Triple reuptake inhibitors: What to expect from ‘mega-antidepressants’
De eerste drievoudige heropname-remmers zijn nog minstens enkele jaren verwijderd van goedkeuring, maar deze nieuwe klasse antidepressiva vertegenwoordigt een intrigerende strategie voor de behandeling van depressie. Verschillende farmaceutische bedrijven zijn bezig met de ontwikkeling van deze stoffen, waarvan er ten minste één in fase III van de klinische tests is.
Het toevoegen van een dopamine heropname component aan serotonine en noradrenaline heropname blokkade zou kunnen resulteren in een antidepressivum met een snellere werking, een grotere werkzaamheid en minder bijwerkingen. Dit artikel geeft een update van wat er bekend is over drievoudige heropnameremmers en suggereert hun mogelijke rol als eerstelijns antidepressiva en bij de behandeling van patiënten die niet adequaat hebben gereageerd op bestaande middelen.
Rol van monoamines bij depressie
Remissie – de afwezigheid van tekenen en symptomen van depressie – is het optimale doel bij de behandeling van depressie. Patiënten die dit doel niet bereiken, hebben een grotere kans op terugval en op een snellere terugval dan patiënten bij wie de symptomen tot remissie worden behandeld. Onvolledige respons en een vertraagde werking beperken de werkzaamheid van de beschikbare antidepressiva (kader).1-6
Kader
Antidepressieve respons. Naar schatting 60% tot 70% van de depressieve patiënten reageert op antidepressiva, maar slechts 20% tot 40% bereikt een remissie; 15% van de depressieve patiënten reageert op geen enkel beschikbaar antidepressivum.1,2
De vertraagde werking van de meeste antidepressiva betekent dat de depressie minstens één week en meestal drie weken of langer niet merkbaar verbetert.3,4 Veel patiënten blijven sterk verzwakt tijdens deze “therapeutische vertraging” en kunnen merken dat de medicatie hen niet helpt met tekenen en symptomen zoals:
- aanhoudende sombere stemming
- afgenomen belangstelling voor plezierige activiteiten (anhedonie)
- veranderingen in lichaamsgewicht of eetlust
- veranderingen in het slaappatroon
- moeilijkheden met denken of concentreren
- gevoelens van waardeloosheid of schuld
- weinig energie, vermoeidheid, of verhoogde opwinding
- terugkerende gedachten aan dood of zelfmoord
- slecht gevoel van eigenwaarde.
Nieuwere antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers, selectieve noradrenalineheropnameremmers, en dubbele serotonine/noradrenalineheropnameremmers worden over het algemeen beter verdragen en zijn gemakkelijker in het gebruik dan tricyclica en monoamineoxidaseremmers. Zelfs de nieuwere antidepressiva kunnen echter bijwerkingen veroorzaken zoals gewichtstoename en seksuele disfunctie, en zijn misschien niet efficiënter dan oudere antidepressiva.5,6
Monoaminehypothese. Hoewel de precieze pathofysiologie van depressie onduidelijk is, is disfunctie van de monoamine neurotransmissie al tientallen jaren een centrale hypothese in het onderzoek naar depressie. Deze hypothese is gedeeltelijk gebaseerd op waarnemingen dat antidepressiva de monoamine neurotransmissie veranderen via acute farmacologische effecten op de synaps.
Drie belangrijke mechanismen verklaren de acute werking van antidepressiva op monoamines:
- remming van monoamine-oxidase, het enzym dat serotonine, noradrenaline en dopamine afbreekt
- blokkering van de heropname van neurotransmitters door binding aan transporters
- antagonisme van presynaptische neurotransmitterreceptoren, resulterend in een toename van de neurotransmitterafgifte.4
De meeste antidepressiva werken door de synaptische beschikbaarheid van serotonine te verhogen (zoals fluoxetine en paroxetine); noradrenaline (zoals reboxetine); noradrenaline en serotonine (zoals duloxetine en venlafaxine); of noradrenaline, serotonine en dopamine (zoals fenelzine). Hoewel controversieel, suggereren sommige klinische gegevens dat antidepressiva die de synaptische niveaus van zowel noradrenaline als serotonine verhogen een grotere werkzaamheid en hogere remissiepercentages hebben dan antidepressiva die selectief zijn voor noradrenaline of serotonine.7
Monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) – de enige beschikbare antidepressiva waarvan bekend is dat ze de synaptische niveaus van noradrenaline, serotonine en dopamine verhogen – worden aanbevolen voor gebruik bij goed geselecteerde patiënten die resistent zijn tegen behandeling.8 Een meta-analyse van klinische onderzoeksgegevens suggereert dat MAO-remmers zoals fenelzine bijzonder effectief zijn bij poliklinische patiënten met atypische depressiekenmerken.9 Desondanks wordt het klinisch nut van MAO-remmers beperkt door de kans op ernstige interacties tussen geneesmiddelen en andere middelen.
Andere mechanismen. Omdat de synaptische werking van beschikbare antidepressiva op de monoamine neurotransmissie binnen enkele uren na toediening optreedt, suggereert de vertraging van enkele weken in het begin van de therapeutische werking dat een disfunctie van monoamines mogelijk niet alleen verantwoordelijk is voor de pathofysiologie van depressie. Recent onderzoek suggereert dat chronisch gebruik van antidepressiva veranderingen zou kunnen veroorzaken in de genexpressie, neuronale plasticiteit en stroomafwaartse signaalroutes die ten grondslag liggen aan het therapeutische effect.10
Desondanks blijven medicijnen die zich richten op serotonine, noradrenaline en dopamine de steunpilaren van de farmacotherapie voor depressie.
Drievoudige heropname-remmers
Nieuwe antidepressiva die geen directe werking op monoamines hebben, worden onderzocht (tabel 1). Verscheidene soorten verbindingen, zoals neurokinine- en glucocorticoïdreceptorantagonisten, bevinden zich naar verluidt in fase III van klinische proeven en zullen naar verwachting binnen vijf jaar worden goedgekeurd.11
Tabel 1
Mechanismen van geselecteerde antidepressiva in ontwikkeling
| Gedragsklasse/doelwit | Voorgesteld werkingsmechanisme |
|---|---|
| Drievoudige heropname-remmers | Blokkeren serotonine, noradrenaline, en dopamine heropname |
| CRF1 antagonisten | Blokkeren receptoren voor corticotropine releasing factor; reguleren HPA-as |
| NK-receptorantagonisten | blokkeren substance P-receptor; bieden antidepressieve/anxiolytische eigenschappen |
| Glutamaat werkende middelen | Blokkeren of moduleren NMDA-receptor |
| Anti-glucocorticoïd middelen | Blokkeren glucocorticoïd-receptoren; moduleren terugkoppeling HPA-as |
| cAMP-signaaltransductie | verhogen cAMP-niveaus; kunnen neuroplasticiteit beïnvloeden |
| cAMP: Cyclisch adenosinemonofosfaat | |
| CRF: Corticotropin releasing factor | |
| HPA: Hypothalamus-hypofyse-bijnier (as) | |
| NK: Neurokinine | |
| NMDA: N-methyl-D-aspartaat | |
Desondanks blijven veel strategieën gericht op het rechtstreeks aanpakken van monoaminerge circuits, omdat dit werkingsmechanisme dwingend en begrijpelijk is. Onder deze middelen bevinden zich middelen die naar verwachting tegen 2010 op de markt zullen komen