Uppdaterad stadieindelning och patientutfall vid låggradig mukinös neoplasma i blindtarmen
I den här studien hade LAMN som var begränsade till blindtarmsväggen och serosalytan och som inte hade någon peritoneal spridning vid tidpunkten för diagnosen ingen risk för sjukdomsprogression, medan de som hade peritoneal sjukdom som bestod av neoplastiskt låggradig epitel hade en betydande risk. Avgörande är att LAMN som uppvisade peritoneal spridning av acellulärt mucin hade en intermediär risk för sjukdomsprogression mellan de två, vilket stödjer de senaste uppdateringarna av stadieindelningen av dessa neoplasmer.
Våra fynd ger ytterligare bevis för att patienter med LAMN som är begränsade till blindtarmen inte har någon risk för sjukdomsprogression eller recidiv. Detta inkluderar LAMNs med utbredning i muscularis propria (pTis) samt de med neoplastiskt epitel eller acellulärt mucin i subserosal mjukvävnad (pT3), utan inblandning av serosalytan. Om man räknar in 82 sådana fall i den aktuella studien finns det nu över 300 fall av LAMN utan serosalpåverkan som rapporterats i litteraturen, och ingen av dem har haft återfall i sjukdomen. Sammantaget stöder dessa resultat de nuvarande rekommendationerna om att patienter med sådana neoplasmer bör betraktas som adekvat behandlade med enbart blindtarmsoperation och tyder vidare på att pT3-kategorin i den nuvarande AJCC-stadieindelningen troligen kan nedgraderas, från den nuvarande prognostiska gruppen IIA (om pM0) närmare pTis(LAMN)-beteckningen och den övergripande prognostiska stadiegruppen 0.
Ett kliniskt dilemma som kan uppstå i detta sammanhang gäller prognos och efterföljande uppföljningskrav för tumörer med positiva kirurgiska resektionsmarginaler, oavsett om de beror på acellulärt mucin eller neoplastiskt epitel. Det fanns inget sjukdomsrecidiv eller progression bland 4 pTisM0- och 2 pT4aM0-fall med positiva resektionsmarginaler i den aktuella studien, och vi fann inte heller att appendectomimarginalens status totalt sett är statistiskt associerad med sjukdomsprogression i vår serie. Dessa data bekräftar resultat från tidigare studier om kirurgiska marginaler i LAMNs, och skulle bekräfta tidigare rekommendationer för konservativ behandling i dessa fall . Fastställandet av marginalstatus i LAMN-resektioner är dock i sig självt förenat med svårigheter på grund av förekomsten av mucin och dess tendens att kontaminera histologiska sektioner. Om felaktigt identifierade fall med ”positiva” marginaler på grund av extravasering av mucin har inkluderats, skulle de försumbara återfallsfrekvenser som har rapporterats i denna miljö ha överskattats. Faktum är att fall där tumören är sammanhängande med marginalen förmodligen bör åtnjuta fördelarna med fortsatt klinisk granskning .
Vi identifierade också 16 fall av LAMN med acellulärt mucin som sträckte sig till appendixens eller mesoappendixens serosala yta, men utan tecken på intraperitoneal spridning (pT4aM0). I ett fall fanns mucin lokalt i det periappendiceala området i höger nedre kvadrant (RLQ), men inkluderades i denna grupp (i motsats till att stagas som pM1a), med tanke på att AJCC-kriterierna för beteckningen pM1a beskriver ”spridda peritoneala mucinösa avlagringar”. Detta är kanske den minst väldefinierade och studerade underkategorin inom LAMN-lesioner, med få fall rapporterade totalt sett och specifika detaljer om den cellulära sammansättningen av den extra-appendiceala sjukdomskomponenten saknas i allmänhet. En litteratursökning avslöjade ~118 fall av LAMN (inklusive denna studie) med acellulärt mucin närvarande i, men lokaliserat till, den appendiceala serosan och/eller det omgivande periappendiceala området (dvs. utan spridd peritoneal sjukdom) . Totalt sett hade endast 3 (2,5 %) av dessa rapporterade fall återfall i sjukdomen under uppföljningen. Bland 12 patienter med pT4aM0 LAMNs och klinisk uppföljning i vår studie hade ingen sjukdomsrecidiv under i genomsnitt ~3,5 år (median 3 år). Mer än hälften av dessa patienter (58,3 %) hade dock fått intraoperativ HIPEC och en patient med mucin i RLQ hade också genomgått CRS, ingrepp som kan ha påverkat deras gynnsamma utfall.
Endast ett fåtal av dessa tidigare studier utvärderade dessutom fall där sådana lokaliserade extra-appendiceala avlagringar innehöll neoplastiska celler, och tillsammans fann de att sammanlagt 8 av 22 (36,4 %) sådana patienter utvecklade mukinös ascites under uppföljningen, inklusive två som så småningom avled av sjukdom . Skillnaden med en storleksordning i sjukdomsutvecklingen mellan LAMN med lokaliserade acellulära respektive cellulära periappendiceala mucinavlagringar skulle tyda på att de inte hör ihop under samma AJCC-stadiegrupp IIB. Att inte skilja mellan acellulärt mucin och neoplastiskt epitel när man stadieindelar LAMN kan vara tillämpligt för kategorierna pTis och pT3, men pT4a kan kräva en ändring för att skilja ut fall som är förknippade med en dokumenterat sämre prognos. De verkar definitivt tillhöra en högre övergripande prognostisk stadiumnivå jämfört med pT3M0-tumörer, som för närvarande betecknas IIA.
Som liknar resektionsmarginalstatus kan ett antal överväganden påverka den korrekta beteckningen av pT4a-stadiet i dessa fall. Acellulärt mucin, eller till och med neoplastiskt epitel, kan förekomma på appendixens serosala yta på grund av intraoperativ kontaminering eller felaktig hantering vid bruttosektionering, vilket leder till en olämplig uppgradering av tumören. Med tanke på att graden av sjukdomsprogression i pT4aM0 LAMN inte är försumbar, särskilt i de fall som beror på förekomsten av neoplastiskt epitel, måste man vara försiktig för att utesluta restsjukdom i det omgivande området av peritoneum (RLQ). På många institutioner, inklusive vår, är kirurgisk utvärdering av peritoneum (alla fyra kvadranter) rutin vid diagnostisk laparoskopi i dessa fall, liksom radiologisk övervakning var sjätte månad i fem år . I en relaterad fråga har ett antal studier funnit en betydande samexistens av divertikulära sjukdomar i blindtarmen med förekomst av LAMN, vilket tyder på att divertiklar kan bildas på grund av ökat intraluminalt tryck i samband med LAMN eller att de kan finnas i förväg och vara sekundärt involverade av själva den mukinösa neoplasman . I själva verket kan divertiklar i blindtarmen, oavsett om de är rupturerade eller inte, simulera egenskaper hos LAMN och orsaka felaktig överdiagnostik .
I vår studie var grov perforering av blindtarmen den enda variabeln som var signifikant förknippad med ett högre patologiskt LAMN-stadium i multivariat analys. Liksom vid divertiklar kan grov perforering ge ett sätt för neoplastiskt epitel eller acellulärt mucin att ta sig ut genom blindtarmsväggen, vilket ger tumören ett högre stadium. Dessutom kan perforering vara sekundär till akut blindtarmsinflammation, slemhinnebråck eller verklig tumörutbredning. Även om LAMN per definition inte är invasiva tumörer med destruktiv tillväxt kan deras tryckande tillväxt eller dissekerande mucin orsaka perforering av blindtarmen eller, omvänt, kan perforering på grund av luminalt tryck och/eller inflammation (blindtarmsinflammation) göra det möjligt för tumören att fly. Det sistnämnda kan betraktas som en situation där tumören felaktigt uppgraderas, särskilt eftersom AJCC:s kriterier för stadieindelning betraktar tumörceller eller acellulärt mucin som är kontinuerliga med serosalytan genom inflammation som pT4a . Oavsett vad som kom först eller frågor om semantik, skulle en grov perforering av blindtarmen nästan säkert leda till att tumören hittas utanför blindtarmen och ett högre tilldelat stadium. I sig självt är detta dock inte nödvändigtvis ett tecken på tumörens aggressivitet. Som stöd för detta påstående var grov perforering inte förknippad med sjukdomsprogression i vår studie och det fanns ingen progression bland pT4aM0-fallen. Perforation kan göra det möjligt för mucin och/eller tumörceller att fly till serosalytan och det omgivande periappendiceala området, men det leder troligen inte till peritoneal sjukdomsspridning om inte tumören har den biologiska kapaciteten att göra det.
En av de viktigaste förändringarna i den senaste AJCC-stadieindelningen av blindtarmsneoplasmer gäller definitionen av peritoneal inblandning av acellulärt mucin som metastaserande sjukdom, betecknad som pM1a, även om den förstås har den mest gynnsamma prognosen bland de histologiska fenotyper som är associerade med PMP . I tidigare studier har man sett blandade resultat bland patienter med sådana tumörer, där ungefär hälften av serierna inte rapporterar någon sjukdomsprogression och resten beskriver endast ett fall vardera med återfall i olika antal fall och efter olika lång uppföljningstid . Om man tar resultaten från dessa studier tillsammans verkar den totala andelen återfall i denna grupp vara ~4-5 %, även om några av dessa serier med ett mindre antal fall rapporterade så höga andelar som 10-25 % . Vi rapporterar här att 22,2 % av fallen med acellulärt peritonealt mucin vid presentationen hade senare sjukdomsprogression, trots att alla fall som progredierade hade fått HIPEC och genomgått CRS, samt fått adjuvant systemisk kemoterapi i ett fall. Det kan finnas många orsaker till att våra fall med acellulärt mucin i peritoneum (pM1a) hade en högre progressionsfrekvens jämfört med genomsnittet av vad som rapporteras i litteraturen. Studierna kan innehålla viktiga skillnader i studiepopulation (vår institution är ett remisscentrum för behandling av LAMN), längd på uppföljningstiden (vår studie hade en median på 3 år), övervakningsmetod (vi inkluderade progression som bestämdes av bildundersökningar) och antal fall inom denna stadiumundergrupp (vår studie hade ett ganska stort antal sådana fall: 27).
Statistisk analys (såsom Kaplan-Meier överlevnad) inom samma studiepopulation är bäst lämpad för att jämföra recidivfrekvenser mellan stadiegrupper och vi fann att patienter med pM1a LAMNs hade signifikant högre progressionsfrekvens jämfört med pM0-fall och signifikant lägre jämfört med pM1b-patienter, skillnader som kvarstod när analysen begränsades till patienter som genomgått framgångsrik cytoreduktion. Närvaron av acellulärt peritonealt mucin var dock inte förknippad med en ökning av den sjukdomsspecifika mortaliteten, som var betydligt lägre än den som observerades med pM1b-tumörer. En nyligen genomförd stor prospektiv serie har bekräftat att peritoneal sjukdom som klassificeras som acellulärt mucin enligt den senaste PSOGI-konsensusen (motsvarande pM1a i AJCC/TNM-stadieindelningssystemet) har en gynnsam prognos och en betydligt högre 10-årsöverlevnad jämfört med låggradig PMP . Även om våra data stöder den nyligen gjorda klassificeringen av acellulärt peritonealt mucin som pM1a, anser vi således att det inte nödvändigtvis tillhör samma övergripande prognostiska grupp som pM1b (dvs, stadium IVA), med tanke på den betydligt lägre risken för sjukdomsprogression och sjukdomsspecifik dödlighet.
Unskillnaden mellan cellulär och acellulär peritoneal sjukdom kan vara delvis artificiell, eftersom förmodligen även i fall med acellulära avlagringar, skulle neoplastiska celler ha varit tvungna att vara närvarande vid ett tillfälle, för att producera mucinet. Studier som stöder denna hypotes har visat att ytterligare vävnadsblock kan bidra till att identifiera neoplastiska celler i ~17 % av fallen, vilket gör att sådana fall kan uppgraderas till pM1b . Det är viktigt att notera att av de sex pM1a-fall som återkom i vår studie gjorde fyra (66,7 %) det med låggradigt neoplastiskt epitel, vilket väcker frågan om det hela tiden har varit fallet och lämpligt stadium. Icke desto mindre tyder de signifikanta skillnaderna i frekvens av sjukdomsprogression och DSS mellan dessa stadiegrupper totalt sett på att det finns verkliga, biologiskt viktiga distinktioner mellan dem. Kanske är det en fråga om antalet och/eller tätheten av neoplastiska celler som finns i peritoneala pooler av mucin som bestämmer både långsiktigt sjukdomsbeteende samt hastigheten med vilken de upptäcks .
Som väntat observerade vi ett ökande behandlingsutnyttjande med högre LAMN-stadium. Men eftersom detta inte var ett oberoende förhållande försökte vi införliva ett mått på behandlingssvar i analysen av parametrar som påverkar sjukdomsprogressionen genom att utvärdera hur framgångsrik cytoreduktionen med CCS var. Framgångsrik CRS var signifikant förknippad med lägre sjukdomsutveckling i multivariat analys: 52,3 % av patienterna med CCS 0-1 undvek sjukdomsutveckling under den kliniska uppföljningen. Dessutom var sjukdomsprogressionen signifikant förknippad med AJCC/TNM-stadiegrupp även hos patienter med mycket kompletta CRS-förfaranden, vilket tyder på att LAMN-stadiet förblir den viktigaste prediktoren för patienternas utfall. Två patienter med sjukdom begränsad till blindtarmen (1 pTis och 1 pT3) fick HIPEC, men båda hade bevis på grov perforation i blindtarmen. Dessutom fick 7 (58,3 %) patienter med periappendicealt acellulärt mucin (pT4aM0) HIPEC, inklusive tre fall med grov perforation och ett med positiv resektionsmarginal. Bristen på etablerade riktlinjer för behandlingsrekommendationer i denna miljö och förvirring när det gäller terminologi, klassificering och prognos bidrar troligen till överanvändning av behandling, vilket inte är utan negativa biverkningar. Samordnade ansträngningar av patologer för att uppnå och genomdriva konsensus om nomenklatur, klassificering och stadieindelning skulle vara till stor hjälp för att uppnå mer konsekventa behandlingsmetoder .
Interessant nog hade 4,7 % av patienterna i vår studie en samtidig diagnos av IBD. Även om detta är nästan fyra gånger högre än prevalensen av IBD i USA:s allmänna befolkning, är vårt medicinska centrum ett stort remisscentrum för diagnos, behandling och övervakning av patienter med IBD, vilket skulle kunna förklara den ökade frekvensen i denna patientkohort. De flesta av dessa patienter (7 av 9, 77,8 %) hade LAMNs i pTisM0-stadiet, vilket ytterligare tyder på att ökad övervakning hos dessa patienter, bland annat med sådana metoder som koloskopi och datortomografi, kan ha lett till ökad upptäckt av tillfälliga LAMNs i tidigt stadium. Dessutom var dessa patienter jämnt fördelade på IBD-subtyper (fem ulcerös kolit och fyra Crohns sjukdom), vilket talar emot att inflammation i kolonslemhinnan skulle vara en predisponerande eller bidragande faktor under patogenesen för LAMNs. Dessutom, även om en samtidig IBD-diagnos var signifikant korrelerad med frånvaron av sjukdomsrecidiv i univariat analys, försvann sambandet när stadiumgrupp införlivades under multivariat analys. Slutligen fann en stor fall-kontrollstudie inga skillnader i den totala prevalensen av appendiceala mucinösa cystadenom mellan patienter med IBD och kontroller utan IBD .
Det finns vissa begränsningar i denna retrospektiva studie, såsom möjligheten till selektions- och remissbias, med tanke på att vårt medicinska centrum behandlar en stor patientpopulation med dessa neoplasmer. Vi försökte begränsa denna effekt genom att fastställa strikt definierade och omfattande inklusions- och exklusionskriterier och genom att granska alla fall som identifierades genom vår sökning. Urvalsbias på grund av skillnader i hanteringen av bruttopatologiprover eller i bedömningen av peritoneal sjukdom under operationen kan ha påverkat andelen upptäckt av neoplastiskt epitel i våra fall. Med tanke på att detta är en serie från en enda institution bör dock det begränsade antalet kirurger som opererar dessa patienter och ett enhetligt förfarande för bruttopatologi som fastställts för hantering av sådana fall minimera denna effekt. Vår studie hade en betydande uppföljning, särskilt för patienter utan sjukdomsprogression (medelvärde 48,7 månader), vilket minimerar överföringsbias och gör det möjligt för oss att tolka resultaten med viss säkerhet.
Slutsatsen är att vi rapporterar att sjukdomsprogression vid LAMN är signifikant förknippad med prognostiska AJCC/TNM-stadiegrupper, särskilt när det gäller omfattningen och typen av peritoneal sjukdom vid diagnostillfället. Patienter med LAMN utan peritoneal inblandning (pM0) drabbades inte av någon sjukdomsprogression under uppföljningen, medan de med peritoneala avlagringar som innehöll neoplastiska celler (pM1b) uppvisade signifikant sämre resultat och de med endast intraperitonealt acellulärt mucin (pM1a) hade en intermediär risk för sjukdomsprogression. Även om de senaste förändringarna i AJCC/TNM-klassificeringen av stadieindelningen stöds av våra data, kan det således vara motiverat med ytterligare ändringar som är specifika för LAMN, såsom nedgradering av pT3, åtskillnad mellan cellulärt och acellulärt mucin i pT4a-kategorin och åtskillnad mellan pM1a och pM1b inom den prognostiska stadiegruppen IVA, särskilt om de bekräftas i framtida studier.