt- och kärlsjukdomar, även om storleken på dessa samband kan förvrängas av etablerade kardiovaskulära riskfaktorer. Måttlig evidens tyder på att hs-CRP-testning kan förbättra riskstratifieringen, särskilt bland patienter med intermediär kardiovaskulär risk där beslutet att inleda primärpreventiv behandling är oklart. Framtida forskning måste genomföras för att motivera en mer konkret rekommendation för tillämpningen av hs-CRP-nivåer i klinisk praxis. När det gäller den kliniska bedömningen finns det dock belägg för att omklassificera patienter med intermediär kardiovaskulär risk på grundval av förhöjda hs-CRP-nivåer, vilket skulle motivera att man inleder behandling för primär kardiovaskulär prevention. Däremot finns det inga belägg för den kliniska relevansen eller kostnadseffektiviteten av att använda förhöjda hs-CRP-nivåer för att självständigt förutsäga kardiovaskulär risk hos patienter med låg kardiovaskulär risk. Livsstilsförändringar, som är kända för att sänka både CRP och kardiovaskulär risk, bör förbli grundpelaren i alla behandlingsstrategier för personer med risk för kardiovaskulär sjukdom.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulation. 2000;101:e3-e11.
2. Expertpanel för upptäckt, utvärdering och behandling av högt kolesterol i blodet hos vuxna. Sammanfattning av den tredje rapporten från NCEP:s expertpanel för upptäckt, utvärdering och behandling av högt blodkolesterol hos vuxna (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markörer för inflammation och kardiovaskulära sjukdomar: tillämpning på klinisk och folkhälsopraxis: ett uttalande för hälso- och sjukvårdspersonal från Centers for Disease Control and Prevention och American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Cardiology Patient Page. C-reaktivt protein: ett enkelt test som hjälper till att förutsäga risken för hjärtinfarkt och stroke. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reaktivt proteinkoncentration och risk för kranskärlssjukdom, stroke och dödlighet: en metaanalys av enskilda deltagare. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. C-reactive protein use in medical treatment. Ezine Articles. June 3, 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Tillgänglig 12 juni 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. C-reaktivt protein och kardiovaskulär risk: mer bränsle till elden. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. Testning av C-reaktivt protein kan rädda ditt liv. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Impact of plaque rupture and elevated C-reactive protein on clinical outcome in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound study. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Utvärdering av nio automatiserade metoder för högkänsligt C-reaktivt protein: konsekvenser för kliniska och epidemiologiska tillämpningar: del 2. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. C-reaktivt protein som riskfaktor för kranskärlssjukdom: en systematisk översikt och metaanalyser för U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a markör for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin för att förebygga vaskulära händelser hos män och kvinnor med förhöjt C-reaktivt protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Utveckling och validering av förbättrade algoritmer för bedömning av global kardiovaskulär risk hos kvinnor: Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C-reaktivt protein och föräldrarnas historia förbättrar förutsägelsen av den globala kardiovaskulära risken: Reynolds Risk Score för män. Circulation. 2008;118:2243-2251.