Waarom Meiose Bestuderen?
Waarom Meiose Bestuderen in Zoogdier Eieren?
Inzicht in de fundamentele mechanismen van chromosoom segregatie tijdens meiose heeft een enorme klinische relevantie bij de behandeling van menselijke onvruchtbaarheid en aangeboren aandoeningen. Fouten in de chromosoomsegregatie tijdens de meiose leiden zeer vaak tot aneuploïdie in eicellen, een chromosoomafwijking waarbij te veel of te weinig chromosomen in het ei aanwezig zijn.
De incidentie van aneuploïdie in menselijke embryo’s is verbazingwekkend hoog, en komt voor bij ten minste 5% van de zwangerschappen (1). Belangrijk is dat, omdat de meeste chromosomaal abnormale menselijke embryo’s voor de geboorte sterven, aneuploïdie de meest voorkomende oorzaak van mislukte zwangerschap is. Dit blijkt uit het feit dat slechts ~0,3% van de levendgeborenen aneuploïd is (2), terwijl de incidentie van aneuploïdie aanzienlijk toeneemt tot bijna 4% bij doodgeboorten (embryodood na 20 weken zwangerschap) (2). Deze statistiek neemt nog toe bij spontane abortussen, waarbij ~35% van de embryo’s aneuploïd zijn (2). Een veel voorkomende vorm van aneuploïdie is trisomie, waarbij drie kopieën van een bepaald chromosoom aanwezig zijn in plaats van twee. Bij spontane abortussen maken trisomieën van de chromosomen 16, 21 en 22 bijna ~50% uit van alle trisomieën (1).
Aneuploïdie in embryo’s leidt niet altijd tot het mislukken van de zwangerschap en sommige chromosomale afwijkingen zijn verenigbaar met het leven. De meeste daarvan leiden echter vaak tot invaliderende ontwikkelingsstoornissen. De meest voorkomende vormen van met het leven verenigbare aneuploïdie zijn trisomieën van chromosoom 21 en geslachtschromosomen. Met name trisomie 21 veroorzaakt een ontwikkelingsstoornis die bekend staat als het syndroom van Down en die wereldwijd ongeveer 1 op de 1.000 levendgeborenen treft.
Belangrijk is dat aneuploïdie in menselijke embryo’s hoofdzakelijk wordt toegeschreven aan chromosomaal abnormale eicellen, niet aan sperma. Karyotypering en Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH) assays schatten dat 1-4% van de spermacellen aneuploïd zijn (3-5). Daarentegen hebben deze tests en recente cytogenetische analyses aangetoond dat 10-70% van de menselijke eicellen chromosomaal abnormaal zijn (6-11). Een belangrijk verschil in de manier waarop eicellen en sperma meiose ondergaan, kan verklaren waarom eicellen, maar sperma niet, meer vatbaar zijn voor hoge percentages aneuploïdie. Tijdens de spermatogenese doorloopt het sperma de meiose zonder vertraging. Tijdens de oogenese blijven de oöcyten echter gedurende vele jaren in de profase van meiose I voordat de homologe chromosomen worden gescheiden. Algemeen wordt aangenomen dat deze langdurige stilstand in meiose bijdraagt tot de hoge incidentie van chromosoomsegregatiefouten in oöcyten. De nauwkeurigheid van de chromosoomsegregatie tijdens de meiose neemt zelfs nog verder af naarmate de leeftijd van de moeder toeneemt, een verschijnsel dat vaak het “maternale leeftijdseffect” wordt genoemd. Sinds de vroege ontdekking dat de incidentie van het syndroom van Down toeneemt met de leeftijd van de moeder (12), hebben verschillende studies een soortgelijke correlatie aangetoond voor de meeste andere trisomieën.
Ondanks de klinische implicaties van foutieve meiose, weten we nog steeds heel weinig over de mechanismen die zorgen voor een nauwkeurige chromosoomsegregatie in oöcyten. Hoewel recente vooruitgang in live imaging technologieën en cytogenetica ons in staat hebben gesteld om meiose te bestuderen met ongekende details, is er nog veel meer nodig als we klinisch willen ingrijpen bij menselijke embryo sterfte, onvruchtbaarheid en aangeboren aandoeningen die het gevolg zijn van aneuploïdie. In het laboratorium combineren we geavanceerde microscopie met moleculaire celbiologie en biochemische technieken om de ingewikkelde mechanismen van meiotische chromosoomsegregatie in zoogdier-ocytten te bestuderen.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Menselijke aneuploïdie: incidentie, oorsprong, en etiologie. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploïdie in menselijke spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts e.a., Polar body array CGH voor voorspelling van de status van de corresponderende eicel. Deel I: klinische resultaten. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, The relative effects of paternal and maternal age in mongolism. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).